Master Académique Chimie Pharmaceutique Objectif
Chimie pharmaceutique
Thermodynamique et Cinétique Chimique Cours de Chimie 2
2 BAC
Leçon 926
Complexité Exemples
Calculs de complexité dalgorithmes
Complexité dun algorithme
Notion de complexité algorithmique
Algorithmes et complexité

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UE 2.11PHARMACOLOGIE ET THÉRAPEUTIQUESUE 2.11 / Semestre 1André Le TexierKamel AbbadiPierre JacquotCollection dirigée par Kamel Abbadi11832_.indb 116/06/11 08:33SommairePartie 1Les principes de chimie pertinents à la pharmacologieCours 1 Structure de la matière : de l'atome aux intéractions chimiques 8Cours 2 La chimie des solutions 16Applications professionnelles 3 .22Partie 2Médicament et formes galéniquesCours 4 Définition et conception du médicament 26Cours 5 Dénominations et classifications des médicaments 32Cours 6 Aspects réglementaires des médicaments 38Cours 7 Voies d'administration et formes galéniques des médicaments 47Situations cliniques 8 58Partie 3PharmacocinétiqueCours 9 Résorption des médicaments 65Cours 10 Distribution des médicaments .74Cours 11 Métabolisme des médicaments 80Cours 12 Excrétion des médicaments 86Cours 13 Investigations pharmacocinétiques 92Situations cliniques 14 108Partie 4PharmacodynamieCours 15 Les principaux mécanismes d'action des médicaments 113Cours 16 Aspects pharmacodynamiques qualitatifs et quantitatifs 146Cours 17 Effets des médicaments et leurs variations 156Applications professionnelles 18 171411832_.indb 416/06/11 08:33Partie 5Dosages, préparations, solvants et solutésCours 19 Prérequis 176Cours 20 Le dosage 180Cours 21 La préparation 184Applications professionnelles 22 190Partie 6Risques et dangers de la médication, la prescriptionCours 23 Cadre réglementaire de la prescription 194Cours 24 Risques et dangers de la médication 199Cours 25 Prévention de la iatrogénie médicamenteuse .208Applications professionnelles 26 216Situations cliniques 27 219Partie 7Entraînement et évaluation Évaluations 28 224 Évaluations 29 227 Évaluations 30 232 Évaluations 31 .236 Évaluations 32 241 Évaluations 33 246Bibliographie .250Index 251Table des matières 253511832_.indb 516/06/11 08:3311832_.indb 616/06/11 08:33COURSCOURS15 I Communication cellulaire et messagers, les fonctions physiologiques sont dépendantes d'échanges d'informations.

En ce qui concerne les cellules, les communications intercellulaires reposent sur l'émission et la récep-tion de signaux.

Le mécanisme d'action des médicaments fait intervenir une modulation du fonctionnement de leurs cibles cellulaires ou moléculaires.

A Modalités de la communication cellulaireDeux types d'interactions permettent la communication cellulaire : celles liées à un contact direct, celles mettant un jeu des messagers chimiques.1.

Interactions basées sur un contact directIl s'agit des interactions dites juxtacrines .

Elles intéressent des contacts entre deux cellules ou entre une cellule et la matrice extracellulaire.Les jonctions intercellulaires de type " », les molécules d'adhérence intercellulaire de type CAM (glycoprotéines transmembranaires), et les molécules d'adhésion avec la matrice extracellulaire, les SAM (), déclenchent des signaux mécaniques et/ou chimiques.2.

Interactions mettant en jeu un ou plusieurs messagersLa sécrétion de messagers chimiques permet une action à plus ou moins grande distance sur des cibles cellulaires.Quatre stratégies principales de communication par signaux chimiques sont observées.a. La communication endocrineL'hormone (premier messager), synthétisée par la cellule endocrine , est libérée dans la circu-lation sanguine générale.

Elle agit à distance sur la cellule cible qui possède un récepteur spé-cifique de cette hormone.

Ce mode de communication présente deux autres caractéristiques : il est lent en raison du délai nécessaire pour que le premier messager atteigne sa cible, et il entraîne une dispersion du signal dans l'organisme.b. La communication paracrine Le signal chimique est libéré dans le milieu extracellulaire et agit seulement sur les cellules voi-sines : c'est un médiateur chimique local.

Il est rapidement détruit.

Ce processus concerne des peptides du tube digestif, des médiateurs libérés au cours des phénomènes inflamma-toires (chimiokines/cytokines).Pour la très grande majorité des principes actifs médicamenteux, le mécanisme d'action au niveau moléculaire repose sur une interaction avec une structure cible qui appartient à l'organisme.

Les mécanismes au niveau de structures cibles qui appartiennent à des agents pathogènes (bactéries, virus, ) ne seront pas abordés ici.Les principaux mécanismes d'action des médicaments11311832_.indb 11316/06/11 08:39Les principaux mécanismes d'action des médicamentsc. La communication autocrine La cellule possède des récepteurs membranaires qui lui permettent de répondre au signal qu'elle (ou un type cellulaire identique) produit elle-même.

Ce mode particulier de commu-nication concerne notamment les cytokines.d. La communication synaptique chimiqueLe messager est libéré dans une , zone de contact séparant deux cellules exci-tables (ex : neurone/neurone ou neurone/cellule musculaire).

Il a des effets à la fois de type (récepteurs postsynaptiques) et de type (récepteurs présynaptiques).

Le premier messager (neurotransmetteur) est libéré par l'élément présynaptique et agit sur l'élé-ment postsynaptique d'une jonction spécialisée, avec une dispersion limitée du signal, ce qui la distingue de la communication par voie endocrine.Fig. 41 Différents modes de communication par messagers intercellulaires B Diversité des messagersLes messagers intercellulaires sont des enzymes, des neurotransmetteurs, des hormones, des cytokines synthétisés par des .

Ce sont, sur le plan chimique, des molécules liposolubles (hormones stéroïdes), des molé-cules hydrosolubles (peptides, cytokines) ou des radicaux gazeux (NO).

Sur le plan mécanistique, les médicaments vont se comporter comme des modulateurs par inhibition ou stimulation de la transmission du message au niveau de la cellule-cible.

C Rencontre Médicament-CiblePour qu'un médicament de faible poids moléculaire, puissent interagir avec sa cible, une ren-contre est nécessaire.

La concentration du médicament au niveau de la cible doit donc être suffisante.

Ceci dépend directement de la quantité de médicament administrée, de sa capacité d'atteindre la cible (phases galéniques et pharmacocinétiques) et enfin de son affinité et de sa spécificité pour cette cible.11411832_.indb 11416/06/11 08:39COURS15Fig. 42 II Cible 1 des médicaments : les récepteursOn observe que les médicaments les plus efficaces agissent à des doses très faibles.

Les concentrations sanguines en principes actifs mesurées sont alors généralement comprises entre quelques microgrammes et quelques nanogrammes par mL.L'action d'un principe actif à une concentration aussi faible doit donc pouvoir s'exercer au niveau de sites privilégiés.

Ces sites privilégiés sont appelés récepteurs.Le concept de " récepteur » n"est pas récent.

L"un des physiologistes les plus remarquables du XIXe siècle, Claude Bernard (1813-1878), avait démontré en 1856 que le curare agissait sur la jonction neuromusculaire et ce de façon spécifique, sans pouvoir démontrer l"existence d"une structure capable de le fixer.Plus tard, Paul Ehrlich (1854-1915) développe une théorie de la réaction immunitaire où inter-viennent les chaînes latérales des récepteurs présents à la surface des cellules et qui ne se lient qu"à certains groupes chimiques des toxines.

Ses travaux ultérieurs viendront confirmer l"existence de récepteurs.

Il prouve en effet que " les substances n"agissent pas si elles ne se fixent pas » (Cor-pora non agunt nisi fixata).

L"isolement du récepteur nicotinique de l"acétylcholine, au début des années 1970, constitua une preuve définitive de la réalité des récepteurs.

En utilisant des molécules marquées radioactivement, il a été possible de suivre et quantifier l"interaction de la substance radioactive avec son récepteur A Définition des récepteursOn peut définir un récepteur comme une molécule ou plus généralement un groupement de molécules protéiques qui appartient à la structure cellulaire et qui possède une configu-ration spatiale particulière lui permettant de fixer une substance, le ligand , biologiquement active, c'est-à-dire qui montre une activité intrinsèque .

Un récepteur devra ainsi être activé par des messagers ou stimuli d'origine extracellulaire pour engendrer un effet physiologique (ou physiopathologique) au niveau de la cellule.

Les protéines réceptrices sont localisées dans différentes structures cellulaires : la mem-brane plasmique, le cytosol ou le noyau.11511832_.indb 11516/06/11 08:39Les principaux mécanismes d'action des médicamentsEn résumé, les récepteurs possèdent deux fonctions étroitement liées : - la : elle met tout particulièrement en jeu les propriétés d'affi-nité et de spécificité ; -la transformation de l'interaction du ligand et de son récepteur en un signal qui se traduit par une réponse biologique.

C'est le phénomène de .Récepteur et non " accepteur ». Les deux termes sont proches mais non équivalents.

On parlera simplement d"" accepteur » lorsque la structure concernée fixe seulement une molécule sans entraîner d"effet biologique.

C"est le cas pour les sites de fixation à des protéines de transporteurs (ex : transporteur du glucose) ou pour des sites de fixation sur des protéines plasmatiques (ex : albumine).

B Caractéristiques des récepteursPour qu'un site de fixation cellulaire d'une substance active puisse être reconnu comme un récepteur, il faut qu'il présente un certain nombre de caractéristiques.

Malgré leur diversité, tous les récepteurs partagent ces caractéristiques communes concernant leur site de liaison .1.

SpécificitéUn récepteur possède une capacité de liaison à un ligand spécifique.

Un récepteur choliner-gique fixera l'acétylcholine et non l'adrénaline.La spécificité repose sur la conformation spatiale et sur les propriétés physicochimiques du ligand.

Ainsi, une molécule pourra se fixer uniquement à certains sous-types de récepteurs et non aux autres sous-types (existence de récepteurs 1 noradrénergiques au niveau du myo-carde et 2 au niveau des poumons parmi les récepteurs noradrénergiques)2.

Réponse caractéristiqueLa fixation d'un ligand spécifique sur le récepteur doit déclencher une réponse physiologique caractéristique, proportionnelle à la quantité de ligand fixé.3.

Distribution régionaleUn récepteur doit présenter une distribution régionale caractéristique dans l'organisme.

Cette régionalisation de la localisation peut être étudiée à l'aide de techniques d'imagerie très sophistiquée.

En outre, on note qu'au sein d'une région donnée, la répartition des récepteurs d'un type donné n'est pas homogène.ExempleÉtude de récepteurs situés au niveau du SNC par tomographie par émission de positons ou TEP.4.

SaturationLe nombre de récepteur, même variable selon les cellules concernées, est .

Même dans le cas d'un excès de ligand, si tous les sites de liaison sont liés à une molécule de ligand, il ne sera pas possible d'obtenir un effet biologique plus important.On parle de .11611832_.indb 11616/06/11 08:39COURSCOURS20Nous avons vu que la posologie précise la dose et la fréquence d'administration d'un médicament après l'étude du dosage et des modalités d'administration.

Elle dépend et demeure spécifique du principe actif, mais d'autres facteurs sont considérés lors de cette étude comme la voie d'administration, la pathologie et le patient.Le dosage I La notion de dose dose usuelle unitaire journalière totale maximale II L'adaptation de la posologie à la voie d'administration et à la pathologieAcide acétylsalicylique et variation de la posologie !Sur le thème de la voie d"administration : cette molécule est utilisée dans le traitement symptoma-tique des douleurs d"intensité légère à modérée et/ou des états fébriles.

L"utilisation de cette molé-cule comme analgésique et antipyrétique se fait par une posologie adaptée à raison, chez l"adulte, de 0,5 à 1 g/prise de 1 à 3 fois par jour sans dépasser 6 g/j.

L"administration de cette molécule par voie I.M. ou I.V. lente est réalisée selon une posologie de 0,5 à 1 g/injection sans dépasser 4 g/j.Sur le thème de la pathologie : cette molécule est aussi utilisée comme antiagrégant plaquettaire notamment après un premier accident ischémique myocardique ou cérébral.

Dans ce cas elle est administrée le plus précocement après l"infarctus et pendant 5 semaines au minimum pour des doses comprises entre 75 et 300 mg/j en une prise.Analgésique : médicament utilisé pour éliminer la douleurAntipyrétique : médicament utilisé pour combattre la fièvre18011832_.indb 18016/06/11 08:41 III L'adaptation de la dose au patientLa pharmacopée française rassemble les doses usuelle et maximale pour un grand nombre de médicaments.

Ces valeurs constituent le point de départ de la réflexion menée par le clinicien dans l'adaptation d'un traitement.

A L'adulteLe poids du patient permet d'adapter le traitement.

En effet, la présence importante de tissu adipeux fait apparaître une zone de stockage à considérer dans la mise en place du traitement lorsque le principe actif est lipophile.

La posologie de certains traitements est calculée pour une surface corporelle.

Des abaques permettent de déterminer à partir de la taille et du poids cette surface. 5-fluoro-uracileFluoro UracileAntimétaboliteFlacon à 50 mg/mLPerfusion intraveineuse continue750 mg/m2Du jour 1 au jour 521 joursVinorelbine NavelbineInhibiteur de la tubulinePoison du fuseau mitotiqueFlacon 50 mg/5 mLPerfusion intraveineuse de 10 min30 mg/m2Jour 1 et jour 5L'état des fonctions physiologiques et principalement d'élimination est pris en compte dans l'adaptation de la dose.

En effet une fonction rénale diminuée peut augmenter la demi-vie d'un principe actif dont l'élimination est principalement rénale.Enfin, une adaptation tiendra compte des périodes de grossesse et d'allaitement.