Quels sont les systèmes biologiques ?
Des exemples de systèmes biologiques à l'échelle macro sont les populations d'organismes. À l'échelle des organes et des tissus chez les mammifères et autres animaux, on trouve par exemple le système circulatoire, le système respiratoire et le système nerveux.
Qui est le père de la biologie des systèmes ?
Gregory Bateson (1904-1980)
Quels sont les 10 branches de la biologie ?
Ces différentes branches sont : la morphologie, l'anatomie, la génétique, l'embryologie, la physiologie, la biochimie (ou biologie moléculaire), l'écologie, la zoologie, la sociobiologie, la chronobiologie, la paléontologie, la botanique et la microbiologie.
- Un organisme (du grec organon, « instrument »), ou organisme vivant, est, en biologie et en écologie, un système vivant complexe, organisé et est le produit de variations successives au cours de l'évolution.
Méthodologie semi-formelle pour l'étude de systèmes biologiques
DEA Analyse et Modélisation des Systèmes Biologiques Module M01
Physique des systèmes biologiques : Réaction-Diffusion
Importance et contrôle des fluctuations dans les systèmes biologiques
Modélisation individu-centrée de systèmes biologiques complexes
Génétique médicale
GÉNÉTIQUE MÉDICALE
Document de référence en Génétique Médicale
GÉNÉTIQUE MÉDICALE
Biologie des systèmesBut ͗ comprendre comment les rĠseaudž d͛interactions compledžes contrƀlent le comportement de la cellule.Danslesannées1950,naissancedelabiologiemoléculaire.Depuiscettedisciplineapermisd͛acƋuĠrirdenombreusesdonnéesetconnaissancessurlesprocessusbiomoléculaires,doncàdeséchellestrèspetites.Cetteapproches͛intĠressantàdesmoléculesindividuelleset/ouàdesinteractionsmoléculairesaétéappelée"approcheréductionniste».Débutdesannées2000,miseenplacedenouvellestechniquesexpérimentalesappeléesapprochesà"hautdébit»permettantauxchercheursd͛obserǀersimultanémentlecomportementd͛ungrandnombred͛espğcesmoléculairesdifférentes(différencedutauxdesARNmproduitparunecelluledansdeuxconditionsdifférentesparexemple).Cesexpériencespermettentd͛Ġtudierlecomportementdesystèmesmoléculairesdansleurensembleetdoncdeprendreencomptelesinteractionsentrecomposésdusystème.CesapprochesontconduitaudéveloppementdelaBiologiedesSystèmes.Pourcomprendrecommentlecomportementdessystèmesévolueaucoursdutemps,ilfautprendreencompteladynamiquedessystèmes.Description des interactions moléculaires par les biologistes et construction de modèleUtilisationdemodèleconceptuelutilisantunedescriptionverbaledusystèmeaccompagnéepardesdiagrammesillustrantcommentunensembledecomposésinteragissent.ABLe produit protéique A du gène aǀa inhiber l͛edžpression du gğne bet inversement le produit protéique B du gène bǀa inhiber l͛edžpression du gène a.Un exemple simple entre deux composés moléculaires :Un exemple un peu plus compliqué :ABBACDLesespècesmoléculairesAetBinteragissentdefaçonréversiblepourformeruncomplexe.CecomplexeinhibelaréactiondelaconversiondelamoléculeCenD.Laligneenpointillésindiquequel͛actionducomplexeestuneinteractiondetyperégulationaucoursdelaquellelecomplexen͛estpasconsommé.Description des interactions moléculaires par les biologistes et construction de modèleLa régulation du phosphate chez les entérobactériesReprĠsentation d͛une cascade de rĠgulation ͗ Réseau des gènes, protéines clefs et des interactions de régulation impliqués dans la réponse au stress nutritionnel chez E.coli.Etude du comportement dynamique du réseau (système) : modélisation mathématiquePourquoi a-t-on besoin de la modélisation ? Parmilesréseauxsimplesci-dessousimpliquanttroisprotéines,pouvez-vousidentifierceuxquivontconduireàl͛oscillationdelaconcentrationsdesprotéines(A,BetC)?Passifacile!Plus le nombre de composés et des interactions du systèmes augmente, plus il devient difficile d͛aǀoir une comprĠhension intuitiǀe de son comportement global.ABReǀenons ă l͛edžemple simple de rĠpression mutuelle ͗ En fonction des concentrations initiales des protéines A et B, le système atteindra deux états stables différents.
Comment le savoir ? Etude du comportement dynamique du réseau (système) : modélisation mathématique@>@>@maxndnnddAKAdtBK @>@>@maxndnnddBKBdtAK Ecriture d͛ĠƋuations diffĠrentielles ordinaires permettant d͛edžprimer le taux de synthèse d͛un composĠ donnĠ en fonction de la concentration des autres composĠs du systğme.
Forme gĠnĠrale de l͛ĠƋuation ͗synthesis( )-degradation( )dxxxdtIciletauxdesynthèsedeA(B)vadépendredelaconcentrationdeB(A)quiauneactiond͛inhibition.CecipeutêtreapproximéparunefonctiondeHill.Onconsidéreraqueladégradationn͛estpasréguléeetdépendd͛uneconstantededégradationAvec :Ⱦ௫: taux maximal de synthèse de A (B) donc en absence de répressionܭde la répression maximale de A (B) = coefficient de répression.n: coefficient de Hillɀ : constante de dégradationABExtrait du manuscrit de thèse de Guillaume BAPTIST (201.
2) Intégrationnumériquedeséquationsdifférentiellesetobtentiondesvaleurssimuléesdesconcentrationsdeprotéinesaucoursdutemps(profildynamique):ConcentrationsinitialesdesprotéinesAetBetdevenirdel͛Ġtatdusystème:SiAestprésenteàhauteconcentrationaudébutetBàfaibleconcentration,lesystèmeatteintunétatd͛ĠƋuilibreavecbeaucoupdeprotéinesA(courberougetraitplein)etpeudeprotéinesB(courbevertetraitplein)Etude du comportement dynamique du réseau (système) : modélisation mathématiqueSiBestprésenteàuneconcentrationplusélevéequecelledeAaudébut,lesystèmeatteintunétatd͛ĠƋuilibreinverseavecpeudeprotéinesA(courberougeenpointillés)etbeaucoupdeprotéinesB(courbeverteenpointillés)OnditquelesystèmeestbistableCetypedemotifestappeléuninterrupteur(toggleswitch)carenperturbant/changeantsuffisammentlaconcentrationinitialed͛uneprotéine,onpeutfairebasculerlesystèmeversunétatd͛ĠƋuilibreouversl͛autreAu moins un, le dernier appelé le "repressilator».
On observe bien des oscillations des trois protéines en fonction du temps.Cependant, la encore la valeur des paramètres est importante. paramètre de Hill n= 3, les oscillations perdurent et aucun Ġtat d͛ĠƋuilibre est atteint.paramètre de Hill n= 2, les oscillations s͛attĠnuent et le systğme atteint un Ġtat d͛ĠƋuilibre stationnaireExtrait du manuscrit de thèse de Guillaume BAPTIST (201.
2) Revenonsànotrequestion:Parmilesréseauxsimplesci-dessousimpliquanttroisprotéines,pouvez-vousidentifierceuxquivontconduireàl͛oscillationdelaconcentrationsdesprotéines(A,BetC)?Passifacile!Etude du comportement dynamique du réseau (système) : modélisation mathématiqueIHV UpVHMX[ GH UpJXOMPLRQ GH O·H[SUHVVLRQ GHV JqQHVLacelluleestundispositifintégrécomposédeplusieursmilliersdetypesdeprotéinesinteragissant.La cellule rencontre différentes situations qui requièrent différentes protéines.
Par exemple : i) si dans le milieu extérieur une cellule bactérienne "sent» la présence de galactose, elle va commencer à produire les protéines nécessaires à son import dans la cellule et à son catabolisme ou i) si sa membrane est endommagée, elle va produire les protéines pour la réparer.Lacellulevitdansunenvironnementcomplexeetpeutsentirungrandnombredesignauxdifférents,incluantdesparamètresphysiquescommelatempératureoulapressionosmotique,laprésencedenutriments,laprésencedesubstanceschimiquesnocivesetc.Lesinformationssursonétatinterneestégalementimportant(niveauxdemétabolitesclefsparexemple).Lacellulerépondàcessignauxenproduisantlesprotéinesappropriéesàlaréponse.Lacelluledoitdoncsurveillercontinuellementsontenvironnementet"calculer»laquantitéetletypedeprotéinesàsynthétiser.Lafonctiondetraitementdel͛informationquivadéterminerletauxdeproductiondechaqueprotéineestenmajoritéréalisépardesréseauxdetranscriptionLes éléments des réseaux de transcriptionARNmProtéineTranscriptionTraductionGèneAbsencederégulationdelatranscription:LaRNApolymerase(RNAp)vareconnaîtreàunerégionspécifiquedel͛ADNenamontdugèneàtranscrireappeléepromoteur.Ellevaselieraupromoteuretinitierlacopied͛unbrindel͛ADNenARN.Danslecasd͛ungènecodantpouruneprotéinecetARNestappeléARNmLaqualitédecetteliaisonvaspécifierletauxdetranscriptiondesgènesciblesLes éléments des réseaux de transcriptionLetauxdetranscriptiond͛ungènepeutêtrerégulé(modulé)pardesprotéinesappeléesfacteursdetranscription.Cesfacteursaffectentletauxdetranscriptionensefixantsurdessitesspécifiquesdupromoteurousurdesrégionsauvoisinagedupromoteurdumoinschezlesbactéries(pluscompliquéchezleseucaryotes).Lesfacteursdetranscriptionpeuventagircommedesactivateursetaugmenterletauxdetranscriptiondugèneoucommedesrépresseursquiréduisentletauxdetranscription.Régulation par un activateurRégulation par un répresseurLes éléments des réseaux de transcriptionCesfacteursdetranscriptionsontdesprotéinescodéespardesgènesquipeuventeux-mêmesêtreréguléspard͛autresfacteursdetranscriptionsquipeuventeuxaussiêtreréguléspard͛autresfacteursdetranscriptionsetc.Cettecascadederégulationestappeléeréseauxdetranscription.L͛enǀironnementestperçuparlacelluleparl͛intermĠdiairedesignaux.Cesstimuliextérieursactiventdesvoiesdetransductiondusignalquiàlasuitedecascadesderégulationvontpermettrelaréponsedelacellule(transcriptiondesgènes).Leréseaureprésentedoncunsystèmedynamique.Exemple des réseaux de transcription chez E. coliLescarrésbleusreprésententlesfacteursdetranscription(TF).Lescerclesrougesidentifientlesopérons(ensembledegènesco-transcrits)quisontrégulésparlesTFs.Lesliens(flèches)sontcoloriéesenfonctiondel͛actionduTF:bleuleTFestunactivateurvertleTFestunrépresseurmarronleTFalesdeuxfonctionsLenombredesdeuxtypesdeliensélémentairessontdonnéesenbasdelafigure:bouclesd͛autorĠgulation(leTFrégulesapropresynthèse):59quicorrespondàenvironlamoitiédesTFsd͛E.coliLiendirect(leTFréguleunautreTFouunopéron):519Extraitde Dobrinet al., 2004, BMC Bioinformatics 5:10Autorégulationnégative:quandlefacteurdetranscriptionréprimesapropretranscriptionenseliantàsonproprepromoteurpourinhiberlasynthèsedesonARNmPlusélevéeestlaconcentrationdeX,plusfaibleestsontauxdesynthèseBRXŃOHV G·MXPRUpJXOMPLRQ QpJMPLYHExtracted from : An introduction to systems Biology (200.
7) U.AlonEd, Chapman & Hall/CRC Mathematical and Computational Biology SeriesComparaisondeladynamiqueduproduitprotéiqued͛ungèneautorégulénégativement(lignepleine)etdeceluid͛ungènerégulésimplement(ligneenpointillés)quiatteignentunmêmeétatstableetquipossèdentlesmêmesconstantesdedégradationLetempsderéponsecorrespondautempsnécessairepourqueleniveaudeconcentrationdelaprotéineatteigne50%dutauxcorrespondantàsonétatd͛ĠƋuilibre(T1/2).L͛autorĠgulationnégativeaccélère,entreautre,letempsderéponse.BRXŃOHV G·MXPRUpJXOMPLRQ SRVLPLYHAutorégulationpositive:quandlefacteurdetranscriptionactivesapropretranscriptionenseliantàsonproprepromoteurLadynamiqueestinitialementlente,puisavecl͛accumulationdeX,letauxdeproductionaugmenteExtracted from : An introduction to systems Biology (200.
7) U.AlonEd, Chapman & Hall/CRC Mathematical and Computational Biology SeriesL͛autorĠgulation positiǀe ralentit le temps de réponse par rapport à une simple régulation.
La dynamique commence lentement et le taux de production augmente à mesure Ƌue y s͛accumule.Si la valeur de Ⱦ௫(taux maximal de synthèse de X) est plus élevé que la valeur de ɀ (taux de dégradation), le système devient bistable.
Une fois que le gène est activé, il est verrouillé dans un état de forte expression et il se maintient dans l͛Ġtat ON, mġme si le signal ă l͛origine de l͛actiǀation a disparu (utilisĠ par edžemple au cours du développement pour assurer l͛irrĠǀersibilitĠ d͛une dĠcision comme le type de cellule)Analyse des réseaux de transcription : recherche de motifs dans le réseauOncompareleréseauréelàunréseaualéatoire.Leréseaualéatoiregardelesmêmescaractéristiquesqueleréseauréel,i.e.,mêmenombredenƈudsetd͛arġtes(liens)maislesconnectionsentrelesnƈudssontfaitesauhasard.Un motif dans le réseau с un pattern Ƌue l͛on retrouve beaucoup plus souvent dans le réseau réel que dans le réseau aléatoireIdéedebase:lesmotifsquiapparaissentdansleréseauréelplussouventquedansleréseaualéatoireontduêtrepréservésaucoursdel͛Ġǀolutioncontredesmutationsquichangentlesliensdefaçonaléatoire(parexemple,unemutationdanslaséquenced͛unpromoteurpeutabolirlaliaisondufacteurdetranscriptionetconduireàlapertedulien(del͛arġte)dansleréseau.Pressiondesélectionpourmaintenirlelien).Analyse des réseaux de transcription : recherche de motifs dans le réseauOn s͛intĠresse audž motifs composĠs de trois nƈuds ͗ Il en edžiste 13 possiblesSeulement le 5èmeest un motif dans le réseau (parfois le 9ème).XYZXYZLe 9èmeest appelé une feedback loopă 3 nƈuds (boucle de rĠtroaction)Le 5èmeest appelé une feed-forwardloop(FFL)Analyse du rĠseau de transcription d͛E. coli : 42 FFL identifiées et 0 boucle de rétroaction ă 3 nƈudsFeed-forwardloopQuestion : pourquoi une telle boucle a été sélectionnée ? UneFFLestcomposéd͛unfacteurdetranscriptionXquirégulelegèned͛unsecondfacteurdetranscriptionY,lesdeuxfacteursXetYrégulentlegèneZ.Chaquerégulationpeutêtreuneactivationoubienunerépression.Ilyadonc8typespossiblesdeFFLsquipeuventêtreclassésendeuxgroupes:lesbouclescohérentesetlesbouclesincohérentes.Le chemin indirect à le même signe global que le chemin direct Le signe global du chemin indirect est le contraire de celui du chemin direct Extracted from : An introduction to systems Biology (200.
7) U.AlonEd, Chapman & Hall/CRC Mathematical and Computational Biology SeriesCalcul du signe global du chemin indirect = multiplication des signes des deux régulations (plus : activation, moins répression)plus-plus plusplus-moins moinsmoins-moins plusFeed-forward loopLes différents types de FFLspas trouvés avec le même fréquence.
La boucle cohérente C1-FFL où les trois régulations sont des activations (positives) est la plus fréquente suivie de la boucle incohérente I1-FFL.Extracted from : An introduction to systems Biology (200.
7) U.AlonEd, Chapman & Hall/CRC Mathematical and Computational Biology SeriesDynamics of the C1-FFL with AND gateXYZANDSxSyL͛actiǀation de Z requiert la liaison des deux formes actives deX et Y (X* et Y*)Un signal fort Sxdéclenche l'activation de X (simulation de type escalier) qui transite rapidement vers sa forme active X *.
X * se lie au promoteur du gène Y qui initie la synthèse de la protéine Y.La protéine Y doit dépasser un niveau spécifique avant de pouvoir activer Z (seuil d'activation Kyz) et le signal Sydoit être présent pour que Y passe sous sa forme active Y *.
Il en résulte un retard dans la production de ZE