[PDF] Le diabète The glycation of albumin also

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v oisp T HESE

Spécialité:BIOCHIM IE

Etudedesmodificationsstructuralesetfonctionnellesdel'albuminedansle diabètedetype2:identificationdebiomarqueursdeglycoxydationetdefacteursderisquedecomplicationsvasculaires

P ar

AlexisGuerinͲDubourg

Pr.D.GRUSON

Dr.O.M EILHACDirecteurdeRecherchesINSERM ,UtédeLaRéunionExaminateur Dr.MCOURNOTDocteuretPraticienHospitalier,CHG.M artin,StPaulExaminateur

PrE.BOURDONProfesseur,

UniversitédelaRéunionDirecteur

2

RéunionͲHôpitalFélixGuyon.

M.ChristianM ERIAU(DirecteurduCYROI):pourtonaccueiltoujourschaleureuxau 3 Jere mercietoutparticulièrementlesacteursprincipauxdecettethèsequim'ont alesecret. AMonsieurOlivierM EILHAC,DirecteurdeRecherche:tonenthousiasmeettonénergie communs. avenirdanslarecherchescientifique. vossouriresquim'onttoujoursaccueillis. 4 Jere mercieégalementMlleCURDY,MessieursROBERTetM AILLOT,techniciensde La recherche.

AmesgrandͲmères,

Amesparents,

Amesamis,

5 6 AE meline,mamoitié 7 8

ABREVIATIONS

A

DAAmericanDiabetesAssociation

ADPAdenosinediphosphate

AGEsAdvancedGlycationEndProducts

AGJAnomaliedeglycémieàjeun

APPAmyloidproteinprecursor

AVCAccidentVasculaireCérébral

bFGFBasicFibroblastGrowthFactor

CMLCarboxyMethylLysine

CRPProtéineCͲréactive

CVCardiovasculaire

DAGDiacylglycérol

DDIDͲDimères

DNͲRAGEDominantNegativeRAGE

eNOSEndothelialnitricoxydesynthase esRAGEEndogenoussecretoryRAGE

FRFacteursderisque

GAGlycatedAlbumin

GPxsGlutathionperoxydases

HASHauteAutoritédeSanté

HbA1cHémoglobineglyquée

HDLHighdensitylipoprotein

HMGB1HighmobilitygroupboxͲ1

HPLCHighPerfromanceLiquipChromatography

HTAHypertensionArtérielle

IDLIntermediateͲdensitylipoprotein

IGIntoléranceauglucose

ILͲ1ɴinterleukine1ɴ

ILͲ6Interleukine6

ILͲ6Interleukine6

ILͲ8Interleukine8

IMInfarctusduMyocarde

IMAIschemiaModifiedAlbumin

InVSInstitutdeVeilleSanitaire

IPSIndicedepressionsystolique

IRSInsulinResponsivElement

9

LDLLowdensitylipoprotein

MAPKMitogenͲActivatedProteinKinase

MCVMaladiecardiovasculaire

mDiaͲ1Mammaliandiaphanous1

MGOMéthylglyoxal

NADH

NicotinamideAdénineDinucléotide

NADPH

NFͲkBNecrosisFactorkappaB

NOMonoxyded'azote

OMSOrganisationmondialedelaSanté

PAFPlateletactivatingfactor

PASPressionartériellesystolique

PGI2Prostacycline

PI3KPhosphoinositol3kinase

PKCProtéineskinasesC

RBP4RétinolͲbindingproteinͲ4

RERéticulumendoplasmique

ROSReactivOxygenSpecies

SAASerumAmyloïdeA

SCASyndromecoronarienaigu

SODSuperoxidedismutase

sRAGERAGEsolubles

TGFͲ

TumorGrowthFactor)

TLRTolllikereceptor

TNFͲ

TumorNecrosisFactorͲɲ

tPAActivateurduplasminogènetissulaire

TT/THRapporttourdetaille/tourdehanches

VEGFVascularendothelialgrowthfactor

VLDLverylowͲdensitylipoprotein

WHOWorldHealthOrganization

10 T

ABLEAUX

d'atteinte (AGEs).(*p<0,001) 11

FIGURES

F parcontinent

Figure

Figure

Figure

place del'endothéliumvasculaire

Figure

Figure

Figure

coursdudiabète

Figure

Figure

antioxydantes

Figure

Figure

Figure

glycation(lysines) 12 Figuren° 14ProduitsavancésdeGlycation-Sourcesetimplications physiopathologiques 96

Figure

Figure

Figure

vs.aveccomplicationvasculaire

Figure

Figure

souslacourbe

Figure

13 14

SOMMAIRE

A

INTRODUCTION ........................................................................................................................18

1.4.Etiologieetimmunopathologiedudiabètedetype2 ..............................................28

1.4.3.Immunologie ......................................................................................................30

2.1.1.Cardiopathieischémique ...................................................................................37

2.2.Complicationsvasculairesetfonctionendothéliale .................................................40

2.2.1.L'endothéliumvasculaire:rôlephysiologique ..................................................40

15

2.2.2.Dy sfonctionendothélialeetpathologiesvasculaires........................................43

3.1.3.L'âgeetlesexe ...................................................................................................48

3.1.4.Letabagisme ......................................................................................................48

3.2.1.LescoredeFramingham ....................................................................................49

3.2.2.Risquecardiovasculaireetdiabètedetype2 ....................................................49

4.1.1.Définitionsdesradicauxlibres. ..........................................................................53

4.1.3.Lesdéfensesantioxydantes. ..............................................................................57

4.1.4.Conséquencesdel'hyperproductiond'espècesréactivesdel'oxygène. ..........62

4.2.3.LesRécepteursauxAGEs. ..................................................................................72

1.1.Introduction ...........................................................................................................83

1.4.Conclusion ............................................................................................................109

16

2.EF FETSCELLULAIRESDEL'ALBUMINEMODIFIEEAUCOURSDUDIABETE....................111

2.4.Conclusion ...............................................................................................................128

3.1.3.Glycationdesprotéinesetstressoxydatifdanslediabète .............................132

3.2.Objectifsdelarecherche ........................................................................................133

3.3.1.Schémadelarecherche ...................................................................................134

3.4.4GA,AGEsetatteintesvasculaires .....................................................................147

17

INTRODUCTION

L La commeunfacteurderisquecardiovasculaire. 18 auco ursdudiabète.Ledécryptageprécisdecesmécanismesphysiopathologiquesnous diabète. 19 20 P

ARTIE BIBLIOGRAPHIQUE

2 1 22

1. Le diabète de type 2

1.1. Définition

L La grossesse majoritairementensurpoids4.

1.2. Epidémiologie

1.2.1.Epidémiologiemondiale

23
Selonla FédérationInternationaleduDiabète(FID),l'épidémiemondialedudiabètea prévisionde50millionsen2030. F igure continent.5 24
La personnesdiabétiques. F igure 25
Lapr éventiondudiabètedetype2etdesescomplicationsreposedoncessentiellementsur pratiquesportive.

1.2.2.EpidémiologieenFrance

l'obésité 4. Ilr e ssortdel'enquêteépidémiologiquedescriptiveENTRED2007(Echantillonnational unpaysduMaghrebet11%dansd'autrespays6. 5,0%) 6,8. 26

1.3. Diagnostic et suivi

1 .3.1.Laglycémie Ͳ Glycémieàjeun(absenced'apportcaloriquedepuisaumoins8heures) Ͳ Glycémieàunmomentquelconquedelajournéeenprésencedessignes

11,1mmol/l

Ͳ Glycémieàla2èmeheured'uneHGPO(hyperglycémieprovoquéeparvoie

à200mg/dlou11,1mmol/l

Ͳ Silaglycémieàjeunestcompriseentre100et125mg/dl(ouentre5,6et Ͳ Siàla2èmeheured'uneHGPOlaglycémieestcompriseentre140et199 (IG). 27

1.3.2.L' hémoglobineglyquée(HbA1c)

1.4. Etiologie et immunopathologie du diabète de type 2

28

1.4.1.Le sfacteursgénétiques

La jumeauxmonozygotesestdeprèsde90%.

1.4.2.Lesfacteursenvironnementaux

La diabète. 29

1.4.3.Im munologie

mitochondriale(figuren°3). 30
l'obésité 15. Auc o ursdel'obésitélasaturationdespossibilitésdestockagedeslipidesauniveaudes lipotoxicité. del'insuline14,15. 31
stressso ntsusceptiblesd'activerdesprotéineskinasesquientraventlatranslocationdu La La v o ieduNFͲʃBestactivéedansdenombreuxtissusaucoursdudiabètedetype2etde 32
F igure etperpétuerl'étatinflammatoire15. 33
gras,su rtoutenprésencedeglucose,sontégalementresponsablesd'uneaugmentationde cellules

16parautophagie.

1.5. Complications chroniques du diabète

Ͳ lescomplicationsmicroangiopathiques:neuropathie,néphropathieet chronique Ͳ lescomplicationsmacroangiopathiques:maladiescardiovasculairesdont 34
carencesen insuline,unedyslipidémie,l'hypertension,l'hyperlipidémieet l'inflammation 19.

1.5.1.Complicationsmicroangiopathiques

1.5.1.1.Rétinopathie

La

1.5.1.2.Néphropathie

La

1.5.1.3.Neuropathie

La 35
uneal térationdessensibilitésprofondesetsuperficielles,lestroublesmoteursétant

équilibreglycémique19.

1.5.2.Complicationsmacroangiopathiques

inflammatoiresousͲjacent. souventdesmembresinférieurs19. 36

2. COMPLICATIONS CARDIOVASCULAIRES DU DIABETE DE

TYPE2 La despersonnesdiabétiques5.

2.1. Les complications cardiovasculaires du diabète

r atique,lediabètemultipliepartroisàcinqlerisque inférieurs,etsurtoutlescoronaires.

2.1.1.Cardiopathieischémique

La Dansl ' étudeENTRED2001,17%despatientsdiabétiquesdéclaraientavoireuune 37
revascularisationcoronaireouAVC)22.

L'étudeF

r aminghamamontréqueleshommesdiabétiquesont2foisplusdepathologies

événementcardiovasculaire24.

Ͳ l'étatd'hypercoagulabilitéassociéaudiabète, Ͳ uneathérosclérosesouventplusdiffusequechezunpatientnondiabétique, Ͳ unealtérationdelastructuredesvaisseaux,cequirendlarevascularisationplus difficile Ͳ undysfonctionnementmétaboliqueempêchantlesmécanismescompensatoires d'êtreefficaces25. Ͳ paruncontrôleglycémique(parexemplel'étudeUKPDSamontréquela

14%durisqued'IDM)26,

Ͳ paruncontrôledel'hypertensionartérielle(cettemêmeétudeUKPDSa Ͳ parunemaitrisedesdyslipidémies(dansl'étudeCARDS,lespatientsdiabétiques mortalité) 28.
38

2.1.2.Artéritedesmembresinférieurs

L risque 30:

Ͳ unarrêtdéfinitifdutabagisme,

Ͳ unestatine,

Ͳ uninhibiteurdel'enzymedeconversion,

Ͳ untraitementinhibiteurdel'agrégationplaquettaire(quiréduitlerisque

Ͳ unßͲbloquantencasdecardiopathie.

l'amputation.

2.1.3.Athérosclérosecarotidienne

39

é sistanceàl'insulinechezces

compliquerenaccidentvasculaire. atteintesdues: Ͳ auxautresfacteursderisquecardiovasculaire:hypertensionartérielle, Ͳ àdesphénomènespropresaudiabète:désulfatisationdesglycosaminoglycanes récepteurs 35.

2.2. Complications vasculaires

et fonction endothéliale 40
F igure vasoconstrictives) (LDL)oxydées38. 41
paruneffetvasoconstricteur. Laquotesdbs_dbs1.pdfusesText_1

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