test diagnostique

CONCEPTSETOUTILS BehrouzKassaï,JulieManière,Kim-AnNguyenInserm,CIC201;Servicedepharmacologieclinique,HospicescivilsdeLyonUniversitéLyon1Motsclés:testdiagnostique,évaluation,méta-analyseDOI:10.1684/med.2006.0034 OutilsDanslepremier article,nousnous sommesintéressésaux résultatsdestests diagnos-tiques(indicesde précisionetcombinaisons lesplussimples).

Danscesecond article,nousanalysonsles questionsquise posentauxdifférents stadesdedéveloppement dutest.Pour chaqueétapede conceptiond"untest diagnostique,unequestion etunobjectifclairdoivent êtreidentifiés.Une méthodologieadaptéepour répondreàcha- quequestiondoit êtreutiliséepour éviterlesbiais potentiels.Malgréles avancées,l"évaluationdestests diagnostiquesnepermet pasdeles excluretous.Il estdoncnécessairederépéter cesévaluationset des"assurerde laprécisiondu testdiagnos-tiquedansle contextedanslequel ilvaêtre utilisé.Qu"attendred"un"testdiagnostique»?(2epartie)L"évaluationdestestsdiagnostiquesLesphasesdedéveloppementcliniquedutestUneévaluationnon biaiséedestests diagnostiques(oubiomarqueurs)doit répondreàdes questionspré-cisesenfonction dustadede développementcliniquedutest.La méthodologiedoitpermettre derépondreàcesdifférentes questions[1]: PhaseI: Letesta-t-il desrésultatsdifférents chezlespatientset chezlessujets sains?PhaseII: Lamaladie est-elleplusvraisemblable chezlessujets auxrésultatspositifs ?Desétudescas-témoins doiventrépondreà cesdeuxquestions.Lavaliditétechnique del'informationfournie parletestdoitaussi êtrevérifiée: qualitétechnique(de l'ECGparexemple) ;spécificitétechnique(parexem- ple,laglycémie est-ellebienmesurée ?);fiabilitétech-nique(erreurde mesuresystématique,précision ;va-riabilitédel'interprétation etconcordance: intra-etinter-observateur).PhaseIII: Parmilessujets àrisque,quelle estlaprécisiondutest ?C'estuneétude transversale,prospective,qui permetderépondreà cettetroisièmequestion, avecinterpré-tationdesrésultats pardeuxévaluateurs eninsu.Lapopulationinclusedoitêtrereprésentative dessu-jetsmalades,traités ounon,à différentsstadesde gravitéetdiagnostics différentiels.Danschaque cen-treparticipantà l'étude,lespatients doiventêtrein- clusdefaçon consécutive.Ilsdoivent pouvoirsubirl'examenàvalider etl'examende référence,"l'éta- lon-or»,s'il estvalidéet permetdedéfinir lesmala-des.Sicelui-ci n'existepas,soit leparticipantdoit êtresuivijusqu'àl'apparition delamaladie, soitilfaut rem-placerl'examen deréférenceparunes éried'exa-mens[2].Le testdoiten outreêtreplacé danslastra- tégiediagnostiquehabituelle, etchaquepatient fairelesdeuxexamens.

Lesrésultatsdoivent êtreinterpré-téseninsu sansquele médecinaitconnaissance desrésultatsdel'autre examen.PhaseIV :L'examendiagnostiqueaméliore-t-ill'étatdesanté despatients? L'essaicliniquerandomisé engroupeparallèle avecunerandomisationimprévisible permetderépondre àcettequestion.Exemple:l edosagedespeptidesnatriurétiquesNousreprenonsici l'exempleprésentépar Sackett[2].AuxÉtats-Unis,on recense4,8millions depatientsat- teintsd'undysfonctionnement ventriculaireg auche(DVG),dont400 000à700 000nouveaux caspara n.416MÉDECINEnovembre200696099L : 219.992- Type : $[pagesetname]07:57:11$[Time]- Folio : $[pagepositionname]- H : 306.994- Couleur : BlackYellowMagentaCyanLediagnosticclinique desformesasymptomatiques estdif-ficile.Lerisque demortalitétoute causediminuegrâce àun traitementpardes inhibiteursdel'enzyme deconversion.La sécrétiondupeptide natriurétiquedetype B(BNP)par leventriculegauchesemble augmentéelorsde dysfonctionne-mentventriculaireet aunerelation aveclepronostic decettepathologie.Commentétayer lavaleurdiagnostique duBNP? -PhaseI: Est-cequeles patientsayantun DVGontdes valeursdeBNP supérieuresauxindividus sains?Uneétude cas-témoins[3]avec91 patientsc onsécutifs(dont15témoinssains vérifiésparl'échocardiographieet17patientsavecDVG) amontréunedifférences tatistiquementsignifica-tivedela moyennede BNP: 493,5fentomol/mL (intervalledeconfianceà95 %:248,9-909) pourlesp atientsavecD VGet129,4fentomol/mL(IC95 :53,6-159,7)pourlessujets sains.-PhaseII: Est-ceque lespatients ayantdesvaleurshautesde BNPont plusderisqued'avoirunDVG queless ujetssains? Uneétude cas-témoins[4]comprenant27témoins et101patientsavec DVGretrouvaitles résultatssuivants: rap-portdevraisemblance positif=1 3(IC95: 3,5-50).Interpré-tation:devant untestpositif, ilest13 foisplusprobable d'êtremaladeque nonmalade.Le rapportdevraisemblance négatifétait0,03 (0,0003-0,19),soit: devantuntest négatif,ilest33 foisplusprobable (1/0,003)d'êtresain quemalade.Ainsiles étudesdephaseIet IIp ermettentd'éliminer letestdiagnostiquenonprometteur rapidementetd'éviter laréalisationd'autresétudesde phaseIIIe tIVpluscoûteuses (financière-mentetéthiquement).

Cesétudespermettent aussidemieuxcomprendre leméca-nismede lamaladieetla phy-siopathologienécessaire àladémarchedevalidationdescri-tèresintermédiaires.-PhaseIII: Parmilessujets àrisque,est-ce queletest BNPpeutdistinguer quiestmaladedequi nel'estpas ?Uneétude transversaleréali-séesur 126sujetsconsécu-tifsacomparéletauxdeBNPauxconstatations del'écho-graphiecardiaque,t estde référence[5].Avec unseuildeposi- tivitépourle BNPde 18pg/mL lasensibilitéa étéde88%e tlaspécificitéde34%.Lesétudesde PhaseIIIdoivent êtrerépétéespour permettreunevraievalidation dutest[6].

Pourlesmédicaments, ilesthabituellementdemandéqu'au moinsdeuxessais cliniquesrandomiséssoientréalisés avantl'obtentionde l'autorisationdemisesur lemarché.Devant lesdifficultésméthodologi- quesrencontréesavec l'évaluationdestests diagnostiques,ilparaîtraisonnable derecommanderplusieurs étudesdephaseIIIpour lavalidationd'un test.-PhaseIV: Lapratique decetest diagnostiqueaméliore-t-ellel'étatde santédespatients ?Lerôlede lamesuredu BNPdansl'amélioration del'étatde santédessujets avecDVGn'a pasétéévalué paruneétude phaseIV.Nous citeronsdoncl'exemple dudépistagedu can-cerdusein parmammographie.Une méta-analyserécente[7-9]ayantinclus uniquementlesétudes avecunerandomi- sationimprévisiblen'a pasmontréde bénéficesurle critèredécès,toutescauses confondues,chezles femmesdépis-téesparmammographie (risquerelatif1, IC:0,98-1,05).

Alorsquele calculdunombre desujetsnécessaires estsys-tématiquepourles essaiscliniques,très peud'évaluationsdetestsdiagnostiques oudebiomarqueurs justifientcecal- culetla définitiondeshypothèses apriori.Nousdisposons, actuellement,detechniques statistiquespermettantde biendéfinirlenombre desujetsnécessaires selonlaphase dudéveloppementpouratteindre l'objectifdel'étude aveclaprécision[10]et larigueurscientifique nécessaires.Méta-analyseettestdiagnostiqueLaméta-analysedes testsdiagnostiquescomme celledesessaisthérapeutiquespeut êtretrèsutile pourl'évaluationde laprécisionde mesuredescritères intermédiaires.Laméta- analysepermetde présenterdesrésultats quantifiésd'unerevuesystématiquede l'ensembledesétudes effectuéesavecuntestdiagnostique.Cesrésultatsquantifientlasensibi-lité,laspécificité etleDia-gnosticOddsRatio .Ilsper- mettentd'affinerlaprécisiondel'estimationdes perfor-mancesdiagnostiques,d'ex-pliquerl'hétérogénéité, etd'étudierla reproductibilitédesrésultats[ 11].Cepen-dant,la méta-analysedesétudesde testsdiagnosti-quesn'estpas unepratiquecouranteetpose desproblè-mesméthodologiquesspé- cifiquesnonrésolus[12,13].Voicil'exemplede l'ultraso-nographieetdu fibrinogèneàl'ioderadioactif.Premièreétape:rechercheexhaustivedelalittératuresurlesétudescomparantl"ultrasonographieàlaphlébographiePlusde50 étudesontété recueillies.Lesdonnées ontétéextraitespardeux médecinsdel'équipe eninsu[14].

Nousavonsévaluégrâce auxnouvellestechniques méta-analyti-queslaperformance del'ultrasonographieen tenantcomptedesvariablesqui peuventexpliquerleur hétérogénéité[15].Lerôlede chacunedescovariables (positiondupatient, ex-périencedutechnicien parexemple)a aussiétéanalysé àl'aidedestechniques demétarégression.Comme pourlesessaisthérapeutiquesla méta-analysedestests diagnosti-quesapermis demettreen évidencel'importantelacune méthodologiquedesétudes réalisées[16].417novembre2006MÉDECINECONCEPTSETOUTILSOutils96099L : 219.992- Type : $[pagesetname]07:57:11$[Time]- Folio : $[pagepositionname]- H : 306.994- Couleur : BlackYellowMagentaCyanProblèmesméthodologiquesd"évaluationdutestLafigure1montrequeseulement 6parmiles 13étudesayantévaluéle fibrinogèneradioactifpar rapportàl aphlébo-graphiedansle diagnosticdesthromboses veineusesasymp-tomatiquesontminimisé lespossibilitésde biaisdesélec- tionenincluantdes patientsdefaçon consécutive;d ebiaisd'interprétation,en évaluantlesrésultatsdesdeuxexa- menseninsu pardeuxobservateurs différents;d ebiaisdevérification("workup bias»)eneffectuantles deuxexa-mensdefaçon systématiquecheztous lespatients[17].

Figure1.Résultats de1 3études d'évaluationd'I-Fibrinogènevs.phlébographie.Rappelonsque leDiagnosticOddsRatio (DOR)est su-périeurà1 quandle teste stplussouvent positifchezlessujetsmaladesq uechezles sujetssains,égalà 1lors- queletest n'aaucune valeurdiscriminante.

Avecu nDORégal à21,9(7,6-63),lesétudes potentiellementbiai-séessurestimentn ettementlaprécision dufibrinogèneradioactiflorsqu'onl escomparea uxétudespossiblementnonbiaiséesavec unD ORde1,51 (0,54-4,2).D'autrepart,la grandehétérogénéitédesr ésultatsdecesétudesrenddifficileleur synthèsequantifiée.

Cependant,la méta-analysegardet outson intérêtdansl'évaluationde l'hétérogénéitédesr ésultatsetles facteursquil'influen-cent[11,16, 18].ConclusionNousdisposonsmaintenant d'uneméthodologiemieux stan-dardiséepourévaluer untesten évitantlesbiais potentiels.Cetteévaluationcomprend unplande développementcompletavecdifférentes phases(deI àIV).Parce quelaméthodeexpérimentale utiliséepourévaluerla précisiond'untestn'exclut pasunbiais, ilestindispensable derépéterlesétudesde validationsdephase IIIetd'utiliser lestechni-quesméta-analytiquespour synthétiserlesrésultats etétu-dierl'hétérogénéitéclinique etstatistiqueobservées.

Références:1.SackettDL, HaynesRB.The architectureofdiagnostic research.BMJ.2002;324:539-41. 2.KnottnerusJA, MurisJ.Assessment oftheaccuracy ofdiagnostictests: thecross-sectionalstudy.

In:KnottnerusJA, editor.Theevidence baseofclinicaldiagnosis.London: BMJPublishingGroup;2002. 3.TalwarS, SiebenhoferA,Williams B,NgL.

Influenceofhypertension, leftventricularhypertrophy, andleftventricular systolicdysfunctionon plasmaNterminal proBNP.Heart.2000;83:278-82.4.SelvaisPL, DonckierJE,Robert A,LalouxO, vanLindenF, AhnS,et al.Cardiacnatriuretic peptidesfordiagnosis andriskstratification inheartf ailure:influencesof leftventriculardysf