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Rev Med Brux - 2007165

ARTICLE DE SYNTHESE

Le r™le de lÕhormone anti-mŸllŽrienne dans la rŽgulation du fonctionnement de lÕovaire.

Revue de la littŽrature

Anti-mullerian hormone and its role in the regulation of ovarian function. Review of the literature

S. Tsepelidis

1,2 , I. Demeestere 1,2 , A. Delbaere 1 , C. Gervy 3 et

Y. Englert

1,2 1 Service de GynŽcologie-ObstŽtrique, H™pital Erasme, 2

Laboratoire de Recherche en

Reproduction Humaine, FacultŽ de MŽdecine, U.L.B., 3

Laboratoire de Chimie MŽdicale,

H™pital Erasme

RESUME

LÕhormone anti-mŸllŽrienne, aussi appelŽe AMH, fait partie de la grande famille des transforming growth factor βββββ. Son r™le dans la diffŽrenciation RŽcemment, il a ŽtŽ dŽmontrŽ que lÕAMH pouvait jouer un r™le important dans le fonctionnement de lÕovaire. En effet, lÕAMH semble rŽguler la cinŽtique du dŽveloppement folliculaire en inhibant le recrutement des follicules ainsi que leur croissance. De cette faon, cette cybernine intra-gonadique pourrait tre un dŽterminant dŽcisif de la vitesse dՎpuisement du stock mŽnopause. AujourdÕhui, certaines donnŽes lÕAMH pourrait tre un excellent marqueur de la rŽserve ovarienne. Cette revue rŽsume les connaissances actuelles sur lÕAMH et son r™le dans la physiologie mais aussi dans la pathologie ovarienne.

Rev Med Brux 2007 ; 28 : 165-71

ABSTRACT

Anti-mullerian hormone, also called AMH, belongs

to the large family of transforming growth factor βββββ. Its role in the sexual differentiation of male fetus is now well known. Recently, AMH has been demonstrated to play an important role in the ovarian function. In fact, AMH seems to regulate the kinetics of follicular development, inhibiting the follicular recruitment and the follicular growth.

Thus, this intra-gonadic cybernin could be a

decisive determinant of the rapidity of follicular pool exhaustion. Today, some experimental data from the literature suggest that AMH could be a reliable marker of ovarian reserve. This review summarizes the present knowledge about AMH and its role in physiology but also in ovarian pathology.

Rev Med Brux 2007 ; 28 : 165-71

Key words : anti-mullerian hormone, ovarian

reserve, folliculogenesis

INTRODUCTION

LÕhormone anti-mŸllŽrienne (AMH) est une

glycoprotŽine dimŽrique faisant partie de la grande famille des transforming growth factors β tout comme les activines et les inhibines 1 . Les membres de cette remodelage tissulaire. LÕAMH a ŽtŽ dŽcouverte dans les annŽes 40 par Alfred Jost qui suspectait lÕexistence dÕune autre hormone, en plus de la testostŽrone, impliquŽe dans la diffŽrenciation sexuelle. On sait aujourdÕhui que lÕAMH, sŽcrŽtŽe par les cellules de Sertoli, permet la masculin 2 Chez la femme, il a ŽtŽ dŽmontrŽ rŽcemment que lÕAMH est sŽcrŽtŽe exclusivement dans lÕovaire par les cellules de la granulosa. Son expression dŽbute

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après la 36 que les canaux de MŸller ont perdu leur sensibilitŽ ˆ cette hormone. Au cours de la vie reproductive, ses taux sŽriques diminuent progressivement et ils deviennent indosables en pŽriode de mŽnopause 3,4 . Vu ce profil sŽcrŽtoire prŽcis, certains ont alors suggŽrŽ que lÕAMH pourrait tre un bon marqueur de la rŽserve ovarienne. Durlinger et al. ont gŽnŽrŽ des souris femelles les souris AMH -/-. Ces souris sont fertiles et, ˆ la naissance, leur stock de follicules est identique ˆ celui ovaires de ces souris contiennent moins de follicules recrutement plus important des follicules primordiaux en lÕabsence dÕAMH avec pour consŽquence lÕarrt plus 5 . Ces dŽcouvertes ont alors suggŽrŽ que lÕAMH pourrait jouer un r™le dans la rŽgulation du dŽveloppement folliculaire.

LA FOLLICULOGENESE

Les unités fonctionnelles des ovaires chez les

mois de gestation 6 . Ceux-ci sont constituŽs de lÕovocyte, le plus interne, entourŽ par les plus pŽriphŽriques. Pour obtenir des ovocytes matures, prts ˆ tre fŽcondŽs, plusieurs Žtapes sont nŽcessaires, allant du follicule primordial jusquÕau stade du follicule mžr de de Graaf 6 . A la naissance, les ovaires contiennent en moyenne 400.000 follicules primordiaux, dont la plupart sont maintenus en Žtat de repos. La croissance de certains de ces follicules Ò dormants Ó est dŽjˆ initiŽe avant le dŽbut de la vie reproductive ; cÕest le recrutement initial. Les follicules se dŽveloppent ˆ partir de follicules primordiaux (avec une seule assise de cellules de la granulosa), passent par les stades de follicules primaires et secondaires avant dÕacquŽrir une cavitŽ, lÕantre. Au stade antral, la plupart des follicules sont condamnŽs ˆ entrer en atrŽsie, sauf quelques- uns qui sont sauvŽs et atteignent le stade prŽovula- toire ; cÕest le recrutement cyclique. Cette seconde sŽlection est le rŽsultat de lÕaugmentation de FSH observŽe lors de la phase folliculaire de chaque follicules suffisamment sensibles ˆ la FSH sont recrutŽs, la plupart des autres entrent en atrŽsie et en principe, un seul atteint le stade de lÕovulation. CÕest le mature, alors que les cellules restantes de la granulosa jaune 7 . Le nombre dÕovocytes est fixŽ t™t dans la vie, celui-ci diminue progressivement avec le temps correspondant au vieillissement ovarien 7

MODELES ANIMAUX

Des études sur les rongeurs ont montré que

lÕexpression dÕAMH varie en fonction du stade de dŽveloppement folliculaire : elle dŽbute dans les cellules de la granulosa des follicules primaires directement follicules prŽantraux et les petits follicules antraux, puis diminue progressivement pour dispara"tre au stade de grand follicule antral ou lorsque le follicule devient atrŽtique 8 des deux Žtapes rŽgulatrices majeures de la follicule dominant aussi appelŽe le recrutement cyclique 7 . LÕanalyse de souris AMH -/- a montrŽ que cette hormone contr™le spŽcifiquement ces deux Žtapes (Figure) 8

En effet, les ovaires de ces souris AMH -/-

contiennent jusque trois fois plus de petits follicules en phase de croissance que les souris tŽmoins 5 . En lÕabsence dÕAMH, les follicules primordiaux sont plus rapidement recrutŽs avec comme consŽquence un stock de follicules prŽmaturŽment ŽpuisŽ et des cycles plus prŽcocement arrtŽs 5 DÕautre part, des Žtudes in vitro sur des ovaires murins mis en culture en prŽsence dÕAMH ont confirmŽ lÕeffet inhibiteur de lÕAMH sur le recrutement cyclique 9 En effet, quand on ajoute de lÕAMH au milieu de culture, de follicules en phase de croissance que dans les cultures contr™les sans AMH. On a alors Žmis sur la croissance folliculaire induite par la FSH, et donc quÕen lÕabsence dÕAMH, les follicules pourraient tre plus sensibles ˆ la FSH. Ceci a ŽtŽ confirmŽ gr‰ce ˆ follicules en phase de croissance chez les souris AMH -/- par rapport aux souris tŽmoins 9 . De mme, dans des cultures de cellules de la granulosa dÕovaires immatures de rates et de truies, lÕAMH attŽnue lÕexpression du rŽcepteur ˆ la LH, et induit une diminution de lÕactivitŽ de lÕaromatase 10 . LÕaromatase, aussi appelŽe 19-hydroxylase, est une enzyme des Figure : Les deux sites dÕaction de lÕAMH, produite par les follicules prŽantraux et les petits follicules antraux, dans

Durlinger et al.

8

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aujourd'hui que cet effet inhibiteur de lÕAMH sur la sensibilitŽ des follicules ˆ la FSH joue un r™le dans le processus de sŽlection.

DONNEES EXPERIMENTALES CHEZ LA FEMME

Les résultats trouvés chez les rongeurs semblent pouvoir sÕappliquer aux ovaires humains. Chez les femmes, lÕexpression dÕAMH est observŽe principalement dans les follicules secondaires, prŽantraux et les petits follicules antraux dont le ce seuil de 4 mm, cette expression diminue la taille du follicule devient supŽrieure ˆ 8 mm 11 . Ceci dans le recrutement initial et la sŽlection du follicule dominant chez les humains.

Dosage de lÕAMH au cours du cycle menstruel

normal Une première étude, sur vingt volontaires saines ayant des cycles rŽguliers et dans laquelle trois dosages ont ŽtŽ effectuŽs, le premier en pŽriode folliculaire, le second au moment de lÕovulation et le les fluctuations dÕAMH au cours du cycle menstruel Žtaient faibles mais statistiquement significatives 12

Dosage de lÕAMH au cours de la grossesse

Une seule équipe a, jusqu'à ce jour, ŽtudiŽ les modifications des taux dÕAMH au cours de la grossesse et du post-partum prŽcoce. Il sÕagit dÕune Žtude transversale comparant un groupe contr™le de femmes non enceintes, un groupe de femmes enceintes de 9 ˆ

11 semaines, de 21 ˆ 23 semaines et en fin de

grossesse (36 ˆ 38 semaines). Les auteurs nÕont pas observŽ de modifications significatives dans les taux dÕAMH au cours de la grossesse chez les contr™les et dans le post-partum immŽdiat 13 Ces rŽsultats pourraient indiquer que le placenta En Žtudiant la relation avec la FSH, il a ŽtŽ observŽ que la suppression de sŽcrŽtion de FSH hypophysaire au cours de la grossesse ne modifiait pas lÕexpression sur la production dÕAMH. Par contre, dÕautres Žtudes entre la FSH et lÕAMH 14-16 . DÕautres facteurs pourraient donc expliquer cette corrŽlation, comme par exemple le nombre de follicules. recrutement initial des follicules ovariens nÕest pas aboli durant la grossesse, alors quÕon pensait que lՎlŽvation prolongŽe des taux de progestŽrone circulante pouvait diminuer le recrutement folliculaire. En effet, des Žtudes sur des souris gestantes montraient que moins de follicules entraient en phase de croissance par unitŽ de temps, avec comme consŽquence une conservation du pool de follicules 17 . Des Žtudes ŽpidŽmiologiques indiquent Žgalement que les femmes ayant eu plusieurs enfants prŽsentent une mŽnopause plus tardive 18,19

LÕAMH comme marqueur du vieillissement ovarien

Le vieillissement ovarien correspond ˆ la

diminution du stock de follicules primordiaux. Actuellement, pour Žvaluer la rŽserve ovarienne propre ˆ chaque femme, on peut mesurer les taux de FSH en dŽbut de phase folliculaire, dÕinhibine B et dÕoestradiol (E2). LÕinhibine B et lÕE2 sont produits par les follicules antraux prŽcoces en rŽponse ˆ la FSH et participent ˆ la boucle de rŽtrocontr™le classique de lÕaxe gonado- hypophysaire pour inhiber la sŽcrŽtion de FSH. Avec le dŽclin du stock de follicules, les taux sŽriques dÕinhibine B et dÕE2 diminuent et en consŽquence ceux de FSH augmentent. Ces diffŽrents marqueurs sont donc intimement liŽs les uns aux autres. De plus, leurs modifications apparaissent relativement tard dans le processus de vieillissement ovarien 20

Chez des femmes jeunes ovulant normalement,

les dosages hormonaux effectuŽs en dŽbut de phase folliculaire et, en moyenne, ˆ trois ans dÕintervalle montrent que les taux sŽriques dÕAMH diminuent dŽjˆ de faon significative alors que les taux de FSH, dÕinhibine B et le nombre de follicules antraux restent inchangŽs durant cet intervalle de temps 20 . Une stratification pour lÕ‰ge a montrŽ que les taux dÕAMH et le nombre de follicules antraux diminuent avec lÕ‰ge. sŽriques apparaissent relativement prŽcocement dans la sŽquence dՎvŽnements associŽs au vieillissement ovarien. DÕautres ont montrŽ que lÕAMH Žtait le marqueur le plus prŽcis pour prŽdire la mŽnopause endŽans les quatre ans 21
. On a Žgalement dŽmontrŽ que lÕAMH Žtait indosable chez les femmes mŽnopausŽes 20 LÕAMH comme marqueur de la rŽponse ovarienne ˆ des traitements de stimulation La réduction de la réserve folliculaire se traduit, lors de stimulation ovarienne, par une diminution de la rŽponse ovarienne ˆ lÕadministration de gonadotro- rŽpondeuses Ó avant de dŽbuter un traitement de fertilitŽ peut sÕavŽrer importante. De mme, lՎvaluation de la rŽserve ovarienne peut bŽnŽficier ˆ des patientes gŽnŽralement exclues de programmes de fŽcondation in vitro (FIV), vu leur ‰ge 22
La prŽdiction dÕune bonne ou mauvaise rŽponse ovarienne a ŽtŽ ŽtudiŽe en 2002 sur une cohorte de

119 femmes consultant pour une FIV

15 . Des dosages hormonaux ainsi quÕune Žchographie pour dŽnombrer les follicules ovariens ont ŽtŽ rŽalisŽs au 3 jour dÕun cycle, un ˆ trois mois avant le dŽbut de la stimulation ovarienne. Les patientes ont ŽtŽ a posteriori divisŽes en deux groupes en fonction du nombre dÕovocytes rŽcoltŽs. Les Ò mauvaises rŽpondeuses Ó ont ŽtŽ

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définies comme celles chez lesquelles il y avait moins de 4 ovocytes rŽcoltŽs ou un abandon du cycle. Les taux mŽdians dÕAMH Žtaient de 1,4 µg/l (0-6,2) dans le groupe des Ò bonnes rŽpondeuses Ó et de 0,2 µg/l (0-1,7) chez les Ò mauvaises rŽpondeuses Ó (p < 0.001). Les taux dÕAMH sont donc statistiquement plus bas chez les moins bonnes rŽpondeuses 14,15 Des analyses par rŽgression logistique ont rŽvŽlŽ que lÕAMH Žtait un meilleur marqueur de prŽdiction dÕune bonne ou mauvaise rŽponse ovarienne par rapport ˆ la FSH, lÕinhibine B et lÕE2 (ROC AUC 0,85 pour lÕAMH versus 0,83 pour la FSH, 0,76 pour lÕinhibine B et 0,52 pour lÕE2). Par contre, le dŽnombrement des follicules ovariens par Žchographie avait une valeur prŽdictive semblable (ROC AUC 0,86 versus 0,85) 15 . ROC en anglais signifie Ò Receiver Operating Characteristics Ó et AUC, Ò Area Under the Curve Ó. Il sÕagit dÕune mŽthode graphique utilisŽe pour reprŽsenter les vrais positifs (sensibilitŽ) et les faux nŽgatifs (1-spŽcificitŽ). La valeur de lÕaire sous la courbe est toujours comprise entre 0 et 1 ; plus elle se rapproche de 1, meilleur sera lÕoutil diagnostique (sensibilitŽ et spŽcificitŽ ŽlevŽes). Muttukrishna et al. ont Žgalement montrŽ que le taux sŽrique dÕAMH Žtait un meilleur marqueur de rŽponse ovarienne que lÕinhibine B (ROCAUC 0,798 pour lÕAMH versus 0,628 pour lÕinhibine B) 23
. De plus, un seul dosage dÕAMH sŽrique semble suffisant pour prŽdire de faon sžre la rŽponse ovarienne vu sa haute reproductibilitŽ (coefficient de corrŽlation intra- expŽrimental : 0,89 ; IC 95 % 0,83-0,94) 24

LÕabsence dÕinfluence des gonadotrophines

dŽmontrŽe. Chez les patientes traitŽes avec une seule dose dÕun agoniste du GnRh (gonadotropin-releasing hormone), on observe une augmentation des taux de

FSH et LH mais pas des taux dÕAMH

15 . Dans une autre Žtude pilote chez des volontaires saines recevant une dose unique de FSH recombinante, on a pu observer que les taux dÕAMH avant injection et 24 heures plus 25
De mme, lorsquÕil nÕy a plus de sŽcrŽtion de FSH, par exemple au cours de la grossesse, les taux dÕAMH restent constants 13 . LÕAMH nÕest donc pas influencŽe par les gonadotrophines.

Fanchin et al.

16 ont Žgalement ŽtudiŽ lՎvolution de lÕAMH lors de protocoles dÕhyperstimulation ovarienne contr™lŽe en FIV en mesurant lÕAMH chez des femmes en cours de stimulation ovarienne par FSH avec un agoniste GnRh. Lors de tels protocoles, tous les petits follicules antraux sont stimulŽs jusquÕau stade prŽovulatoire. Ils ont montrŽ que les taux dÕAMH diminuaient de faon significative durant le traitement ˆ la FSH jusquÕˆ lÕadministration dÕhCG, reflŽtant la diminution du nombre de petits follicules antraux.

Cependant, dÕun point de vue clinique, il vaut

mieux avoir identifiŽ les Ò mauvaises rŽpondeuses Ó avant le traitement et donc doser lÕAMH au cours dÕun cycle spontanŽ.

La Marca et al.

26
arrivent aux mmes conclu- sions : ils ont suivi des femmes consultant une clinique de fertilitŽ pour des pathologies masculines uniquement pendant deux cycles. Le premier cycle Žtait spontanŽ et les taux dÕAMH nÕont pas variŽ de faon significative durant la phase folliculaire. Par contre, durant le second cycle les volontaires ont ŽtŽ traitŽes par FSH et ils ont observŽ une chute progressive des taux dÕAMH entre rŽduction significative des taux dÕAMH sŽriques, probablement secondaire ˆ lÕeffet des gonadotrophines sur le dŽveloppement folliculaire.

LÕAMH comme marqueur de la physiopathologie

ovarienne Comme décrit plus haut, les taux dÕAMH peuvent reflŽter le nombre de follicules en phase de croissance. Mais ils peuvent Žgalement servir de marqueur de certaines pathologies ovariennes, comme par exemple les ovaires micropolykystiques (OMPK) o la rŽserve de follicules antraux est augmentŽe. Ce dŽsordre endocrinien frŽquent chez les femmes jeunes se caractŽrise par des anovulations, responsables dÕoligo- circulants et des images Žchographiques de kystes multiples sur les ovaires. On pose le diagnostic lorsquÕon est confrontŽ ˆ au moins deux de ces trois 27

Les mŽcanismes physiopathologiques menant

aux OMPK sont mal connus. Nous savons quÕil existe une anomalie au niveau de la sŽlection du follicule dominant, menant ˆ lÕanovulation, et donc il y a une accumulation de petits follicules antraux contribuant ˆ la production dÕAMH. Or, lÕAMH inhibe lÕaromatase. LÕactivitŽ de lÕaromatase chez ces patientes pourrait plus capables de produire des quantitŽs suffisantes 28
patientes prŽsentant des OMPK ont montrŽ des taux augmentŽs dÕAMH dans le sang, mais aussi dans le liquide folliculaire 29,30
. Les taux dÕAMH chez lesquotesdbs_dbs46.pdfusesText_46

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