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This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 International License THESE DE DOCTORAT DE SORBONNE UNIVERSITE Ecole doctorale 394 Physiologie, Physiopathologie et Thérapeutique -Sorbonne Université Neurophysiologie Respiratoire Expérimentale et Clinique directeur : Professeur Thomas SIMILOWSKI directeurs adjoints : Professeur Laurence BODINEAU et Professeur Christian STRAUS présentée par David Marcel BAUM dirigée par le Professeur Philippe CARDOT et le Docteur Marie-Noëlle FIAMMA soutenue publiquement le 15 mars 2018 Jury composé de M.

Philippe LE ROUZIC, Professeur Président Mme Véronique BACH, Professeur Rapporteur M.

Valéry MATARAZZO, Professeur Rapporteur Mme Véronique FABRE, Chargée de Recherche Inserm Examinateur Mme Julie PEYRONNET-ROUX, Maître de conférences Examinateur REMERCIEMENTS PUBLICATIONS ABREVIATIONS A A1 à A7 Groupements cellulaires noradrénergiques 1 à 7 A5 Région noradrénergique A5 ADN Acide désoxyribonucléique ADP Adénosine diphosphate AMP Adénosine monophosphate AMPc AP-1 Activator protein complex 1 Aq Aqueduc de Sylvius AR Récepteurs cytoplasmiques aux androgènes ARE Androgen response element ARN Acide ribonucléique B B1 à B9 Groupements cellulaires sérotoninergiques 1 à 9 BDNF Brain-derived neurotrophic factor BötC Complexe de Bötzinger BrdU Bromodésoxyuridine C Racines cervicales C1 à C3 Groupements cellulaires adrénergiques 1 à 3 cAMP Cyclic adenosine monophosphate (voir AMPc) CCR Commande centrale respiratoire CD133 CD34 c-FOS FBJ osteosarcoma oncogene homolog ChAT Acétylcholine transférase, Choline acetyltransferase CIH Chronic intermittent hypoxia CIHH Chronic intermittent hypoxia / hypercapnia cNTS Subdivision commissurale du noyau du tractus solitaire CPAP Continuous Positive Airway Pressure Cre Cre recombinase, enzyme à action topoisomérase reconnaissant les sites loxP (" floxés ») CREB cAMP response element binding protein Cyp19a1 D DLPAG Subdivision dorsolatérale de la substance grise périaqueductale DM Noyau hypothalamique dorsomédian DMPAG Subdivision dorsomédiane de la substance grise périaqueductale DR Dorsal raphe nucleus, Raphé Dorsal E E2 17-estradiol ER ERE Estrogen response element F Fi (FiCO2 ou FiO.

2) Fraction inspirée (en CO2 ou O.

2) FOSB FBJ osteosarcoma oncogene homolog B G GABA Gamma-Amino Butyric Acid GFAP Glial fibrillary acidic protein GFP Green fluorescent protein Gi cyclase gpER Gq Protéine G stimulatrice de la Phospholipase C GRD Groupe respiratoire dorsal GRP Groupe respiratoire pontique GRV Groupe respiratoire ventral Gs cyclase H HHIC Hypoxie et hypercapnie intermittentes chroniques HIC Hypoxie intermittente chronique HIF-1 et -2 Hypoxia inducible factors 1 et 2 hLTF Facilitation hypoglossale à long terme ou hypoglossal long-term facili-tation I IAH Index IL-6 Interleukine 6 K KF Noyau Kölliker-Fuse L LC Locus coeruleus LepR Récepteur à la Leptine LH Aire hypothalamique latérale Lmx1b Loop gain ratoire lPB Subdivision latérale du noyau parabrachial LPGi Noyau réticulaire paragigantocellulaire latéral LTF Facilitation à long terme ou Long-term facilitation LTP Potentialisation à long terme ou Long-term potentiation L-Tph L-tryptophane M MAPK Mitogen-activated protein kinase mAR Récepteurs membranaires aux androgènes mNTS Subdivision médiane du noyau du tractus solitaire mPB Subdivision médiane du noyau parabrachial mPR Récepteurs à la progestérone couplés aux protéines G N NF-B Nuclear factor kappa B NOX nPR Récepteurs à la progestérone translocalisables dans le noyau NREM Sommeil lent ou Non-rapid eye movement sleep NTS Noyau du tractus solitaire O OSA(S) Obstructive Sleep Apnea (Syndrome) OXR P P Pression P2X Pa Pression artérielle PAG Substance grise périaquéductale ou Periaqueductal gray PaLM Subdivision latérale magnocellulaire du noyau paraventriculaire PB Noyau parabrachial Pcrit Pression critique (ici : pression négative critique à la fermeture des VAS) Pet1 pheochromocytoma 12 ETS factor-1 pFRG Groupement respiratoire parafacial Pgrmc1 progesterone receptor membrane component 1 PH Aire hypothalamique postérieure PI3K Phosphoinositide 3-kinase PiCo Postinspiratory complex pLTF Facilitation phrénique à long terme ou phrenic long-term facilitation PPC Pression positive continue pré-BötC Complexe de pré-Bötzinger Protéines G (Gi, Gq, Gs) Voir respectivement " Gi », " Gq » et " Gs » PVN Noyau paraventriculaire ou Paraventricular nucleus R REM Sommeil paradoxal ou Rapid eye movement sleep ROS Reactive oxygen species RTN Noyau rétrotrépézoïde rVLM Partie rostrale de la VLM S Sa Saturation artérielle SAOS SAP Saporine, un agent toxique inhibiteur des ribosomes Sat (SatO.

2) Saturation sanguine (en dioxygène) Sol(C,M,VL) Noyau du tractus solitaire (angl., nucleus of the solitary tract), subdivi-sions commissurale, médiane et ventrolatérale STF Facilitation à court terme ou Short-term facilitation STP Potentialisation à court terme ou Short-term potentiation SubC Noyau subcoeruleus SWS Sommeil lent ou Slow wave sleep Syndrome X Syndrome métabolique T TASK Twik-related acid-sensitive K+ channel TH Tyrosine hydroxylase Tph L-tryptophane hydroxylase TrkB Tropomyosin receptor kinase B V v1 et v2 Récepteurs à la vasopressine VAS Voies aériennes supérieures VEGF Vascular endothelial growth factor VEGFR2 Récepteur membranaire au VEGF VLM Noyau réticulaire ventrolatéral ou Ventrolateral medulla vlNTS Subdivision ventrolatérale du noyau du tractus solitaire VLPAG Subdivision ventrolatérale de la substance grise périaqueductale Autres 10N Noyau dorsomédian du nerf vagal 12N Noyau hypoglosse 4V Quatrième ventricule 5-HT 5-hydroxytryptamine 5-HTIAA Acide 5-hydroxyindolacétique 5-HTR Récepteurs à la sérotonine 5-HTT Transporteur de la sérotonine 5-htt Gène codant pour le transporteur de la sérotonine 7N Noyau facial IX Nerf glossopharyngien X Nerf vague XII Nerf hypoglosse 2FOSB Forme doublement tronquée (delta, delta) de FOSB FOSB Forme tronquée (delta) de FOSB 1 et 2 Récepteurs adrénergiques couplés aux protéines G Gq (1) et Gi (2) ILLUSTRATIONS Figure 1 : Illustration schématique du système respiratoire 3 Figure 2 : Vue transversale de la magnétique localisant les voies aériennes supérieures 4 Figure 3: Muscles pharyngés des voies aériennes supérieures 6 Figure 4: Contrôle des muscles des voies aériennes supérieures par le noyau hypoglosse via le nerf hypoglosse 7 9 13 Figure 7: Identification des neurones respiratoires selon le moment de décharge 15 Figure 8: Activité spatio-temporelle des régions génératrices du rythme respiratoire 16 Figure 9 : Représentation schématique des structures respiratoires bulbo-pontiques majeures chez la souris 20 Figure 10: Co-localisation de glutamate et substance P dans les neurones sérotoninergiques 24 Figure 11: Illustration schématique de la distribution des noyaux Raphés dans le tronc cérébral de la souris . 25 Figure 12: Distribution des neurones sérotoninergiques dans le tronc cérébral humain 26 Figure 13: Projections des neurones sérotoninergiques vers les motoneurones respiratoires 27 Figure 14: Projections du Raphé Dorsal de la souris Reconstruction in silico . 28 Figure 15: Stimulation des motoneurones respiratoires par le Raphé Obscurus 34 . 37 Figure 17: Stimulation sérotoninergique du tonus du génioglosse pendant le sommeil 38 44 Figure 2 46 Figure 20: Augmentation des afférences provenant des corps carotidiens en hypoxie chronique 47 du temps . 48 50 Figure 23: La chémoréponse au CO2/H+ du génioglosse est sérotonine-dépendante 53 Figure 24: Chémosensibilité H+ et localisation périvasculaire des neurones sérotoninergiques 54 chez l'Homme en fonction de l'état de vigilance 55 Figure 26: La stéroïdogénèse 61 Figure 27: Cycle ovarien chez les rats et souris comparé à la femme 62 Figure 28: Signalisation des hormones sexuelles 63 Figure 29: Modulation et neuroplasticité respiratoires 72 Figure 30: Mécanismes de neuroplasticité respiratoire 73 Figure 31: Désensibilisation de c-FOS suite au pré- 75 Figure 32: Isoformes de FOSB chez la souris 76 FOSB 77 ndritique 78 Figure 35: Mécanisme de mise en place de la facilitation à long terme phrénique (pLTF) intermittente chronique 79 81 Figure 37: Dualismes de l'hypoxie intermittente 84 Figure 38: La LTF phrénique et hypoglossale chez les rats mâles est estradiol-dépendante 88 Figure 39: Micro- 94 Figure 40: Polygraphies de sujets atteints d'apnées du sommeil . 95 Figure 41: Schématisation du SAOS cyclique 98 101 SAOS 106 Figure 44: Impact de la privation du sommeil sur le muscle génioglosse . 107 Figure 45: Schématisation des modèles du lien entre le syndrome X et le SAOS 114 Figure 46: Accidents cardiovasculaires en fonction de la sévérité du SAOS . 116 Figure 47: Thérapie de Pression Positive Continue chez des patients SAOS avec insuffisance cardiaque 120 Figure 48 : Expression de FosB par les structures centrales cardio-respiratoires en réponse à 123 Figure 49: Identification des stades ovariens chez les souris C57BL/6 171 Figure 50: Répartition de FOSB/FOSB dans les différentes subdivisions du noyau hypoglosse et caractérisation des neurones immunoréactifs pour FOSB/FOSB 174 Figure 51: Caractérisation des neurones FOSB/FOSB-positifs du noyau hypoglosse 175 Figure 52: FOSB/magnocellulaire du PVN 176 Figure 53: FOSB/ 177 Figure 54: Coloration à 178 Figure 55: Le nombre de neurones FOSB/FOSB-cycle ovarien 179 Figure 56: Courbe de croissance des souris New Zealand 193 Figure 57: Cartographie des neurones FOSB/FOSB-positifs dans le tronc cérébral des souris New Zealand 195 Figure 58: Cartographie des neurones FOSB/FOSB-positifs dans le diencéphale des souris New Zealand 196 FOSB-positifs chez les souris New Zealand 198 implication différentielle des structures respiratoires impactées. 205 intermittente chronique. 230 Table 1 : Structures rétromarquées par injection du Virus de Pseudo-rage dans les différents muscles de la langue chez le rat 10 Table 2: Les récepteurs de la sérotonine identifiés dans les structures centrales respiratoires 29 Table 3 : Les modèles de SAOS 126 Table 4: Nombre de neurones FOSB/FOSB-positifs au sein des structures cardiorespiratoires des souris New Zealand . 197 SOMMAIRE INTRODUCTION GENERALE . 1 La respiration 2 .

1) Généralités 2 . 2) Les voies aériennes supérieures (VAS) 4 2. 1) Organisation anatomique des VAS 4 2.

2) Physiologie des voies aériennes supérieures . 5 Les muscles dilatateurs des VAS 5 Innervation des muscles des VAS 7 Contrôle nerveux des motoneurones du noyau hypoglosse, structure 9 Systèmes de neurnoyau hypoglosse 10 2.

3) Instabilité physiologique 12 Instabilité anatomique 12 Instabilité sommeil-dépendante 12 .

3) La commande centrale respiratoire 14 3.

1) Les structures à la base de la commande centrale respiratoire 14 rythme respiratoire 15 Les structures autorythmogènes . 16 3.

2) Le réseau bulbo-pontique : La CCR à la base de trois groupes respiratoires 18 . 4) Les structures respiratoires influençant la CCR . 21 4.

1) Les structures catécholaminergiques 21 La VLM 21 Le NTS commissural et médian . 21 Le locus coeruleus 22 La région A5 . 22 4.2 de la sérotonine sur la CCR 23 Généralités sur les systèmes sérotoninergiques 23 Effets ventilatoires des structures sérotoninergiques 30 La sérotonine dans le contrôle des motoneurones des muscles pharyngés . 34 4.3 innervant les muscles des voies aériennes supérieures 38 Le noyau subcoeruleus 38 La substance grise périaqueductale . 39 Les structures hypothalamiques influençant la CCR 39 .

5) Adaptation de la CCR chémo- et mécanosensible 41 5.

1) La chémosensibilité périphérique 42 Les structures périphériques chémosensibles . 42 2 43 Le chémoréflexe des structures périphériques au CO2/H+ . 47 5.

2) La chémosensibilité centrale 48 La chémosensibilité centrale au CO2/H+ 48 Les populations sérotoninergiques comme chémorécepteurs du CO2/H+ 51 2 . 55 5.

3) Adaptation de la CCR mécanosensible . 59 Le Negative Pressure Reflex 59 . 6) Influence des hormones sexuelles sur la CCR . 61 6.

1) Les hormones sexuelles généralités 61 62 La progestérone . 64 La testostérone 66 6.

2) Gonadostéroïdogénèse vs neurostéroïdogénèse 67 6.

3) La respiration et les dimorphismes sexuels . 68 Neuroplasticité respiratoire et neuroprotection 71 .

1) Neuroplasticité versus neuromodulation . 71 . 2) Mécanismes de la mise en place de la neuroplasticité 72 .

3) Marqueurs moléculaires de la neuroplasticité respiratoire . 74 3.1 c-FOS comme marqueur de la réponse respiratoire neuronale 75 3.

2) Le facteur de transcription FOSB comme marqueur de neuroplasticité . 76 FOSB 76 Gènes cibles de FOSB/FOSB 77 FOSB/FOSB dans la neuroplasticité respiratoire 78 4) 79 4.1 79 4.

2) Hypoxie intermittente amie ou ennemie ? 81 82 83 4.3 Impact cardiorespiratoire 85 Les conséquences sur les systèmes cardiovasculaires 85 La neuroplasticité cardiorespiratoire 85 Impact sur la signalisation sérotoninergique au sein du noyau hypoglosse 86 5) . 87 5.

1) Interférences des hormones sexuelles dans la neuroplasticité . 87 Hormones sexuelles masculines versus féminines 87 ? 88 5.

2) Les hormones sexuelles féminines fonctions protectrices ? . 89 Les muscles pharyngés 89 La neuroprotection mais dont les mécanismes sont inconnus 89 93 .

1) Définition 93 . 2) Symptômes, diagnostic et prévalence 95 . 3) Facteurs de risque . 98 3.1 99 3. 2) Les facteurs anatomiques 99 100 3. 3) Les facteurs génétiques 102 3. 4) Le genre et les hormones sexuelles 103 . 4) Conséquences fonctionnelles et systémiques . 105 4.

1) Impacts sur les voies aériennes supérieures 105 Physiopathologie des muscles pharyngés 105 Neuroplasticité de la commande des muscles pharyngés associée au SAOS . 106 4.

2) Les troubles cognitifs et mentaux 109 4. 3) Stress oxydant et inflammation 111 4. 4) Conséquences métaboliques Syndrome X ou syndrome Z ? 112 4.5 114 4. 6) Tumorogenèse 117 . 5) Prise en charge des patients et traitements 118 .

6) Modèles de SAOS Plus de points faibles que forts 123 OBJECTIFS DU TRAVAIL DOCTORAL 128 PARTIE 1 : ETUDE DE LA NEUROPLASTICITE ASSOCIEE A NTE CHRONIQUE 131 .

1) FosB structures centrales cardiorespiratoires en fonction du sexe . 133 1. 1) Introduction . 134 1.

2) Material and Methods 136 Animals and CIH induction . 136 Brain insolation and sectioning 136 Immun