[PDF] Modélisation des arbres onco-généalogiques et application à la

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yj9yN988 1

ECOLE DOCTORALE

DES SCIENCES FONDAMENTALES

Thèse

KWIATKOWSKI Fabrice

Directeur de thèse : Pr

Laboratoire de Mathématique

2

Remerciements

A mon directeur de thèse, le Professeur Laurent SERLET 'important , ce traǀail n'aurait jamais abouti. au Centre Jean Perrin, je ne saurais te remercier suffisamment de m'aǀoir parfois, d'aǀoir su freiner

ă l'UCA de m'aǀoir accompagnĠ aǀec

Laurent dans ce long cheminement et d'aǀoir rĠalisĠ de nombreudž

innoǀante de cette thğse. J'ai beaucoup apprĠciĠ ta gentillesse et ton aide gĠnĠreuse.

l'UniǀersitĠ Paris- rapporteur pour cette thèse. Je compĠtences en la matiğre, d'aǀoir suggĠrĠ des ǀoies d'amĠlioration et de

de recherche ă l'INRA, StĠphanie LEGER, maŠtre de confĠrence ă l'UCA et le Dr Daǀid

3

Dédicaces

chaque jour admiratif et curieux de votre devenir dans battus. Ma gratitude aussi envers Jean͗ sans toi, je n'aurais jamais embrassĠ pour m'aǀoir encouragĠ dans le développement de SEM chercheur infatigable et intransigeant

Que gagne

Takuan Soho - 1573

4

Table des matières

Remerciements

Dédicaces

Glossaire

Table des illustrations

1 Introduction

1.1 Contexte

1.2 Objectifs de la thèse

1.3 Syno

1.4 Organisation de la thèse

2.1 Programme POLYGENE générant les arbres généalogiques

2.1.1 L'influence du type de ciǀilisation

2.1.2 Les paramètres civilisationnels dans le détail

2.1.3 Paramğtres liĠs ă l'espğce

2.1.4 Paramétrage des conditions génétiques à tester

2.1.5 Aspects méthodologiques

2.1.6 Fonctionnalités de POLYGENE

3 Modélisation des arbres généalogiques

3.1 Contexte

3.2 La solution init

3.3 Nouvelle approche

3.4 Description du jeu de données utilisé dans les deux parties suivantes

le K

4.1 IntĠrġt de l'analyse en composantes principales (ACP) pour notre problématique génétique

4.2 Eǀaluation de l'intĠrġt des sous-

4.2.1 Critère de jugement du pouvoir discriminant des analyses en

4.2.2 Résultat des tests itératifs

4.3 Analyse sur données réelles relatives à des familles exposées à un risque familial de cancer

4.3.1 Description de la population

4.3.2 Comment choisir le nombre optimal de clusters

4.3.3 Résultats aǀec l'ACP

5 Analyse des familles à risque familial sein/ovaire sans mutation connue

4.4.1 Recherche du

4.4.2 Partitionnement en 5 clusters des 1136 familles

4.4.3 Association des clusters aux variables incluses

4.4.4 Résultats des tests génétiques réalisés sur les 5 premières familles des clusters

4.5 Conclusion de la partie 4

5 La classification ascendante hiérarchique hiérarchique

5.1 Généralités sur la classification ascendante hiérarchique (CAH)

5.2 Biais causés par le calcul standard de distance entre deux familles

5.3 Quelles autres "métriques" utiliser

5.4 Remarques sur la réalisation des tests

5.5 Méthodes de comparaison des dendrogrammes résultant du clustering

5.6 Validation des méthodes sur les 300 familles fictives

5.6.1 Aptitude des diverses méthodes

5.6.2 Aptitude

5.7 Comparaison des mé

5.8 Conclusion de la partie 5

6 Algorithmes de prédiction des génotypes par les phénotypes

6.1 Design et performance du pronostic de mutation délétère basés sur les antécédents familiaux

6.1. Description du modèle et des données

6.1.2 Principe de l'algorithme

6.1.3 Standardisation des arbres généalogiques

6.1.4 Résultats

6.1.5 Généralisation et prolongements

6.1.6 Compléments envisagés

6.2.1 Méthode de validation des algorithmes

6.2.2 Présentation détaillée des modèles et des données

6.2.3 Principe de fonctionnement de nos algorithmes

6.2.4 Performances en sélection de modèle par minimi

6.2.6 Estimation par réseau de neurone

6.2.7 Résultats sur une base de données oncogénétique

6.2.8 Discussion sur les choix techniques

6

Etude de la variabilité

6.2.11 Amélioration de la performance

6.2.12 Problèmes liés aux données

6.2.13 Application à deux types de prédisposition familiale de cancer

6.2.14 Discussion sur les méthodes

6.2.15 Remarques complémentaires sur la transmission génétique

6.2.16 Bilan des approches par minimisation de distance et résea

7 Discussion

8 Annexes

8.1 Synoptique du cont

8.2 Les articles publiés ou en cours

8.2.1 Plos

8.2.2 JJBP (2016) From Oncogenetic Pedigrees to Family Profiles: A Necessary Step to Enable

8.2.3 BJSTR (2018) What Selection Pressure Does to Mutations Favoring Cancer? Highlights of A

8.2.4 Congenital anomalies (2019) Association between hereditary predisposition to common

8.2.5 Design et performance du pronostic de mutation délétère basé sur les ATCD familiaux

8.3 Autres métriques utilisées pour la méthode de Ward

8.3.1 Introducti

8.3.2 Quelle métrique utiliser pour distinguer les familles les plus proches

8.5 Références bibliographiques

7 NB. Les mots soulignés dans le texte sont définis dans ce glossaire.

Effectif d'une population

in l'occurrence d'une maladie (cancer ici) ă un ąge déterminé. Tant que la maladie moment du point qui est fait. La censure se termine dès que la maladie arrive ou in 1 2 enfant vivant dĠterminĠe d'ADN s par le gĠnome d'un organisme et l'on retrouve laissant Se dit d'une mutation portĠe par les deudž allğles du gğne. In se dit d'un cancer restant limitĠ localement ă un type particulier de cellules et ne contaminant pas les tissus adjacents 8 LOMLaboratoire d'oncologie molĠculaire du Centre Jean Perrin (animal ou végétal). caractérisation génétique des tumeurs, à la recherche de potentielles cibles 3 Receiǀer Operating Characteristics. Se dit d'une courbe d'une pĠriode (gĠnĠralement l'annĠe), rapporté 9

Table des illustrations

͗ proportion d'indiǀidus cĠlibataires parmi les personnes dĠcĠdĠes aprğs 50 ans (pĠriode d'Ġtude

1660- d'aprğs Henry et al, Population, 1979

Figure 4 ͗ PĠnĠtrance selon l'ąge des femmes des gğnes BRCA, d'aprğs Antoniu ΀2003΁

de rĠpartition de la paritĠ par tranche d'ąge (donnĠes du tableau prĠcĠdent)

Figure 10 ͗ diagramme d'appariement des enfants du registre régional des malformations congénitales

indiquant une ség gène n°3 (lettre c), montrant la transmission de cette mutation d'indiǀidus 10 ͗ ΗĠboulisΗ des ǀaleurs propres de la matrice de coǀariance montrant l'importance prépondérante des deux premiers axes du facteur de croissance épidermique, SBR - in, LCI - - in, + IS - in)

͗ Diagramme des corrĠlations fournis par l'ACP (K с cancer, Ks с cancer du sein, histologies des

cancers du sein

352 familles en prenant en compte les deudž adžes principaudž de l'ACP

352 familles de l'ACP prĠcĠdente.

non d'un cancer, l'ąge du cancer, un ATCD de malformation congĠnitale, les âges de la mère et du père

lors de la naissance de l'indiǀidu considĠrĠ, de son mariage (le 1er enfant, et pour une femme l'ąge de la mĠnopause et le nombre de fausses couches. l'apparition de cancers ͗ schĠmatisation d'un arbre rĠgulier de 4 gĠnĠrations et de 3 enfants par couple. 11

͗ design de l'arbre ͨ

͗ ReprĠsentation de l'arbre "

ment de l'indiǀidu 0 ă la gĠnĠration ͗ deudž types d'arbre aǀec une ou deudž générations descendantes ͗ influence du nombre d'enfants par couple sur la performance du modğle (contedžte larges larges mais en "forçant" la prĠsence d'au moins un cas de maladie par arbre dans l'arbre (contedžte mutation, 3 gĠnĠrations, 1 enfant par couple, sauf lors de l'ajout des oncles et des cousins) ͗ Effet de l'asymĠtrie sur la performance du prĠdicteur (contedžte

l'arbre de base, + 7 membres en bleu pour le deuxième (N = 22) et enfin + 20 membres en gris pour le

͗ deudž mutations interagissant et conditionnement d'au moins un cas de maladie par arbre) ann. psimulated ) (contexte

Reg(3, 1) de 7 indiǀidus donc et une mutation dĠlĠtğre mais conditionnement d'au moins un cas de

maladie par arbre)

͗ loi de l'ąge de dĠclaration de la maladie pour les indiǀidus mutĠs (en rouge) et pour les non

mutĠs (en bleu) aǀec l'Ġtendue de ǀariation possible des points charniğres.

Figure 70 ͗ loi de l'ąge de dĠclaration du cancer calculées à partir de la BdD oncogénétique selon que les

femmes sont porteuses d'une mutation BRCA (courbes en jaune) ou non (courbes en bleu). A 12 individus sont mutés ou non

͗ taudž de bon classement des arbres selon le nombre de gĠnĠrations et le nombre d'enfants

(contexte

͗ taudž de bon classement des arbres selon le nombre de gĠnĠrations et le nombre d'enfants

(contexte du nombre d'enfants par couple et du conditionnement

͗ Distributions de l'ąge du cancer obtenues grące audž simulations selon les trois modalitĠs

envisagées i de centre de gravité G

͗ tables permettant de gĠrer pendant le clustering l'accğs audž donnĠes individuelles, même

13

1 Introduction

1.1 Contexte

. On peut affirmer aujourd'hui que le service rendu de d'augmenter de maniğre considĠrable leur permettent de diminuer sensiblement le risque de cancer des porteurs de mutation.

recommandations rejoignent indirectement les conclusions d'une Ġtude de 20034, mettant en

physique. est moindre, et permettent une diminution de l'incidence tant des cancers que des maladies cardiovasculaires. d'une mutation dĠlĠtğre ͗ pour la cancĠrogenğse, il s'agit le plus

de l'enǀironnement (rayons ultraviolets du soleil, radiations ionisantes, etc.) ou plus internes comme

la mort des cellules quand elles ne sont plus fonction comme celles sur les gğnes BRCA concernent moins d'un indiǀidu sur mille 5 14 d'habitants), a donne une idĠe de l'impact non négligeable de ces mutations. le sedže et l'annĠe de naissance et par l'onco. A l'issue de cette analyse, selon la prĠdisposition d'hui, cette approche ne permet

20й enǀiron des familles. C'est-

n'est pas une bonne nouǀelle dĠlĠtğres. Les tenants et aboutissants d'un tel problğme sont malheureusement complexes c'est donc un peu plus nombreuses que les échantillons (familles, individus), le risque d'attribuer la ͨ ͊ L'edžpression des gğnes n'est pas seulement perturbĠe du fait de muta l'edžpression c'est sans compter l'ADN des 6 15

1.2 Objectifs de la thèse

L'objectif gĠnĠral de cette thğse concerne

Certes, l'aǀğnement du ͨ ͩ aǀec l'accumulation des donnĠes issues de milliers de patients

apportera probablement de nouvelles connaissances, l'aide d'outils , de tenter d'effectuer des faciliter

1.3 Synoptique

Pour parǀenir ă l'objectif

mécanismes génétiques sous 16

1.4 Organisation de la thèse

simuler des donnĠes de test, c'est à dire des familles dans la partie 4en utilisant l'analyse en composantes principales et le k-

reprĠsentatif ou non par l'Ġtat mutationnel paramĠtrĠ dans nos familles simulĠes et si ce

Dans la partie 5, en

Dans la partie 6, d'autres approches seront utilisées, basĠes sur l'utilisation d'arbres simulés

ĠlaborĠs, la premiğre tentant de prĠdire les mutations ă partir d'un algorithme de minimisation de

pourraient paraître valider les approches, mais d'artefacts ou encore de non- . L'utilisation d'arbres généalogiques parfaitement préliminaire indispensable pour tester de nouvelles méthodes. 2.1 P

Cette routine a ĠtĠ programmĠe en VB.NET de Microsoft, ǀersion 2010. L'intĠrġt de ce langage est de

permettre la réalisation d'interfaces 17 ) popularisĠ par Microsoft comme compagnon de son systğme d'edžploitation DOSquotesdbs_dbs22.pdfusesText_28

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