[PDF] AVIS et RAPPORT de lAnses relatif à lélaboration des valeurs

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Connaître, évaluer, protéger

Valeurs sanitaires

de référence L e valproate de sodium

Valeurs toxicologiques de référence Valeurs limites d'exposition professionnelle Valeurs biologiques

Avis complété de l"Anses

Rapport complété

d"expertise collective

Novembre 2021

AGENCE NATIONALE DE SÉCURITÉ SANITAIRE de l'alimentation, de l'environnement et du travail

14 rue Pierre et Marie Curie 94701 Maisons-Alfort Cedex

Tél +33

(0)1 49 77 13 50 — www.anses.fr — @Anses_fr

Avis de l'Anses

Saisine n° 2018-SA-0214

Saisines liées n°2018-SA-0150 et 2019-SA-0051

Le directeur général

Maisons-Alfort, le 7 octobre 2022

AVIS complété 1 de l'Agence nationale de sécurité sanitaire de l'alimentation, de l'environnement et du travail relatif aux valeurs de référence du valproate de sodium (CAS n°1069 66-5) - Valeurs toxicologiques de référence par voie orale et inhalation, valeurs limites d'exposition professionnelle et valeurs biologiques

Ses avis sont publiés sur son site internet.

L'Anses a été saisie le 28 septembre 2018 par la Direction générale de la santé (DGS) et la Direction

générale de la prévention des risques (DGPR) pour élaborer une valeur toxicologique de référence

(VTR) chronique par inhalation pour le valproate de sodium, puis le 5 avril 2019 par la Direction

générale du travail (DGT), la DGS et la DGPR pour définir des valeurs de référence (VR) pouvant

être utilisées pour la surveillance des expositions professionnelles au valproate. 1. CONTEXTE ET OBJET DE LA SAISINE

Le site de Sanofi situé à Mourenx, dans le bassin industriel de Lacq (64), produit un médicament

antiépileptique, la Dépakine®, dont le principe actif est le valproate de sodium (VPS). Ce site est

une installation classée pour la protection de l'environnement (ICPE) soumise à autorisation au titre

de l'article L.511 -1 et suivants du Code de l'environnement. Les rejets dans l'environnement d'une

telle installation sont encadrés par des limites établies sur la base d'une évaluation quantitative des

risques sa nitaires (EQRS).

En 2017, Sanofi Chimie a réalisé une évaluation de l'impact sur la santé et l'environnement des

rejets atmosphériques de valproate, en utilisant des valeurs toxicologiques de référence (VTR) à

seuil par voie orale, cutanée et respiratoire proposées par le bureau d'étude CEHTRA (Consultancy for Environmental & Human Toxicology and Risk Assessment). Parmi les différentes VTR proposées

par CEHTRA, Sanofi a utilisé les VTR fondées sur des effets tératogènes. L'EQRS conduite par la

société AECOM pour le compte de Sanofi, en vue d'estimer les risques pour les riverains et les 1 Annule et remplace l'avis du 18 février 2021 (annexe 1) page 2 / 18

Avis de l'Anses

Saisine n° 2018-SA-0214

Saisines liées n°2018-SA-0150 et 2019-SA-0051

professionnels travaillant à proximité du site, a conclu que " les risques sanitaires liés aux rejets

actuels et passés de valproate [étaient] inférieurs aux valeurs de référence » proposées par

CEHTRA.

L'Anses a été saisie le 29 juin 2018 par la DGS et la DGPR afin de mener, en urgence, une analyse

critique des VTR du valproate élaborées pour le compte de Sanofi et utilisées dans le cadre de cette

EQRS. Dans son avis du 12 juillet 2018, l'Anses n'a pas remis en cause le choix de construire une VTR à

seuil mais n'a pas retenu les VTR élaborées par les deux bureaux d'études, EQUITOX (2015) et

CEHTRA (2017), à partir des données animales et/ou humaines car de nombreuses données chez l'Homme disponibles dans la littérature n'avaient pas

été prises en compte (Anses, 2018).

Dans ce contexte, et au titre de la sécurité des professionnels exposés au valproate, une campagne

de mesures de la concentration d'acide valproïque (VPA) dans le sang des employés de l'usine a

été organisée par le service de santé au travail de l'entreprise du 27 novembre à la mi-décembre

2018. Le groupe d'alerte en santé travail (GAST) de Nouvelle

-Aquitaine a été associé au suivi de cette campagne.

Pour l'analyse de cette campagne de mesures, l'entreprise Sanofi s'est référée à une valeur

biologique repère dans le sang de 5 mg.L -1 Ainsi, la DGT, la DGS et la DGPR ont saisi l'Anses, le 5 avril 2019, pour mener, en urgence, une

analyse critique de la valeur biologique utilisée comme repère par Sanofi pour évaluer l'imprégnation

de ses travailleurs. Au vu des données disponibles, le choix du dosage du valproate dans le sang

n'a pas été remis en cause. Néanmoins, au regard de la cinétique d'élimination plasmatique de cette

substance et de l'existence de métabolites urinaires, il n'a pas été exclu qu'un autre biomarqueur

puisse être un meilleur témoin de l'exposition agrégée sur une période plus longue. Concernant le

calcul de la valeur limite biologique (VLB), l'approche basée sur la dose thérapeutique est à

privilégier mais l a dose thérapeutique de 1200 mg.j -1 retenue pour le calcul de la VLB est critiquable compte tenu des données actuellement disponibles. En effet, des effets indésirables, notamment reprotoxiques, pourraient être observés à des doses inférieures à 1200 mg.j -1 . Par ailleurs, plusieurs

incohérences ou un manque de justification de certains choix ont été relevés lors du calcul de VLB,

en particulier au niveau de l'application des facteurs d'incertitude/de protection. Par conséquent, la

VLB de 5 mg.L

-1 utilisée par Sanofi n'a pas été retenue. Enfin, ne disposant pas de suffisamment

d'informations, il n'a pas été possible d'apporter un regard critique et de se prononcer sur la méthode

d'analyse et les modalités de prélèvement. L'Anses a , par conséquent, recommandé :

- de réaliser une revue approfondie de la littérature prenant en compte les données les plus

récentes, en particulier chez l'Homme ;

- d'évaluer de manière approfondie la possibilité de recommander des valeurs de référence

pouvant être utilisées pour la surveillance biologique des expositions professionnelles au valproate (Anses, 2019).

Au regard des différents éléments, l'Anses a été saisie le 28 septembre 2018 par la DGS et la DGPR

pour élaborer une VTR chronique par inhalation pour le valproate de sodium, puis en avril 2019 par

la DGT, la DGS et la DGPR pour définir des valeurs de référence pouvant être utilisées pour la

surveill ance des expositions professionnelles au valproate.

2. ORGANISATION DE L'EXPERTISE

L'expertise a été réalisée dans le respect de la norme NF X 50 -110 " Qualité en expertise - Prescriptions générales de compétence pour une expertise (Mai 2003) ». page 3 / 18

Avis de l'Anses

Saisine n° 2018-SA-0214

Saisines liées n°2018-SA-0150 et 2019-SA-0051

L'expertise

relève du domaine de compétences du comité d'experts spécialisés (CES) " Valeurs sanitaires de référence » (CES VSR).

Concernant l'élaboration des valeurs de référence, l'Anses a confié l'expertise au groupe de travail

" Valproate de sodium » et au groupe de travail " Indicateurs biologiques d'exposition » (GT IBE).

Les travaux ont été

présentés au CES tant sur les aspects méthodologiques que scientifiques entre le 18 octobre 2018 et le 10 décembre 2020. Ils ont été adoptés par le CES " Valeurs sanitaires de référence » réuni le 10 décembre 2020.

Pour l'évaluation des méthodes de mesure dans l'air des lieux de travail, l'Anses a confié l'expertise

au groupe de travail " Métrologie ». Les travaux ont été présentés au CES tant sur les aspects

méthodologiques que scientifiques et ont été adoptés par le CES VSR réuni le 18 novembre 2021.

L'Anses analyse les liens d'intérêts déclarés par les experts avant leur nomination et tout au long

des travaux, afin d'éviter les risques de conflits d'intérêts au regard des points traités dans le cadre

de l'expertise. Un conflit d'intérêts a été identifié pour un expert appartenant au CES VSR et au GT

IBE. De ce fait, celui-ci n'a pas participé aux travaux et aux discussions en GT IBE et en CES VSR.

Celui

-ci étant président du GT IBE (mandat 2020-2023), la vice-présidente du GT a présidé les

séances lors des discussions en lien avec les travaux relatifs aux valeurs de référence du valproate.

Les déclarations d'intérêts des experts sont publiées sur le site internet de l'Anses (www.anses.fr

Afin d'élaborer les valeurs de référence en population générale et professionnelle, l'Anses a réalisé

une synthèse des données toxicologiques sur la base des rapports réalisés par des organismes

reconnus au niveau international (EMA, 2014 et 2018 ; PNDS, 2017a et b) et d'une revue

systématique réalisée par Nanau et Neuman (2013) sur les effets indésirables du valproate,

complétée par une recherche bibliographique réalisée par l'Anses jusqu'en décembre 2019. Pour

les travaux d'expertise, seules les études par voie orale ou par voie respiratoire avec le valproate,

en monothérapie, ont été mentionnées. Seuls les effets adverses ont été décrits dans la synthèse

des données toxicologiques et pharmacologiques. Les effets bénéfiques du valproate n'ont pas été

traités dans ce rapport. Une synthèse des données de pharmacocinétique a également été réalisée

à partir de revues et d'articles originaux identifiés grâce à une recherche bibliographique arrêtée en

avril 2020.

Au cours du traitement de cette saisine, une convention de coopération scientifique a été réalisée

avec l'European Registry of Antiepileptic Drugs and Pregnancy (EURAP) et un statisticien membre d'EURAP afin de modéliser un e relation dose-réponse à partir des données individuelles disponibles dans le registre pour le s effets tératogènes du valproate. Pour l'évaluation des méthodes de mesure dans l'air des lieux de travail, un recensement des

méthodes de mesure disponibles a été réalisé conformément à la méthodologie décrite dans le

rapport " méthodologie d'évaluation des méthodes de mesure dans l'air des lieux de travail et l'air

intérieur » de 2020, complété par une recherche bibliographique réalisée par l'Anses jusqu'en juin

2021.

3. ANALYSE ET CONCLUSIONS DU CES ET DES GT

3.1. Synthèse des données toxicologiques et pharmacologiques

Toxicocinétique

Chez l'Homme,

après administration par voie orale, le valproate est rapidement absorbé par le

tractus gastro-intestinal. Il est fortement lié aux protéines plasmatiques ( 90 %), en particulier à

l'albumine. La relation entre le taux de liaison aux protéines plasmatiques et la concentration en

valproate est non linéaire, la fraction libre de valproate augmentant aux fortes concentrations thérapeutiques en raison d'une saturation des sites de liaison. Cette augmentation de la fraction page 4 / 18

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Saisine n° 2018-SA-0214

Saisines liées n°2018-SA-0150 et 2019-SA-0051 libre compense la saturation de la cinétique et la clairance reste à peu près constante sur une gamme de concentration de 50-100 µg/L (Navarro et Mazoit, 2009). L'état d'équilibre des

concentrations est atteint au bout d'environ 3 à 5 jours. Chez l'adulte, le volume de distribution du

valproate est faible (de 0,1 à 0,5 L.kg -1 ) et la demi-vie d'élimination terminale du valproate est comprise entre 9 et 18 h. Cette substance est métabolisée essentiellement par le foie,

majoritairement par glucuroconjugaison directe, ȕ- Ȧ-oxydations. La voie urinaire est la principale

voie d'excrétion du valproate ainsi que de ses nombreux métabolites.

Toxicité

Les principales données disponibles sur la toxicité du valproate de sodium proviennent des études

cliniques et des résultats des études expérimentales chez l'animal suite à une exposition par voie

orale. Aucune étude sur les effets du valproate par voie respiratoire ou cutanée n'a été identifiée.

Au regard des données actuellement disponibles, rien ne permet de supposer que les effets induits

par voie respiratoire ou cutanée puissent être différents de ceux induits par voie orale (Anses, 2018).

La revue des études a mis en évidence deux types d'effets indésirables majeurs du valproate chez

l'Homme : - de nombreux effets indésirables suite à une exposition chronique, en particulier, une

hépatotoxicité, une neurotoxicité, des troubles métaboliques et hormonaux et des effets sur

la fertilité. Chez l'Homme, ces effets sont observés à des doses situées dans la fourchette

thérapeutique, souvent dès la plus faible posologie, soit 10 mg/kg/j (posologie quotidienne initiale moyenne). Aucune étude chez l'Homme n'a permis d'identifier de relation dose- réponse pour ces effets ; - des effets malformatifs et neurodéveloppementaux, en cas d'exposition in utero : le valproate en monothérapie entraîne un syndrome polymalformatif avec un taux de prévalence de près de 11%. Les malformations les plus fréquentes sont les cardiopathies, les anomalies de fermeture du tube neural (spina bifida essentiellement), les hypospadias, les malformations rénales, les malformations des membres, les fentes labiales et/ou palatines, les craniosténoses et les dysmorphies faciales caractéristiques. Ce risque malformatif existe même à faible posologie (200 mg/j). La fenêtre d'exposition de ces effets se situe au cours des 2 premiers mois de grossesse pendant l'organogenèse. Des effets tératogènes sont également mis en évidence dans des études anima les ; des effets neurodéveloppementaux ont été décrits chez des enfants de mères exposées au valproate pendant la grossesse à des doses de 800-1000 mg/j, en particulier des troubles cognitifs (retards mentaux) et des troubles psychiatriques (troubles du spectre autistique, trouble s de déficit de l'attention/hyperactivité (TDAH), troubles cognitifs).

La fenêtre de susceptibilité de su

rvenue de ces effets est incertaine et la possibilité d'un risque tout au long de la grossesse ne peut être exclue ces effets sont observés avec une relation dose-réponse. Il n'existe pas d'étude aussi bien chez l'Homme que chez l'animal réalisée à des doses infra

thérapeutiques. Il n'est donc pas possible d'exclure la survenue d'effets indésirables à des doses

plus faibles.

Les données disponibles ne permettent pas de conclure, à ce jour, sur le potentiel génotoxique du

valproate. Suite à une évaluation européenne par le Comité d'évaluation des risques en pharmacovigilance (PRAC) sur les aspects grossesse et troubles neurodéveloppementaux du

valproate, l'agence européenne du médicament (EMA) a recommandé de réaliser des tests in vitro,

actuellement en cours d'analyse par le PRAC. page 5 / 18

Avis de l'Anses

Saisine n° 2018-SA-0214

Saisines liées n°2018-SA-0150 et 2019-SA-0051 A ce jour, il n'existe pas de donnée indiquant que le valproate ou ses dérivés possèdent un effet cancérogène chez l'Homme. Chez l'animal, les études de cancérogénicité n'ont pas mis en

évidence de potentiel cancérogèn

e.

3.2. Valeurs toxicologiques de référence

Proposition de VTR reprotoxiques

3.2.1.1. VTR reprotoxique par voie orale

Choix de l'effet critique

Suite à une exposition

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