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    L'analyse de survie repose souvent sur des séries temporelles de données longitudinales. Dans les cas où les événements d'intérêt ne se sont pas produits avant la fin de la période d'observation (par exemple, la maladie n'est pas apparue chez un malade) on parle de censure de la série de données.

  • Comment interpréter la courbe de survie ?

    La courbe de survie S(t) est le complément à 1 du taux cumulé d'événements en fonction du temps F(t) (figure 5). En effet, si, à un temps t le taux de survie est de 20%, le taux d'événement (décès) à ce temps est de 1-20% = 80%. Le taux cumulé d'événement n'est rien d'autre que le risque.

  • Comment calculer la médiane de survie ?

    On parle d'une survie médiane de 12 mois, par exemple, lorsque 50 % des personnes atteintes d'un cancer sont encore vivantes 12 mois après avoir été diagnostiquées ou traitées.
  • Lancez XLSTAT, puis sélectionnez la commande XLSTAT > Analyse de survie > Courbe de survie de Kaplan-Meier. Une fois le bouton cliqué, la boîte de dialogue apparaît. Vous pouvez alors sélectionner les données sur la feuille Excel.
Jonathan Lenoir

Analyses de Survie

Jonathan Lenoir (MCU), jonathan.lenoir@u-picardie.fr http://www.u-picardie.fr/edysan/

Plan du cours

1. Données de survie

2. Fonctions de densité, de survie, et de risque

3. Estimateur de Kaplan-Meier de la fonction de survie

Analyses de survie

4

5. Modèle de Cox

Plan du cours

1. Données de survie

2. Fonctions de densité, de survie, et de risque

3. Estimateur de Kaplan-Meier de la fonction de survie

Analyses de survie

4

5. Modèle de Cox

La particularité de cette branche de la statistique est que la variable Y à analyser (variable réponse ou à expliquer) correspond à la durée ¾Durée de survie de patients ayant eu un infractus du myocarde ¾Durée avant un échec de fonctionnement de moteurs de voiture

¾Durée de mariage

¾Etc.

Données de survie

elles présentent néanmoins deux caractéristiques particulières : ¾Valeurs uniquement positives et par conséquent la variable Yprésente fortement de la loi Normale

¾La variable Y

Y

Exemples de censures

Prenons le cas de la durée de vie de patients atteints de cancers :

Temps (t)

DébutFin

Censuré (1)

peut-

Censuré (2)

Non censuré

Décès

> library() > chooseCRANmirror() > install.packages("survival") > library(survival) > help(package="survival") > timeOFevent <-c(3, 6, 6, 8, 9, 10, 14, 16, 17, 18) > event <-c(1, 1, 1, 0, 1, 1, 0, 1, 1, 1) > Surv(timeOFevent, event) [1] 3 6 6 8+ 9 10 14+ 16 17 18 Deux paramètres importants constituent la variable Y: ¾Le temps (seconde, jour, semaine, mois, année, etc.) : variable continue

Plan du cours

1. Données de survie

2. Fonctions de densité, de survie, et de risque

3. Estimateur de Kaplan-Meier de la fonction de survie

Analyses de survie

4

5. Modèle de Cox

La fonction fde densité

Soit t (t> 0) le temps et (

individu, alors le modèle paramétrique de survie le plus simple correspond à un modèle exponentiel dont la fonction de densité est : f de densité correspond à la proportion de décès entre t et t+ t rt0 Avec T, la variable aléatoire continue et positive qui représente le temps de

La fonction Fde répartition

Soit Fla fonction de répartition associée à cette fonction de densité : Rappel : Pour une variable aléatoire continue positive comme le temps ou la durée de survie (T), la fonction Fde répartition fde densité

Car T est

positive

La fonction Sde survie

Soit Sla fonction de survie :

La fonction Sde survie tout comme la fonction Fde répartition t

La fonction hde risque

Soit hla fonction de risque :

h de risque correspond au taux de mortalité instantané entre tet t + tsachant que le temps de survie Test supérieur à t > t <-c(seq(0, 10, 0.01)) > f <-(1/2)*(exp(-(1/2)*t)) > F <-1-exp(-(1/2)*t) > S <-exp(-(1/2)*t) > h <-f/S > par(mfrow=c(2, 2)) > plot(t, f, type="l", col="blue", lwd=2, ylab=c("f(t)"), main="Fonction de densité") > plot(t, F, type="l", col="blue", lwd=2, ylab=c("F(t)"), main="Fonction de répartition") > plot(t, S, type="l", col="blue", lwd=2, ylab=c("S(t)"), main="Fonction de survie") > plot(t, h, type="l", col="blue", lwd=2, ylab=c("h(t)"), main="Fonction de risque") A partir de ce modèle exponentiel simple dont la fonction hde risque est constante au cours du temps t, tracez les courbes des fonctions de densité, de répartition, de survie, et de risque pour un organisme dont la durée moyenne de survie est égale à 2 semaines (= 2) :

Exemple

Représentation graphique

Réalisme du modèle exponentiel simple

Attention, le modèle exponentiel présenté précedemment, dont la fonction hde risque est constante au cours du temps est peu réaliste dans le cadre du suivi de la survie des organismes biologiques :

¾h) est relativement faible pendant

atteindre un risque maximum chez les personnes âgées ¾Chez les salmonidés par exemple, le risque de décès (h) est au contraire à son maximum au début de leurs cycles de vie et tend à décroître avec Les modèles de Weibull, de Gompertz, ou de Makeham sont en général utilisés avec des paramétres soit positifs (e.g., être humain) soit négatifs (e.g., salmonidés) pour refléter ces tendances permet, aprés la naissance, de prédire un risque constant (cf. accidents et suicides) qui croît exponentiellement ensuite

Exemples de modèles : Rayleigh et Weibull

Selon les modèles dont la fonction h

Sde survie sera différent :

(1) Modèle de Rayleigh (2) Modèle de Weibull

NB : La fonction Hde risque cumulé

On sait que la fonction hde risque admet comme égalité :

Exercice

Un volontaire au tableau pour calculer la formule de la fonction Sde survie si la fonction hde risque suit un modèle de Weibull ?

Plan du cours

1. Données de survie

2. Fonctions de densité, de survie, et de risque

3. Estimateur de Kaplan-Meier de la fonction de survie

Analyses de survie

4.

5. Modèle de Cox

Estimation de la fonction Sde survie

En pratique, on estime la fonction Sde survie à partir des données :

Courbe de

Kaplan-Meier

Estimateur de Kaplan-Meier

Proportion de

survivants à tj

Formule de Kaplan-S

de survie :

Exemple à partir de données fictives

tjnjdjqj 01000
31010
6921
9610
10511
16310
17210
18110
Soit le jeu de données suivant correspondant au temps (semaine) e.g., mort des individus) : > Surv(timeOFevent, event) [1] 3 6 6 8+ 9 10 14+ 16 17 18

Proportion de

survivants à tj

Estimation de la variance par Greenwood

Formule de Greenwood pour estimer la variance de la fonction S de survie : tjnjdjqjS(tj)

010001

310100.9

69210.7

96100.58

105110.47

163100.31

172100.16

181100

Sde survie et des données, on

de confiance à 95% autour de la fonction Sde survie

R le fait pour vous

Sde survie par la formule de Kaplan-Meier :

> Y <-Surv(timeOFevent, event) > summary(survfit(Y~1, conf.type="plain")) Call: survfit(formula = Y ~ 1, conf.type = "plain") time n.risk n.event survival std.err lower 95% CI upper 95% CI

3 10 1 0.900 0.0949 0.714 1.000

6 9 2 0.700 0.1449 0.416 0.984

9 6 1 0.583 0.1610 0.268 0.899

10 5 1 0.467 0.1658 0.142 0.792

16 3 1 0.311 0.1684 0.000 0.641

17 2 1 0.156 0.1385 0.000 0.427

18 1 1 0.000 NaN NaN NaN

Intervalle de

confiance calculé

à partir de la

formule (1)

Tracé de la courbe de Kaplan-Meier

Kaplan-Meier :

> plot(survfit(Y~1, conf.type="plain"), col="blue", lwd=2)

Observation

censuréeIntervalle de confiance NB calculé sur le logde la fonction Sde survie et qui donne une meilleure

Sde survie :

Intervalle de

confiance calculé sur le logde la fonction Sde survie

Exercice

Soit le temps T(semaine) de rémission chez deux groupes de patients atteints de leucémie : ¾Le premier groupe est soumis à un traitement > temps1 <-c(6, 6, 6, 7, 10, 13, 16, 22, 23, 6, 9, 10, 11, 17,

19, 20, 25, 32, 32, 34, 35)

> status1 <-c(1, 1, 1, 1, 1, 1, 1, 1, 1, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0,

0, 0, 0, 0, 0)

¾Le second groupe est soumis à un placebo

> temps2 <-c(1, 1, 2, 2, 3, 4, 4, 5, 5, 8, 8, 8, 8, 11, 11,

12, 12, 15, 17, 22, 23)

> status2 <-c(1, 1, 1, 1, 1, 1, 1, 1, 1, 1, 1, 1, 1, 1, 1, 1,

1, 1, 1, 1, 1)

Dans un tableur Excel, créez un tableau à trois colonnes : données ci-dessus > data.leu <-read.table("Chap5_Analyses_Survie.txt", header=TRUE, sep="\t") > str(data.leu) 'data.frame': 42 obs. of 3 variables: $ temps : int 6 6 6 7 10 13 16 22 23 6 ... $ statut: int 1 1 1 1 1 1 1 1 1 0 ... $ groupe: int 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 ... > data.leu$temps <-as.numeric(data.leu$temps) > data.leu$statut <-as.numeric(data.leu$statut) > data.leu$groupe <-as.factor(data.leu$groupe) > str(data.leu) 'data.frame': 42 obs. of 3 variables: $ temps : num 6 6 6 7 10 13 16 22 23 6 ... $ statut: num 1 1 1 1 1 1 1 1 1 0 ... $ groupe: Factor w/ 2 levels "1","2": 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 ...

Exercice

type tabulation fichier de données dans R :

Exercice

Tracez la courbe de Kaplan-:

> plot(survfit(Surv(data.leu$temps, data.leu$statut)~1))

Exercice

Tracez les courbes de Kaplan-Meier pour chacun des deux groupes : > t1 <-data.leu[which(data.leu$groupe==1), "temps"] > s1 <-data.leu[which(data.leu$groupe==1), "statut"] > t2 <-data.leu[which(data.leu$groupe==2), "temps"] > s2 <-data.leu[which(data.leu$groupe==2), "statut"] > plot(survfit(Surv(t1, s1)~1), col="red", conf.int=FALSE) > lines(survfit(Surv(t2, s2)~1), col="blue", conf.int=FALSE)

Exercice

Par lecture graphique, donnez le temps médian (médiane) de rémission des patients atteints de leucémie dans chacun des deux groupes :

On utilise le temps médian

plutôt que le temps moyen ici

ŃMU G˔V O›LQVPMQP R˾ ŃHUPMLQHV

des observations sont censurées, on ne peux pas calculer un temps moyen > survfit(Surv(t1, s1)~1)

Call: survfit(formula = Surv(t1, s1) ~ 1)

records n.max n.start events median 0.95LCL 0.95UCL

21 21 21 9 23 16 NA

> survfit(Surv(t2, s2)~1)

Call: survfit(formula = Surv(t2, s2) ~ 1)

records n.max n.start events median 0.95LCL 0.95UCL

21 21 21 21 8 4 12

> attach(data.leu) > survfit(Surv(temps, statut)~groupe) Call: survfit(formula = Surv(temps, statut) ~ groupe) records n.max n.start events median 0.95LCL 0.95UCL groupe=1 21 21 21 9 23 16 NA groupe=2 21 21 21 21 8 4 12

Exercice

Est-ce que cette

différence est significative ?

Exercice

Pourriez-vous conclure sur la significativité de cette différence entre les deux groupes par une simple lecture graphique des IC ?

Plan du cours

1. Données de survie

2. Fonctions de densité, de survie, et de risque

3. Estimateur de Kaplan-Meier de la fonction de survie

Analyses de survie

4

5. Modèle de Cox

Comparer 2 fonctions Sde survie

Il existe plusieurs tests pour comparer les fonctions Sde survies de deux échantillons (e.g., 2 groupes de patients), dont deux principaux : ¾Le test de Mantel-Haenszelencore appelé test du log-rankqui est le plus utilisé, le plus simple et le plus performant lorsque les deux courbes de survie ne se croisent pas

¾Le test de Wilcoxon

Quelquesoit le test utilisé, les hypothèses restent les mêmes : ¾H0 : pas de différence de survie entre les deux groupes étudiés ¾H1 : différence de survie entre les deux groupes étudiés

Comparer 2 fonctions Sde survie

On réalise ces deux tests à partir des jtables de contingence chacune détaillant pour chaque groupe k tj(djk censurées juste avant tj(njk) :

Évenements à tjGroupe 1Groupe 2Total

Nb réalisés à tjdj1dj2dj

Nb non réalisés à tjnj1-dj1nj2-dj2nj-dj

Total justeavant tjnj1nj2nj

On répète

l´opération pour chaque instant tj

Exemple :

tj, on

Sde survie entre les deux groupes étudiés :

Évenements à tjGroupe 1Groupe 2Total

Nb réalisés à tjej1ej2dj

Nb non réalisés à tjnj1-ej1nj2-ej2nj-dj

Total àtjnj1nj2nj

ejk

Critére utilisé pour le test

À partir des minstants tj(1 jm), on calcul le critére Qobsfonction des observations qui sera comparé à sa valeur critique Qcrit:

On rejette H0 si :

Se référer à

la table des quantiles du Chi2 jtjdj1dj2nj1nj2ej1ej2

11022121

22022119

33012117

44022116

55022114

66302112

77101712

88041612

91010158

101102138

111202126

121310124

131501114

141610113

151701103

16221172

17231161

jtjdj1dj2nj1nj2ej1ej2

1102212111

22022119

33012117

44022116

55022114

66302112

77101712

88041612

91010158

101102138

111202126

121310124

131501114

141610113

151701103

16221172

17231161

jtjdj1dj2nj1nj2ej1ej2

1102212111

220221191.050.95

33012117

44022116

55022114

66302112

77101712

88041612

91010158

101102138

111202126

121310124

131501114

141610113

151701103

16221172

17231161

jtjdj1dj2nj1nj2ej1ej2

1102212111

220221191.050.95

330121170.550.45

44022116

55022114

66302112

77101712

88041612

91010158

101102138

111202126

121310124

131501114

141610113

151701103

16221172

17231161

jtjdj1dj2nj1nj2ej1ej2

1102212111

220221191.050.95

330121170.550.45

440221161.140.86

550221141.20.8

663021121.911.01

771017120.590.41

880416122.291.71

910101580.650.35

1011021381.240.76

1112021261.330.67

1213101240.750.25

1315011140.730.27

1416101130.790.21

1517011030.770.23

162211721.560.44

172311611.710.29

Retour sur les patients atteints de leucémie

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