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N° D'ORDRE : 9056

THÈSE DE DOCTORAT

SPECIALITE : PHYSIQUE

Ecole Doctorale " Sciences et Technologies de l'Information des Télécommunications et des Systèmes »

Présentée par :

Karima DJABELLA

Sujet :

MODELISATION DE L'ACTIVITE ELECTRIQUE DU COEUR ET DE SA

REGULATION PAR LE SYSTEME NERVEUX AUTONOME

Soutenue le 30 juin 2008 devant les membres du jury :

M. Yacine CHITOUR

M. Jean Pierre FRANÇOISE

M. Mayer LANDAU

Mme. Béatrice LAROCHE

M. Yvon LESSARD

M. Michel SORINE

Table des matières0 Introduction générale1

1 Elements d"électrophysiologie cardiaque7

1.1 Activité électrique à l"échelle de la cellule cardiaque. . . . . . . . . . . . . 7

1.1.1 La cellule cardiaque . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7

1.1.1.1 Propriété électrique de la membrane : le transport ionique 8

1.1.1.2 Propriété mécanique du cytoplasme : les stocks de calcium 11

1.1.2 Le potentiel cardiaque . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 13

1.1.2.1 Potentiels des cellules nodales et du tissu conducteur . . . 13

1.1.2.2 Potentiels auriculaire et ventriculaire . . . . . . . .. . . . 14

1.1.3 Couplage excitation-contraction . . . . . . . . . . . . . . . .. . . . 16

1.1.4 Effets de la fréquence d"excitation . . . . . . . . . . . . . . . .. . . 17

1.1.5 Contrôle par le système nerveux autonome . . . . . . . . . . .. . . 17

1.2 Activité électrique à l"échelle du coeur . . . . . . . . . . . . . .. . . . . . . 19

1.3 Courbe de restitution . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. 21

1.4 Approche de modélisation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. 23

1.4.1 Propriété d"excitabilité . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. . 23

1.4.2 Choix du modèle . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 23

1.4.3 Variables d"état . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 24

1.4.4 Analyse qualitative : bifurcations . . . . . . . . . . . . . . .. . . . 24

1.5 Conclusion . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 25

2 Revue des modèles dynamiques de l"activité électrique cardiaque 27

2.1 Classification des modèles de l"activité électrique cardiaque . . . . . . . . . 27

2.2 Exemples de modèles physiologiques . . . . . . . . . . . . . . . . .. . . . . 30

2.2.1 Modèle d"Endresen et al. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 31

2.2.2 Modèle de Nygren et al. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 39

2.2.3 Modèle de Di Francesco-Noble . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .39

2.2.4 Modèle de ten Tusscher et al. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 40

2.2.5 Modèle de Shannon et al. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 41

2.3 Exemples de modèles réduits de membrane . . . . . . . . . . . . . .. . . . 43

2.3.1 Modèle de FitzHugh-Nagumo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 43

2.3.2 Modèle de van Capelle-Durrer . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .45

2.3.3 Modèle de Aliev-Panfilov . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 47

2.3.4 Modèle de Ventura et al. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 49

2.3.5 Modèle de Mitchell-Schaeffer . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. 51

2.3.6 Etude comparative . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 56

2.4 Conclusion . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 58

3 Modèle réduit de cellules cardiaques pacemaker et non-pacemaker 59

3.1 Structure du modèle . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 60

3.2 Formulation du modèle . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .61

3.3 Résultats . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 65

3.3.1 Le modèle réduit de cellules . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .65

3.3.2 Résultats de simulations . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 66

3.3.2.1 Utilisation du MRC comme une cellule du noeud sinusal. 67

3.3.2.2 Utilisation du MRC comme une cellule de l"atrium . . .. 68

3.3.2.3 Utilisation du MRC comme une cellule de fibres de Purkinje 73

3.3.2.4 Utilisation du MRC comme une cellule du ventricule .. . 75

3.3.3 Analyse de sensibilité . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .80

3.3.4 Validation du modèle réduit de cellules . . . . . . . . . . . .. . . . 84

3.4 Contrôle de l"activité pacemaker du MRC . . . . . . . . . . . . . .. . . . 87

3.4.1 Courants responsables de la dépolarisation diastolique : Ana-

lyse de bifurcation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 88

3.4.2 Structure de bifurcation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .91

3.5 Minimalité de la représentation d"état : étude par la méthode des per-

turbations singulières . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .92

3.6 Conclusion . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 100

4 Extension du modèle de Mitchell-Schaeffer à la capacité pacemaker 103

4.1 Analyse du modèle de MS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 104

4.1.1 Points d"équilibre . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 106

4.1.2 Etude des comportements asymptotiques . . . . . . . . . . . .. . . 107

4.1.3 Non-existence de solutions périodiques . . . . . . . . . . .. . . . . 108

4.2 Analyse du modèle de MS modifié . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .110

4.2.1 Plans de phase et diagrammes de bifurcation . . . . . . . . .. . . . 110

4.2.2 Bistabilité et bassins d"attraction . . . . . . . . . . . . . .. . . . . 114

4.3 Validation du modèle de MS modifié . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. 115

4.3.1 Origine des oscillations . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. 115

4.3.2 Bistabilité . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 116

4.3.3 Activité pacemaker . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 117

4.4 Couplage de cellules pacemaker et non-pacemaker . . . . . .. . . . . . . . 117

4.5 Modèle de membrane général . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .118

4.6 Conclusion . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 121

5 Applications des modèles de l"activité électrique cardiaque 123

5.1 Commande en boucle fermée multiéchelle du système cardiovasculaire . . . 124

5.1.1 Physiologie du coeur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 124

5.1.2 La circulation du sang . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 127

5.1.3 Physiologie du système nerveux autonome . . . . . . . . . . .. . . 128

5.1.4 Perturbation induite par la verticalisation . . . . . . .. . . . . . . 130

5.1.5 Modèle en boucle fermée du SCV . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 130

5.1.5.1 Modèle de la pompe cardiaque . . . . . . . . . . . . . . . 1315.1.5.2 Modèle du système vasculaire . . . . . . . . . . . . . . . . 1335.1.5.3 Modèle de l"arc baro-réflexe . . . . . . . . . . . . . . . . . 1355.1.5.4 Commande électro-mécanique . . . . . . . . . . . . . . . . 1375.1.5.5 Modélisation du passage à l"orthostatisme . . . . . . .. . 138

5.1.6 Validation du modèle . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 139

5.2 Courbe de restitution par l"électrocardiogramme . . . . .. . . . . . . . . . 141

5.3 Modélisation et simulation numérique d"un électrocardiogramme : ap-

plication dans Cardiosense3D . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .143

5.4 Conclusion . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 146

Conclusion générale147

A Propriétés du modèle réduit de cellules cardiaques pacemaker 149

B Théorèmes utiles155

Bibliographiei

Remerciements

J"aimerais, avant toute autre personne, remercier M. MichelSorine, directeur de re- cherche à l"INRIA-Rocquencourt, qui m"a accueillie dans son projet SIgnaux et SYstèmes en PHysiologie et ingénieriE (SISYPHE) et a dirigé cette thèse. Je remercie M. Jean pierre Françoise et M. Yvon Lessard qui ont accepté d"en être les rapporteurs. Je remercie M. Yacine Chitour qui m"a fait l"honneur de présider mon jury de thèse. Je remercie Mme. Béatrice Laroche et M. Mayer Landau pour avoir accepté de faire partie de ce jury. Je remercie Mme. Marie Puyraimond et M. Mohamed Djabella pourleur travail de relecture rigoureux. Je remercie mes parents et tous ceux que j"aime pour leur soutien et leur réconfort. Et enfin je remercie toutes les personnes qui, de près ou de loin, m"auront prodiguée conseils et support tout au long de ces trois années.

Acronymes

E-C excitation-contraction

RS réticulum sarcoplasmique

ATP adénosine tri-phosphate

ADP adénosine di-phosphate

Pi phosphate inorganique

ECG électrocardiogramme

A-V atrio-ventriculaire

PDM potentiel diastolique maximal

PP prépotentiel

PS potentiel seuil

PRA période réfractaire absolue

PRR période réfractaire relative

PRE période réfractaire effective

CICR processus de libération de calcium par le RS sous l"effet du calcium

RYR2 récepteur à la ryanodine

AM actine-myosine

SNA système nerveux autonome

ECG électrocardiogramme

DI intervalle diastolique

APD durée du potentiel d"action

BCL période de stimulation

HH Hodgking-Huxley

FHN FitzHugh-Nagumo

vCD van Capelle-Durrer

MRC Modèle Réduit de CellulesAP Aliev-PanfilovVMD Ventura et al.MS Mitchell-SchaefferPM pacemakerNPM non-pacemakerBH bifurcation de HopfPL point limiteMSm Mitchell-Schaeffer modifiéSN noeud-colSNIC noeud-col sur un cercle invariantSCV système cardiovasculaireNTS noyau du tractus solitaireSNA système nerveux autonomeEC élément contractileSE élément élastiquePE élément passif

Chapitre 0Introduction générale

La biologie fait appel depuis toujours à des modèles, que ce soit des modèles descriptifs, non formalisés, ou des modèles analogiques issus de la physique (le coeur est une pompe, la membrane est un condensateur). Cependant, ce champ d"application des mathématiques

se heurte aux difficultés suivantes : haute complexité des phénomènes, interdépendance

des structures biologiques, difficulté de l"expérimentation in vivo et variabilité entre les

individus.

La recomposition d"un modèle à l"échelle d"un organe entierà partir des échelles microsco-

piques est d"un développement récent : les prédictions de ces modèles, bien que réalistes,

donnent encore principalement lieu à des interprétations qualitatives.

Contexte de la thèse

Le contexte général de la thèse est le développement de modèles physiologiques de l"activité électrique cardiaque cellulaire qui présentent un compromis entre l"exactitude des comportements électrophysiologiques et l"ordre faible et/ou la simplicité du système dynamique. Le projet Sisyphe s"intéresse depuis de nombreuses années àla modélisation du système cardiovasculaire. Les travaux de recherche sur ce sujet ontaboutit à un modèle dynamique de l"activité contractile du muscle cardiaque. Dés lors, ilest apparu que le comportement

mécanique (contraction) du muscle est étroitement lié aux propriétés électriques cellulaires

(excitation). En outre, le projet Sisyphe fait partie de l"action d"envergure nationale Ca- dioSens3D de l"INRIA, dont l"objectif est le développement d"outils logiciels (simulateur

cardiaque) permettant de modéliser l"activité électro-mécanique du coeur. En fait, il s"agit

d"applications à base d"image et de traitement du signal où les modèles 3D du coeur et les

problèmes direct et inverse associés sont considérés. L"action CadioSens3D nécessite alors

des modèles physiologiques, d"une part réalistes afin de représenter les phénomènes phy-

siologiques importants; l"électrophysiologie, la contraction et la relaxation mécanique...,

et d"autre part assez simples et d"ordres faibles pour résoudre des problèmes cliniques liés

au diagnostic et à la thérapie de pathologies cardiaques. Mon travail s"inscrit dans le cadre de cette action, pour la poursuite des travaux déjà 1

Introduction générale

faits sur la modélisation de la contraction cardiaque contrôlée (Julie Bestel, 2000). Un aspect complémentaire de la thèse est la mise en oeuvre de la boucle fermée du système cardiovasculaire en tenant compte de l"arc baro-réflexe (barorécepteur+système nerveux autonome) et le couplage excitation-contraction (concentration de calcium sur la tropo- nine).

Objectif de la thèse

La cellule cardiaque, structure biologique de base de l"organe coeur, représente un système dynamique très complexe. Les modèles qui existent dans la littérature (une excellente base de données des modèles les plus connus esthttp://www.cellml.org/ examples/repository/index.html), quoique précis (complets) et prédictifs, sont repré-

sentés par des systèmes d"équations différentielles d"ordre très élevé faisant intervenir un

grand nombre de paramètres non physiologiques. Par ailleurs, ces modèles reconstituent l"activité électrique d"un seul type de cellule cardiaque.

Étant donné le contexte de la thèse, nous voulons développerdes modèles de l"activité

électrique cardiaque cellulaire dont la structure est moins complexe (d"ordre réduit) sans

pour autant affecter les caractères réaliste (physiologique) et prédictif. En outre, nous vou-

lons utiliser, si possible, la même structure de modèle pourreprésenter l"activité électrique

des divers types de cellule cardiaque que nous allons utiliser. Cela simplifiera l"identifica- tion des paramètres dans les modèles de coeur numériques (coeur 3D de CardioSense3D ou autres modèles réduits multi-cellulaires). Cela semblepossible car nous constatons que

les principaux phénomènes électriques (excitabilité, oscillation) sont décrits par un petit

nombre de grandeurs physiologiques (courants ioniques). Dans cette optique, nous voulons que nos modèles de l"activité électrique cardiaque puissent être utilisés principalement, - d"une part, en tant que commande de la contraction cardiaque (entrée du modèle de contraction de CardioSense3D). - d"autre part, pour calculer les sorties du modèle 3D accessibles à la mesure comme l"électrocardiogramme et la courbe de restitution. L"assimilation de ces données dans le modèle permettra d"estimer des paramètres caractéristiques de l"état physio- pathologique du coeur.

Organisation du manuscrit

Le manuscrit est organisé en deux grandes parties : la première partie (chapitres 1 et 2) contient une revue des connaissances des mécanismes cellulaires responsables des

propriétés électrophysiologiques ainsi que de quelques modèles dynamiques de l"activité

électrique cardiaque afin de donner un aperçu, d"une part surles différentes approches de

modélisation dans ce domaine, et d"autre part sur la caractérisation des éléments de base

qu"un modèle physiologique d"ordre réduit peut tenir en compte. La seconde partie (cha- pitres 3, 4 et 5) valorise les connaissances physiologiqueset mathématiques de la première 2

Introduction générale

partie, en les utilisant dans le développement de nouveaux modèles de l"activité électrique

cardiaque cellulaire mieux adaptés pour les problèmes direct et inverse. Dans le Chapitre 1, nous commençons par une étude de la physiologie de la cellule car-

diaque. Les principaux mécanismes responsables de l"activité électrique y sont expliqués,

comme le transport d"espèces ioniques à travers la membranecellulaire (courants mem- branaires), le couplage excitation-contraction (dynamique du calcium intracellulaire), le

contrôle nerveux.... Cette activité s"observe à différentsniveaux. Au niveau de la cellule,

elle est représentée par le potentiel d"action (mesure invasive) et au niveau du coeur, elle est représentée par un potentiel de surface dont la mesure correspond à l"examen médical de l"électrocardiogramme (mesure non invasive). Nous donnons les caractéristiques de ces deux mesures. Dans la seconde partie du chapitre, nous présentons l"approche de modéli- sation et les outils d"analyse du comportement qualitatif considérés. Dans le Chapitre 2, nous commençons par établir une classification des modèles de l"ac-

tivité électrique, puis nous décrivons quelques modèles issus de la littérature qui serviront

dans l"élaboration des modèles et/ou la validation des résultats obtenus dans les chapitres

3 et 4. En particulier, nous nous attarderons dans la description du modèle d"Endresen et

al. dans le cas des modèles physiologiques et du modèle de Mitchell-Schaeffer dans le cas des modèles d"ordre réduit. Dans le Chapitre 3, nous établissons le modèle réduit de cellule cardiaque pacemaker et non-pacemaker à partir d"un modèle physiologique de membrane (modèle d"Endresen et al.) auquel nous avons greffé un modèle de compartiments pourla dynamique du calcium intracellulaire. Nous obtenons un modèle différentiel de huit variables d"état capable de

reproduire l"activité électrique de quatre types de cellule cardiaque. Ensuite, nous étudions

l"origine de l"activité pacemaker à travers une analyse en terme de bifurcations. L"initia- tion ou l"arrêt de l"activité pacemaker normale apparaît autravers d"un phénomène de bifurcation de Hopf contrôlé par des courants membranairesdédiés, et plus particuliè- rement par le courant de fuite de calcium. Enfin, le modèle actuel avec ses 8 variables d"état reste assez complexe à utiliser (identification de paramètres surtout). Cependant,

bien qu"il évolue dans trois échelles de temps différentes (dépolarisation super-rapide, re-

polarisation rapide et repolarisation lente), l"application de la technique des perturbations singulières (théorème de Tikhonov) n"a pas permis de réduire la dimension du modèle. Dans le Chapitre 4, nous étendons les propriétés du modèle deMitchell-Schaffer à la capacité pacemaker. Tout d"abord, nous commençons par démontrer que ce dernier n"ad- met pas de solution périodique. Puis, à l"aide de représentations dans le plan de phase et de diagrammes de bifurcation, nous montrons que le modèlede Mitchell-Schaeffer mo- difié exhibe un comportement périodique qui résulte d"une bifurcation de Hopf sous ou super-critique (excitabilité de classe II). Par ailleurs,nous constatons sur les diagrammes de bifurcation la présence d"une bifurcation noeud-col sur cercle invariant (excitabilité de classe I). Ensuite, nous analysons le résultat du couplage de deux cellules de Mitchell- Schaeffer modifié de types pacemaker et non-pacemaker. Enfin,nous proposons un modèle

général de membrane duquel quatre modèles d"ordre réduit issus de la littérature peuvent

3

Introduction générale

être déduits.

Dans le Chapitre 5, nous présentons trois applications utilisant les modèles de l"acti-

vité électrique cardiaque cellulaire développés. Il s"agit de l"élaboration de la commande

multiéchelle en boucle fermée du système cardiovasculaire; où le couplage excitation-

contraction à l"échelle de la cellule est considéré à travers une commande électro-mécanique

qui agit au niveau du muscle cardiaque, de la reconstitutiond"une courbe de restitution macroscopique à base d"enregistrements électrocardiographiques et la mise en relation de cette dernière avec un modèle mathématique établit au niveau cellulaire, et enfin de la reconstitution de signaux électrocardiogrammes qui représente le problème direct en

électrophysiologie cardiaque.

Communications scientifiques

Les travaux présentés dans ce mémoire ont donné lieu à différentes communications scientifiques internationales : K. Djabella, M. Sorine, "A differential model of excitation-contraction coupling in a car- diac cell for multicycle simulations",Proceedings of the 3rd European Medical and Biolo- gical Engineering Conference (EMBEC ), 11(1), 4185-4190. Prague, 2005. K. Djabella, C. Médigue, M. Sorine, "A differential model of the baroreflex control of the cardiovascular system during a tilt test",Proceedings of the 44th IEEE Decision and control Conference and European Control Conference (CDC & ECC), 903-908, Seville, 2005.
K. Djabella, M. Sorine. "A reduced differential model for cardiac action potentials".SIAM conference on the Life Sciences, North Carolina, 2006. K. Djabella, M. Sorine, "A reduced differential model of the electrical activity of car- diac Purkinje fibers",Proceedings of the 28th IEEE Engineering in Medicine and Biology

Society (EMBS), 4167-4170, New York, 2006.

K. Djabella, M. Sorine, "A differential model of controlled cardiac pacemaker cell",Pro- ceedings of the 6th IFAC Symposium on Modelling and Control in Biomedical Systems (MCBMS), 459-464, Reims, 2006. K. Djabella, M. Sorine, "Reduction of a cardiac pacemaker cell model using singular perturbation theory",Proceedings of the European Control Conference (ECC), Kos, 2007. K. Djabella, M. Landau, M. Sorine, "Bifurcation analysis ofthe control mechanism of pacemaker activity in a mathematical cardiac cell model"Proceedings of the 7th IFAC Symposium on Nonlinear Control System (NOLCOS), Pretoria, 2007.quotesdbs_dbs26.pdfusesText_32

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