[PDF] Toxicité du paracétamol : résultats dune étude multicentrique

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Membres du jury Président| Saulnier Patrick

Directeur| Callahan Jean Christophe

Co-Directeur| Clere Nicolas

Membre| Fonsegrive Julien

Membre| Baglin Isabelle

2013-2014

Thèse

pour le

Toxicité du paracétamol : résultats

aux intoxications volontaires au paracétamol dans les SAU adultes français.

Enjeux de la libéralisation du paracétamol.

Jouet Laëtitia

Né le 30/03/1987 à Le Mans (72)

Sous la direction de M. Callahan Jean-Christophe et M. Clere

Nicolas

Soutenue publiquement le :

3 Décembre 2014

1

Engagement de non plagiat

Né le 30/03/1987 à Le Mans (72)

Je, soussigné(e) JOUET Laëtitia

déclare être pleinement conscient(e) que le plagiat de documents o pour écrire ce rapport ou mémoire. signé par l'étudiant(e) le 12 / 11 / 2014 2

Liste des enseignants

Année Universitaire 2013-2014

Département Pharmacie

PROFESSEURS Disciplines

BENOIT Jean-Pierre Pharmacotechnie - Biopharmacie

DUVAL Olivier Chimie Thérapeutique

ÉVEILLARD Matthieu Bactériologie - Virologie

FAURE Sébastien Pharmacologie

JARDEL Alain Physiologie

LAGARCE Frédéric Pharmacotechnie-Biopharmacie

LARCHER Gérald Biochimie

MARCHAIS Véronique Bactériologie - Virologie PASSIRANI Catherine Chimie générale Chimie analytique

RICHOMME Pascal Pharmacognosie

SAULNIER Patrick Biophysique pharmaceutique et biostatistiques

SERAPHIN Denis Chimie Organique

VENIER Marie-Claire Pharmacotechnie - Biopharmacie

PAST Disciplines

BRUNA Étienne Industrie

MAITRES DE CONFERENCES Disciplines

ANNAIX Véronique Biochimie Générale et Clinique

BAGLIN Isabelle Pharmaco - Chimie

BASTIAT Guillaume Biophysique biostatistiques -Rhéologie BENOIT Jacqueline Pharmacologie et Pharmacocinétique

CLERE Nicolas Physiologie - Pharmacologie

DERBRÉ Séverine Pharmacognosie-

FLEURY Maxime Immunologie

GUILET David Chimie Analytique

3

MAITRES DE CONFERENCES Disciplines

HELESBEUX Jean-Jacques Chimie Organique

LANDREAU Anne Botanique

MALLET Marie-Sabine Chimie Analytique et Bromatologie MAROT Agnès Parasitologie et Mycologie médicale

PECH Brigitte Pharmacotechnie

RIOU Jérémie Biostatistiques

ROGER Émilie Pharmacotechnie

SCHINKOVITZ Andréas Pharmacognosie

TRICAUD Anne Biologie Cellulaire

A.H.U.

Disciplines

BRIS Céline Biochimie

SPIESSER-ROBELET Laurence Pharmacie clinique et Éducation Thérapeutique

PRCE (Professeurs certifiés

supérieur)

Disciplines

BRUNOIS-DEBU Isabelle Anglais

ATER (Assistants

Enseignement Supérieur et

Recherche).

Disciplines

BOISARD Séverine Chimie analytique

DESHAYES Caroline Bactériologie

RODIER Marion Pharmacologie

VERRIER Julie Parasitologie et mycologie médicale 4

Remerciements

Je tiens à remercier :

Mr Patrick Saulnier,

Professeur en Biophysique pharmaceutique et biostatistiques, onneur de présider ma thèse et de vous être rendu disponible.

Mr Nicolas Clere,

Professeur en Physiologie et pharmacologie

M pour vos remarques constructives et votre disponibilité.

Mr Jean Christophe Callahan,

Médecin urgentiste au service de réanimation au SAU du Centre hospitalier du Mans, permis de faire cette thèse. Merci pour ta patience et ton encadrement au cours de mon stage au SAU.

Mr Julien Fonsegrive,

Médecin urgentiste au SAMU et au SAU du Centre hospitalier du Mans, Merci pour ton soutien, ton encadrement et ta disponibilité tout au long de cette thèse. Ce fut un plaisir de travailler avec toi également au cours de mon stage dans souvenirs.

A Mme Baglin,

Professeur en pharmaco-chimie,

M avec enthousiasme de siéger au sein de ce jury et pour la qualité de votre enseignement. 5

Mais également :

Mme Meilleroux-Sabic Odile,

Pharmaci

Pour votre confiance et vos encouragements tout au long de mes études.

Pour votre gentillesse, votre générosité

Mr et Mme Tritsch,

Pharmaciens titulaires à Murs Erigné,

Pour votre confiance, votre reconnaissance,

côtés. Aux différentes équipes du SAU du CHM du Mans, Pour leur très bon accueil lors de mon année hospitalo-universitaire

To Ferris State University,

Thanks for this internship that was the greatest experience of my life, and where I met so many kind people. It changed me in so many ways that I could ever expected.

Mes professeurs,

Pour leurs connaissances et leurs disponibilités 6

Je dédie cette thèse :

A mon Gabi,

Pour ton amour au quotidien, m

confiance Merci pour tous ces moments passés avec toi et les moments futurs que tu P Nous allons pouvoir tourner une page et travailler à deux sur notre projet : vivre ensemble au Canada.

A mes parents et à Bernadette,

Pour votre amour et votre soutien,

pporté durant toutes ces années, me vous avez pu avec vos moyens.

A mes frères,

To Karrie,

ll always be my BFF, and I want to be yours until I am too old to remember what BFF means,

You make me want to be a better person,

No matter how far you live from me, you are always in my heart.

A Delphine,

Merci pour ton amitié sincère et profonde depuis de longues années. 7

Merci pour ta générosité et ton soutien.

A Aurélie,

Merci pour ta loyauté, ta spontanéité, ta générosité et ton calme,

Pour tes bons conseils et

moments difficiles, Pour ton amitié désintéressé et sincère, précieuse à mes yeux Pour ton aide dans cette thèse et ta motivation tout du long, Comme promis nous mettrons notre robe de gala ensemble.

A Jessica,

Pour ton soutien, ton aide que tu as témoigné pour cette thèse,

Ta générosité,

vraiment quittée, je peux toujours compter sur toi, M

A Anne Sophie,

ces années. Merci pour nos moments passés ensemble, nos fous rires, nos disputes cons pour ce que je veux.

A Maud,

Merci pour ces merveilleux souvenirs que nous avons partagé de ce stage aux Etats Unis. Je te souhaite de réussir aussi bien dans ton projet professionnel que personnelle. 8

A Corinne,

Merci pour ces nombreuses relectures et corrections sans lesquels ce travail ne votre soutien et de fille.

A Claude et Nicole,

s de réaliser ce stage aux Etats Unis. petite. Merci pour ces vacances passées chez vous.

A Aurélie Desfois,

Pour son professionnalisme et ses bons conseils qui ont avancer dans cette thèse.

A toute ma famille,

Qui se sont toujours inté

de hockey sur glace, bonne ambiance.

A Bastien,

la terminer. Merci à tous ceux qui seront présents le jour de ma soutenance 9

Tables des matières

Engagement de non plagiat ........................................................................................ 1

Liste des enseignants .................................................................................................. 2

Remerciements ........................................................................................................... 4

Tables des matières .................................................................................................... 9

Lexique ...................................................................................................................... 14

Liste des abréviations ................................................................................................ 15

Table des figures ........................................................................................................ 18

Table des tableaux ..................................................................................................... 20

Introduction ............................................................................................................... 22

Chapitre I : Faut-il se méfier du paracétamol ? ........................................................... 24

I. Les intoxications au paracétamol montrées du doigt ! .......................................................... 24

I-1. Etats des lieux par pays .................................................................................................................. 24

I-1.1. En France ................................................................................................................................ 24

I-1.2. Aux Etats Unis ......................................................................................................................... 25

I-1.3. Au Royaume-Uni..................................................................................................................... 27

I-1.4. En Suisse ................................................................................................................................. 30

I-1.5. En Suède ................................................................................................................................. 30

I-1.6. En Espagne ............................................................................................................................. 31

I-2. Discussion sur la situation mondiale .............................................................................................. 31

II. Que connait-on du paracétamol ? ......................................................................................... 33

II-1. Son Historique ............................................................................................................................... 33

II-2. Sa structure ................................................................................................................................... 36

II-3. Sa pharmacologie .......................................................................................................................... 37

II-3.1. Son action centrale ................................................................................................................ 38

II-3.2. L'implication des cycloodžygenases (COy) .............................................................................. 39

II-3.3. L'implication du système sérotoninergique .......................................................................... 40

II-3.4. L'implication de la ǀoie endocannabinoŢde ........................................................................... 41

10

II-3.5. RĠsumĠ connu ă ce jour du mĠcanisme d'action du paracétamol........................................ 43

II-4. Ses indications ............................................................................................................................... 44

II-5. Sa posologie .................................................................................................................................. 45

II-6. Ses effets indésirables ................................................................................................................... 46

II-7. Ses contre-indications, interactions et prĠcautions d'emploi ...................................................... 47

III. Le paracétamol : Médicament ou produit de grande consommation ? ............................... 47

III-2. Les différentes spécialités commercialisées en France ................................................................ 51

III-3. Statut légal du paracétamol ......................................................................................................... 52

Chapitre 2 : Les intoxications médicamenteuses au paracétamol par Voie Orale ......... 53

I. GĠnĠralitĠs de l'intodžication ................................................................................................... 53

I-2. Les diffĠrents types d'intodžications rencontrĠs ............................................................................. 53

I-2.1. Intoxications aigues ................................................................................................................ 54

I-2.1.1. Les intoxications volontaires ..................................................................................... 54

I-2.1.2. Les intoxications accidentelles, involontaires ......................................................... 54

I-2.2. Les intoxications chroniques .................................................................................................. 55

II. MĠcanisme d'action du paracĠtamol : sa pharmacocinétique et sa toxicocinétique ........... 56

II-1. Pharmacocinétique ....................................................................................................................... 56

II-1.1. Absorption ............................................................................................................................. 56

II-1.2. Distribution ............................................................................................................................ 56

II-1.3. Métabolisation [55] ............................................................................................................... 57

II-1.4. Elimination ............................................................................................................................ 57

II-1.5. Variation du métabolisme [57] ............................................................................................. 58

II-2. Toxicocinétique ............................................................................................................................. 59

II-2.1. Hépatotoxicité ....................................................................................................................... 59

II-2.2. Néphrotoxicité ....................................................................................................................... 61

III-1. Toxidrome et signes cliniques ...................................................................................................... 61

III-2. Facteurs pronostiques généraux .................................................................................................. 65

III-2.1. La dose toxique .................................................................................................................... 65

III-2.2. La paracétamolémie ............................................................................................................. 65

III-3. Les facteurs influençant le seuil de toxicité ................................................................................. 67

11

III-3.1. Ethylisme chronique et excessif ........................................................................................... 68

III-3.2. Anorexie, dénutrition, malnutrition ..................................................................................... 68

III-3.3. Inducteurs enzymatiques ..................................................................................................... 68

III-3.4. Triméthoprime, sulfaméthoxazole et zidovudine ................................................................ 69

III-3.5. Prise chronique de paracétamol .......................................................................................... 69

III-3.6. Substances modifiant les mesures de la paracétamolémie ................................................. 70

IV. Prise en charge des intoxications au service des urgences .................................................. 71

IV-1. Régulation par le SAMU [71] ....................................................................................................... 71

IV-2. Prise en charge au serǀice d'accueil des urgences ...................................................................... 72

IV-3. Cas particulier de la femme enceinte intoxiquée au paracétamol .............................................. 75

V. Traitement de l'intodžication au paracĠtamol ........................................................................ 77

V-1. Traitement immédiat par décontamination digestive .................................................................. 77

V-1.1. Lavage gastrique ................................................................................................................... 77

V-1.2. Charbon actif ......................................................................................................................... 77

V-1.3. Autres méthodes ................................................................................................................... 78

V-2. Traitement symptomatique .......................................................................................................... 79

V-3. L'antidote : La N-acétylcystéine .................................................................................................... 79

V-3.1. MĠcanisme d'action .............................................................................................................. 79

V-3.2. Protocole d'administration et posologies ............................................................................. 80

V-3.3. Contre-indications, PrĠcautions d'emploi et Effets indĠsirables .......................................... 85

V-4. Traitement de l'hĠpatite fulminante ............................................................................................ 86

V-5. Transplantation hépatique ........................................................................................................... 86

intoxications médicamenteuses ǀolontaires non graǀe admises au serǀice d'accueil des

urgences ............................................................................................................................... 89

I. DĠroulement de l'Ġtude et ses objectifs ................................................................................. 90

II. Matériels et méthodes ........................................................................................................... 91

II-1. Matériel ......................................................................................................................................... 91

II-2. Méthode ........................................................................................................................................ 92

III. Résultats ................................................................................................................................ 93

III-1. RĠsultats gĠnĠraudž de l'intĠgralitĠ de l'Ġtude ............................................................................. 93

12

III-1.1. Répartition des différentes intoxications ............................................................................. 93

III-1.2. Répartition selon le sexe ...................................................................................................... 94

III-1.3. RĠpartition selon l'ąge.......................................................................................................... 94

III-2. Résultats des intoxications au paracétamol ................................................................................. 95

III-2.1. Identité du patient ............................................................................................................... 95

III-2.1.1. Répartition selon le sexe ......................................................................................... 95

III- ............................................................................................. 96

III-2.2. Toxiques ingérés ................................................................................................................... 97

III-2.2.1. Association de molécules ........................................................................................ 97

III-2.2.2. Médicaments associés au paracétamol ................................................................ 97

III-2.2.3. Association de la ................................. 98

III-2.3. Traitement et examens ........................................................................................................ 98

III-2.3.1. Thérapeutiques utilisées ......................................................................................... 98

III-2.3.2. Examen clinique ....................................................................................................... 99

III-2.3.3. Bilans biologiques .................................................................................................... 99

III-2.3.4. Paracétamolémie .................................................................................................... 100

III-2.4. Hospitalisation et devenir du patient ................................................................................. 101

IV. Discussion ........................................................................................................................... 101

IV-1. Nombres d'intodžications ............................................................................................................ 102

IV-2. Identité des patients .................................................................................................................. 103

IV-3. Toxiques ingérés ........................................................................................................................ 104

IV-4. Traitements et examens ............................................................................................................ 105

IV-4.1. Thérapeutiques utilisées .................................................................................................... 105

IV-4.2. Examen clinique ................................................................................................................. 106

IV-4.3. Bilans biologiques .............................................................................................................. 106

IV-4.4. Paracétamolémie ............................................................................................................... 106

IV-5. Hospitalisations .......................................................................................................................... 108

V. Conclusion de l'Ġtude .......................................................................................................... 108

Chapitre 4 : Les risques de la libéralisation du paracétamol, conséquence de

l'automĠdication ? .............................................................................................................. 109

II. Les enjeux de la libéralisation du paracétamol .................................................................... 110

III. Les risques encourus par la libéralisation ........................................................................... 111

13

IV. Le rôle du pharmacien ........................................................................................................ 116

Conclusion ............................................................................................................... 121

Bibliographie ........................................................................................................... 122

Annexes ................................................................................................................... 133

ANNEyE 1 Outils d'aide ă la dĠliǀrance du paracĠtamol pour les enfants .............................. 133

ANNEXE 2 récapitulatif des noms de spécialités commercialisés en France contenant du

paracétamol .......................................................................................................................................... 136

ANNEXE 3 Circuit du médicament ........................................................................................... 137

ANNEyE 4 Feuilles de recueil d'Edžcotodž ................................................................................... 138

............................................................................ 138

ANNEXE 5 Modalités de remplissage du recueil ...................................................................... 140

ANNEyE 6 Fiche d'aide ă la dĠliǀrance du paracĠtamol .......................................................... 140

14

Lexique

Acide : " Un acide est une molécule ou un ion qui en solution donne des ions H+

Carbone asymétrique

Coagulation intravasculaire disséminée

une formation anormale de caillots dans la circulation Eclampsie : Survient au cours de la grossesse, elle est une complication grave de la pré éclampsie, caractérisée par une crise convulsive généralisée. Electrophile : Une substance qui est déficiente en électrons (charges négatives)

Idiosyncrasique

inhabituelle à une substance ou un médicament.

Noyaux du raphé :

Pré éclampsie : Elle désigne une hypertension artérielle gravidique se manifestant

Stéréoisomère : On qualifie des composés de stéréoisomères lorsque ces derniers

possèdent une même formule semi-développée mais une configuration spatiale différente.

Toxidrome

symptômes cliniques, biologiques qui décrit une pathologie toxique. 15

Liste des abréviations

AINS : Anti-Inflammatoires Non Stéroïdiens

ALAT : Alanine aminotransférase

ANSM : Agence Nationale de Sécurité du Médicament

APAP : N-acétyl-para-aminophénol

ARN m : Acide Ribonucléique

ASAT : Aspartate aminotransférase

CA

CHM : Centre Hospitalier du Mans

CHU : Centre Hospitalier Universitaire

CID : Contrôles Inhibiteurs Descendants

CIVD : Coagulation Intravasculaire Disséminée

Cmax : Concentration Maximale

COX : CycloOXygenases

CSIT

DL50 : Dose Létale 50%

DP : Dossier Pharmaceutique

DSI : Dose Supposée Ingérée

ECG : Electrocardiogramme

FAAH : Fatty Amino Acid Hydrolase

FDA : Food and Drug Administration

16

FQ : Fréquence cardiaque

FR : Fréquence respiratoire

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