[PDF] Lithiase cystinique : physiopathologie et traitement médical

View - Download Lithiase cystinique : physiopathologie et traitement médical

Previous PDF

Next PDF

LEPOINTSUR...Progrès en Urologie (2001), 11, 122-126

122Lithiase cystinique : physiopathologie et traitement médical

Paul JUNGERS (1), DominiqueJOLY(2), Marie-France GAGNADOUX (3), Michel DAUDON (4) (1) Département de Néphrologie, (2) INSERM U507, (3) Service de Néphrologie Pédiatrique, (4) Service de Biochimie A, Hôpital Necker-Enfants Malades, Paris, France La lithiase cystinique est la seule expression clinique de la cystinurie, anomalie héréditaire du transport transépithélial rénal et intestinal de la cystine et des acides aminés dibasiques. L'excrétion urinaire excessi- ve de cystine, le moins soluble de tous les acides ami- nés, entraîne la formation répétée de calculs de cystine. La lithiase cystinique représente environ 1% des cal- culs observés chez l'adulte et environ 10% de ceux observés chez l'enfant. Compte tenu du caractère particulièrement récidivant de la lithiase cystinique, un traitement médical préven- tif régulièrement suivi est absolument indispensable pour prévenir les récidives et préserver la fonction rénale [13].

EPIDEMIOLOGIE ET GENETIQUE

DE LA CYSTINURIE

La cystinurie est transmise selon le mode autosomique récessif, ce qui explique le rôle favorisant de la consan- guinité. L'incidence des homozygotes est de l'ordre de

1 cas sur 2.0000 naissances en France.

Il existe trois types de cystinurie définis par le phéno- type d'excrétion urinaire non pas des patients atteints (homozygotes) mais de leurs parents (hétérozygotes obligatoires). Les hétérozygotes de type I (génotype I/normal) ont une aminoacidurie normale, tandis que les hétérozygotes de types II et III (génotypes II/N et III/N) ont, respectivement, une excrétion urinaire de cystine et d'acides aminés dibasiques élevée ou modé- rée [10, 18]. Les homozygotes de type III ont une élé- vation de la cystine plasmatique après charge orale de cystine, à la différence des homozygotes de types I et II. A partir du phénotype parental, certains proposants ont été classés comme hétérozygotes composites (génotypes I/II, I/III ou II/III). Le gène commandant le type I a été localisé au chro- mosome 2 (région 2p16.3) et identifié (SLC3) [4]. Le locus du gène de la cystinurie de type III a été localisé au chromosome 19 (région 19q13.1) et des données préliminaires suggèrent que les cystinuries de type II pourraient partager le même locus [3]. Au plan pratique, les homozygotes des trois types ont une excrétion de cystine supérieure à 600 mg/jour (soit > 2,5 mmol/j) et sont atteints de lithiase. Dans le type I, les hétérozygotes ont une aminoacidurie normale et ne sont jamais lithiasiques. Dans le type III, les hétéro- zygotes ont une excrétion modérément élevée de la cystine et restent généralement indemnes de lithiase. En revanche, dans le type II, les hétérozygotes ont une excrétion de cystine qui peut atteindre jusqu'à 600 mg/jour et peuvent développer une lithiase [19]. Il est donc important de doser le débit de cystinurie de chaque enfant né d'un parent atteint de cystinurie homozygote afin de déterminer s'il est à risque de lithiase cystinique et, dans ce cas, d'instituer les mesures préventives adéquates [20].

PHYSIOPATHOLOGIE

Les systèmes de transport de la cystine et des acides aminés dibasiques au travers de l'épithélium du tube proximal sont multiples : les uns apparaissent localisés à la membrane apicale, les autres à la membrane baso- latérale. L'un des systèmes de transport fait intervenir un transfert compétitif du sodium et des acides aminés par la membrane apicale. Ce fait explique qu'une natriurèse élevée tend à majorer le débit de la cystinu- rie. Le mécanisme de la formation des calculs est lié à la concentration élevée des urines en cystine, qui dépasse les possibilités de solubilisation au pH habituel des urines. La solubilité de la cystine (PM=240 Da) ne dépasse pas 250 mg/l (soit environ 1 mmol/l) à un pH inférieur à 7 alors qu'elle s'élève au-dessus de 500 mg/l à partir d'un pH de 7,5. La quantité de cystine excrétée par les homozygotes atteint habituellement

600 à 1400 mg/jour (2,5 à 6 mmol/j), alors qu'elle ne

dépasse pas 50 mg/j (0,2 mmol/j) chez les sujets nor- maux. La mesure du débit de la cystine libre dans les urines des 24 heures est indispensable pour fixer les objectifs et les modalités du traitement. Manuscrit reçu : juin 2000, accepté : juin 2000. Adresse pour correspondance : Pr.P.Jungers, Département de Néphrologie, Hôpital Necker-Enfants Malades, 149, rue de Sèvres, 75743 - Paris Cedex 15. e-mail : paul.jungers@nck.ap-hop-paris.fr 123
La coexistence d'une hypercalciurie, d'une hyperoxa- lurie et/ou d'une hyperuricurie majore encore le risque lithogène.

DIAGNOSTIC DE LA CYSTINURIE

Le diagnostic de certitude de la cystinurie repose sur l'analyse des calculs par une méthode physique fiable comme la spectrophotométrie infrarouge. L'analyse chimique standard fournit souvent des résultats erro- nés, surtout lorsque le calcul contient de faibles quanti- tés d'oxalate et/ou de phosphate de calcium qui ris- quent d'être seuls reconnus par l'analyse chimique et de faire prendre une lithiase cystinique pour une lithia- se calcique banale [13]. L'étude de la cristallurie est également précieuse. Chez un malade non traité, elle suffit à affirmer le diagnostic en montrant la présence de cristaux hexagonaux de morphologie caractéristique, encore qu'ils doivent être distingués des cristaux d'acide urique anhydre. La réaction de Brand au nitroprussiate de sodium, clas- siquement proposée comme test de dépistage, est posi- tive dès que la concentration des urines en cystine dépasse 100 mg/l (0,4 mmol/l). Toutefois, elle expose à une fausse négativité lorsque les réactifs sont périmés. Le diagnostic biochimique repose en fait sur la chro- matographie des acides aminés urinaires, qui montre une augmentation élective de la concentration de la cystine et des acides aminés dibasiques et permet la quantification du débit urinaire de la cystine libre.

PRINCIPES DU TRAITEMENT

Le but du traitement est d'amener la concentration uri- naire de cystine libre et le pH urinaire à un niveau per- mettant la solubilité de la cystine excrétée dans les urines. Plusieurs mesures sont utilisées dans ce but [5,

9, 13, 21. Les unes visent à diminuer la production de

cystine et le débit de son excrétion urinaire (modéra- tion de l'apport en méthionine et réduction de l'apport sodé); les autres tendent à augmenter la solubilité de la cystine par la dilution et l'alcalinisation des urines; d'autres enfin agissent en diminuant la quantité de cys- tine libre présente dans les urines par complexation de la cystéine sous forme de disulfure mixte très soluble (Tableau 1).

TRAITEMENT DE BASE DE LA CYSTINURIE

Le traitement de base associe trois mesures: la modéra- tion des apports en méthionine, la dilution des urines et l'alcalinisation. Il peut être nécessaire de le compléter par l'utilisation d'un sulfhydryle.

Modération de l'apport en méthionine

La méthionine étant un acide aminé essentiel, sa sup- pression de l'alimentation est impossible, mais son apport peut être limité à la couverture du besoin phy- siologique, soit 1200 à 1400 mg/j chez l'adulte. Il suf- fit dans ce but de supprimer les aliments très riches en méthionine (morue séchée, viande de cheval, écre- visses, oeufs, parmesan et gruyère, caviar) et de limiter à 120-150 grammes par jour la consommation de vian- de, poisson ou fromages, dont la plupart contiennent

500 à 600 mg de méthionine par (Tableau 2).

Dilution et alcalinisation des urines

Le maintien d'une diurèse abondante, d'au moins 3 litres par 24 heures (et au moins 2 litres par m2 de sur- face corporelle chez l'enfant) est une mesure essentiel- le, indispensable dans tous les cas. La diurèse doit être bien répartie sur l'ensemble du nycthémère avec, en particulier, une prise abondante de boissons au moment du coucher et, à nouveau, à l'occasion de tout réveil nocturne. En effet, la concentration urinaire de cystine est la plus élevée au cours de la nuit [14]. L'hyperdiurèse doit être associée à une alcalinisation des urines en quantité adéquate pour amener le pH uri- naire au voisinage de 7,5, sans dépasser pH 8 pour évi- ter la précipitation de phosphate de calcium [9]. P.Jungers et coll., Progrès en Urologie (2001), 11, 122-126 Tableau 1. Principes du traitement de la lithiase cystinique. •Réduction de la production de cystine par modération de l'apport alimentaire de son précurseur, la méthionine. •Réduction de l'apport sodé pour augmenter la réabsorption tubulaire proximale de la cystine, compétitive de celle du sodium. •Diminution de la concentration de cystine libre par augmenta- tion du volume de la diurèse. •Solubilisation de la cystine par alcalinisation des urines. •Diminution de l'excrétion de cystine libre par complexation de la cystine sous forme d'un disulfure mixte soluble.

Tableau 2. Aliments riches en méthionine.

AlimentTeneur en méthionine

(en mg/100 g)

Morue séchée2300

Viande de cheval1300

Ecrevisses1000

Parmesan, gruyère900

Caviar800

Poissons600

Foie600

Autres viandes550

Fromages500-600

Oeufs500

L'alcalinisation peut être assurée par la prise de bicar- bonate de sodium à la dose de 8 à 16 grammes par jour selon le poids corporel (4 à 8 grammes par jour chez l'enfant), dilués dans 2 à 3 litres d'eau et bien répartis sur l'ensemble du nycthémère. En particulier, il est recommandé de prendre 4 à 6 grammes de bicarbonate de sodium au moment du coucher, et de reprendre un grand verre d'eau alcaline à l'occasion de tout lever nocturne [13]. L'alcalinisation pourrait être assurée par la prise d'eau de Vichy (qui contient environ 3,5 g/l de bicarbonate de sodium), mais l'eau de Vichy, tant Célestins que Saint- Yorre, contient également 7 à 9 mg/l de fluor, exposant ainsi au risque de fluorose, si bien qu'il est déconseillé de consommer plus de 1,5 l/j d'eau de Vichy, surtout lorsqu'il existe une insuffisance rénale. Les boissons gazeuses et sucrées du type du Coca-Cola sont décon- seillées, en raison de leur effet acidifiant et de leur teneur élevée en sucre. La grande quantité de sodium apportée par le CO3HNa tend à majorer le débit de la cystinurie d'environ 20% [11, 15]. Toutefois, le bénéfice de l'alcalinisation l'em- porte sur cet inconvénient. Le citrate de potassium offre l'avantage d'assurer la même alcalinisation sans aug- menter la natriurèse. Le citrate tripotassique officinal est la seule préparation disponible en France. Il s'utili- se à la dose de 6 à 8 grammes par jour, dilués dans 1,5 à 2 litres d'eau, mais sa tolérance gastrique est médiocre. Des préparations sous forme de tablettes à libération prolongée, bien tolérées au plan digestif, existent à l'étranger et sont d'utilisation beaucoup plus aisée, notamment chez l'enfant, l'adolescent et les sujets actifs. L'efficacité de l'alcalinisation et de la dilution doit être vérifiée par la mesure du pH urinaire couplée à celle de la densité urinaire, cette dernière devant être, dans l'idéal, inférieure à 1010 sur tous les échantillons d'uri- ne. Un contrôle annuel de la fluorémie est recommandé chez les patients traités par l'eau de Vichy.

TRAITEMENT COMPLEMENTAIRE

PAR LES SULFHYDRYLES

Les sulfhydryles ont la propriété de rompre le pont disulfure réunissant les deux molécules de cystéine qui composent la cystine, pour former un disulfure mixte cystéine-sulfhydryle 50 fois plus soluble que la cystine elle-même [7, 8, 16, 17]. Les plus utilisés sont la D- pénicillamine (Trolovol®) et l'alpha-mercaptopropio- nylglycine ou tiopronine (Acadione®). Sachant qu'il faut une molécule de D-pénicillamine ou de tiopronine pour se coupler à une molécule de cystéine, et sachant que le rendement de la complexation est incomplet, une dose de 600 mg de D-pénicillamine (soit 2 comprimés) peut complexer au maximum 250 mg de cystine, et 500 mg de tiopronine (soit 2 comprimés) peuvent com- plexer tout au plus 200 milligrammes de cystine. La posologie usuelle est de 3 à 6 comprimés de Trolovol® ou d'Acadione® par jour (20 à 30 mg/kg/jour chez l'enfant), la moitié de la dose quoti- dienne étant prise au coucher, car la concentration des urines en cystine est maximale au cours de la nuit. Une posologie plus élevée majore le risque d'accidents i m m u n o - a l l e rgiques, notamment d'une protéinurie pouvant aller jusqu'à un syndrome néphrotique par glomérulonéphrite extra-membraneuse, obligeant à l'arrêt du sulfhydryle. La tiopronine aurait une moindre fréquence d'effets secondaires que la D-péni- cillamine; de plus, elle n'entraîne pas d'agueusie ni de déplétion en pyridoxine, si bien qu'elle constitue le traitement de choix à l'heure actuelle [16, 17]. Le Captopril®, qui est le seul des inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (IEC) à posséder un groupement thiol, a également été proposé pour le trai- tement de la cystinurie [6]. Les résultats rapportés sont contradictoires. La posologie maximale autorisée étant de 150 mg par jour, sa capacité de complexation paraît minime.

CAS PARTICULIERS

Traitement médical de la cystinurie chez l'enfant Chez un enfant ayant une cystinurie sans lithiase, le traitement préventif associe une hydratation abon- dante (supérieure à 1,5 litre/m2/jour), bien répartie sur le nycthémère, et une alcalinisation des urines. La mesure la plus simple et la mieux acceptée est de faire prendre, 2 à 4 fois par jour, 1 à 2 grammes de bicarbonate de sodium, ou mieux de potassium, le pH urinaire étant contrôlé régulièrement avec l'aide des p a r e n t s . En cas de cystinurie compliquée de lithiase, l'hyperhy- dratation et l'alcalinisation continues sont indispen- sables. En cas de lithiase persistante ou récidivante, on leur adjoindra la prise de D-pénicillamine, à la dose de

2 à 5 comprimés (300 à 1500 mg/jour), selon l'âge et le

poids de l'enfant [19]. Traitement de la cystinurie au cours de la grossesse En raison des effets tératogènes possibles de la D-péni- cillamine et de la tiopronine, il convient d'éviter ces médicaments au cours de la grossesse, notamment au cours du premier trimestre. Le traitement doit alors s'appuyer sur l'hyperdiurèse et sur l'alcalinisation. En cas de migration urétérale d'un calcul, une sonde double J peut être mise en place jusqu'à la fin de la grossesse. 124
P.Jungers et coll., Progrès en Urologie (2001), 11, 122-126

STRATEGIE DU TRAITEMENT

DE LA CYSTINURIE

Le traitement de la cystinurie doit être conçu comme un traitement à très long terme, qui doit être poursuivi pen- dant toute la vie. Il apparaît donc opportun d'utiliser en premier lieu le traitement de base, fondé sur la dilution et l'alcalinisation des urines, et de n'envisager l'adjonc- tion de sulfhydryle qu'en cas d'insuffisance du traite- ment de fond [1, 2]. Le traitement de base est, dans tous les cas, le régime limité en méthionine, la dilution et l'alcalinisation des urines. Ce traitement est le plus souvent suffisant, à condition d'être suivi de manière très régulière et sans interruption. Le maintien d'une diurèse d'au moins 3 litres par jour apparaît comme une mesure primordiale pour assurer le succès thérapeutique [1]. En cas de cystinurie très élevée, de récidive malgré un traitement de base bien suivi, ou dans les suites d'un geste urologique, le traitement de base sera complété par la prescription d'un sulfhydryle en commençant à la dose de 2 comprimés par jour et en augmentant pro- gressivement la posologie jusqu'à la dose nécessaire pour ramener la concentration de cystine libre au-des- sous de 200 mg/l (~ 0,8 mmol/l). L'hyperdiurèse et l'al- calinisation doivent impérativement être maintenues. La stratégie de traitement de la lithiase cystinique est schématisée sur la Figure 1.

PRISE EN CHARGE ET SURVEILLANCE

DU TRAITEMENT

La prise en charge du patient atteint de lithiase cysti- nique est particulièrement difficile, car elle requiert son adhésion, facteur essentiel de l'observance thérapeu- tique. Il est nécessaire d'expliquer à chaque patient la nature de sa maladie et le fait que son traitement doit être maintenu à vie ainsi que le principe des mesures (prise abondante de boissons et alcalinisation) néces- saires à la prévention de récidives. Des consultations fréquentes, tous les 3 ou 4 mois au cours des 2 premières années puis tous les 6 mois ulté- rieurement, sont nécessaires pour contrôler l'efficacité et la tolérance du traitement et dépister tout risque de récidive. Chaque consultation doit comporter un contrôle échographique de l'appareil urinaire ainsi qu'une recherche de cristallurie sur les urines du lever et un contrôle de la créatininémie. L'efficacité du traitement sera appréciée par la mesure du pH et de la densité urinaires. La disparition des cris- taux de cystine dans les urines du lever est un des meilleurs critères d'efficacité du traitement [13]. La stérilité des urines et l'état de la fonction rénale doivent faire l'objet d'une surveillance attentive. Ce traitement est astreignant, mais il est indispensable pour éviter la récidive incessante de calculs et pour pré- server la fonction rénale. Une coopération étroite entre urologue, néphrologue et biologiste est nécessaire pour une prise en charge optimale des patients atteints de lithiase cystinique.

REFERENCES

1. BARBEY F., JOLY D., RIEU P., MEJEAN A., DAUDON M., JUN-

GERS P. Medical treatment of cystinuria : critical reappraisal of long-term results. J. Urol., 2000, 163: 1419-1423.

2. BARBEY F., JOLY D., RIEU P., N'GUESSAU K., DAUDON M.,

JUNGERS P. Traitement médical de la cystinurie: Evaluation des résultats à long terme chez 30 patients. Presse Méd., 2000, 29: 528- 532.

3. BISCEGLIA L., CALONGE M.J., TOTARO A, FELIUBADALO L.,

MELCHIONDAS S., GARCIA J., TESTAR X., GALLUCCI M., PONZONE A., ZELANTE L., ZORSANO A., ESTIVILL X., GAS- PARINI P., NUNES V., PALACIN M. Localization by linkage ana-quotesdbs_dbs28.pdfusesText_34

[PDF] valorisation entreprise méthode des multiples

[PDF] méthode des praticiens goodwill

[PDF] table de bates

[PDF] méthode de valorisation dcf

[PDF] calcul valorisation entreprise

[PDF] les methodes d'evaluation des entreprises

[PDF] evaluation fonds de commerce batiment

[PDF] cours évaluation d entreprise pdf

[PDF] bareme evaluation fonds artisanal

[PDF] les differentes methodes d'evaluation d'entreprise

[PDF] évaluation d'entreprise méthode

[PDF] valeur de productivité

[PDF] comment calculer les parts sociales d'une sarl

[PDF] guide de l'évaluation des biens direction générale des impôts

[PDF] guide de l'évaluation des titres non cotés