[PDF] Cancer de prostate. 2. Physiologie et développement cellulaire

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RESUME

Le cancer de prostate est le deuxième cancer

chez l'homme dans les pays industrialisés. L'étude histologique de son développement ini- tial a montré l'existence de lésions précancé- reuses, les PIN.L'existence initiale de plusieurs populations cellulaires diff é rentes est re t e n u e pour expliquer le développement de contingents c e l l u l a i res hormono-sensibles et hormono-résis- t a n t s .Enfin, la présence en nombre de cellules n e u ro-endocrines serait un facteur de mauvais p ro n o s t i c .Les hormones sont très impliquées dans son développement et sont d'utilisation cli- nique quotidienne.Les progrès de la biologie m o l é c u l a i re ont permis de faire pro g resser sa c o a i s s a n c e .En particulier les facteurs de croissance comme l'EGF et le FGF sont particu- lièrement impliqués et commencent à avoir une application clinique.La découverte du système des oncogènes et des anti-oncogènes est en plein développement (p53 et BCL 2 en particulier).Ils sont à la base de la carcinogenèse et leur étude permettra de mieux approcher les mécanismes de l'induction et du développement tumoral. Mots clés : Cancer de prostate, croissance, facteurs de naissance, oncogène, apoptose.

Progrès en Urologie (1995), 5, 39-47.

Le cancer de prostate est une pathologie fréquente qui représente le deuxième cancer chez l'homme dans les pays industrialisés. L'étude histologique de son développement initial ainsi que la biologie molé- culaire ont permis de faire progresser sa connaissan- ce. Les facteurs hormonaux sont connus depuis long- temps et leur utilisation en clinique est quotidienne dans les stades métastatiques. Aussi nous intéres- sons-nous principalement aux nouveaux aspects du développement de cette tumeur. En particulier les facteurs de croissance dont l'utilisation clinique a débuté et qui seront peut-être demain une modalité de traitement fréquente. Les oncogènes et les anti- oncogènes n'ont pas encore d'utilisation clinique, mais ils sont à la base de la carcinogenèse et leur étude permettra de mieux approcher les mécanismes d'induction et de développement tumoral.

Anatomie prostatique

Après plusieurs auteurs, c'est M

CNEAL[45] qui a

systématisé l'organisation interne de la prostate. Les 3 zones le plus souvent à l'origine d'un adé- nocarcinome prostatique sont: la zone périphérique (la plus riche en tissu glandulaire, donnant 68% des cancers), la zone de transition (zone élective de l'hypertrophie bénigne, donnant 24% des cancers), et la zone centrale (donnant 8% des cancers).

La connaissance de la structure glandulaire est

indispensable pour interpréter les images anor- males intraglandulaires. La topographie des diff é- rentes zones explique certaines difficultés de dia- gnostic, comme dans la zone de transition.

Organisation cellulaire (l'architecture interne)

La prostate est formée de glandes et d'un stroma. Les glandes elles mêmes sont organisées autour de canaux collecteurs confluents qui se déversent dans l'urètre prostatique. Elles sont formées de trois types de cellules: les cellules sécrétoires bien d i fférenciées, riches en PSA, situées à la surface des glandes et qui sont le point de départ des can- cers; les cellules basales (ou cellules souches), en

Progrès en Urologie (1995), 5, 39-47

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Cancer de prostate.2. Physiologie et développement cellulaire Nicolas MOTTET, Pierre COSTA, Lo•c LE PELLEC, Jean-François LOUIS, Henri NAVRATIL

Service d'Urologie Andrologie, CHU de Nîmes

Manuscrit reçu le 28 août 1993, accepté: août 1994. Adresse pour correspondance : Dr.N .Mottet Auselo, Service d'Urologie Andrologie, CHUG .D o u m e rgue, 5, rue Hoche,

30510 Nîmes Cedex

profondeur; enfin des cellules neuro-endocrines hormono-résistantes, au rôle encore inconnu. Ce contingent cellulaire pourrait être étudié en dosant la chromogranine-A dans le sang circulant [32]. La membrane basale sécrétée par les cellules basales, est riche en collagène, glycosaminoglycans, glyco- lipides et polysaccharides. La matrice extra cellu- laire du stroma est formée de nombreuses sub- stances comme le collagène, la laminine, les fibro- nectines. Si sa structure est connue, son importan- ce dans la régulation de la croissance glandulaire n'a été montré que récemment [32].

L'architecture tissulaire est conditionnée par

l'architecture cellulaire et les relations intercellu- laires. La matrice nucléaire ainsi que le cytosque- lette formé en grande partie de cytokératines, sont particulièrement impliqués dans le contrôle de la réplication cellulaire et des interactions avec les récepteurs stéro•diens [25]. Des anomalies de la structure fine du cytosquelette des cellules néoplasiques ont été mises en évidence, en particulier dans les différents types de cytokéra- tines exprimés [60].

Les lésions précancéreuses

La lésion cancéreuse est probablement précédée comme d'autres néoplasmes par des lésions pré- cancéreuses. En 1982 l'adénose (ou hyperplasie adénomateuse atypique) est le premier candidat [7], mais ses critères histologiques sont peu précis.

Par contre, AN D R E W S[2] en 1949 décrit la

Néoplasie Prostatique Intra-épithéliale (Prostatic

Intraepithelial Neoplasia: PIN), actuellement

considérée comme la lésion précancéreuse. Ses travaux sont repris et développés par MCNE A Le t BOSTWICK[43] en 1986 qui retrouvent des lésions identiques dans des modèles animaux développant un adénocarcinome prostatique. Les PIN existe- raient chez 40% des hommes de plus de 40 ans indemnes de cancer et chez plus de 80% des patients porteurs d'un cancer prostatique. Enfin l'absence par plages de la membrane basale dans les PIN [6] suggère une transition progressive vers le cancer infiltrant [44]. Mais l'histoire naturelle de ce PIN reste encore mal connue, ainsi que les implications thérapeutiques de leur découverte sur des biopsies.

Histoire naturelle du cancer de prostate

Les modalités de progression

L'histoire naturelle du cancer prostatique est encore mal connue. Deux théories évolutives ont été pro- posées [10, 77] essayant de détailler et d'expliquer le passage progressif de la cellule normale à la cel- lule cancéreuse hormono-dépendante puis hormo- no-résistante, ainsi que l'apparition des métastases [59]. Une hypothèse est l'existence d'une mutation progressive de la population hormonosensible conduisant à l'hormonorésistance. L'autre est l'existence initiale des deux populations cellulaires différentes [58]. Cette théorie de l'hétérogénéité cellulaire actuelle- ment admise [58], a été développée en particulier en raison de la multifocalité tumorale initiale [29], de l'hétérogénéité cellulaire existant d'emblée dans

60% des cas [34], et de l'hétérogénéité des mar-

queurs en immuno-histochimie: PA P, PSA, ACE,

P21 ras [48, 75].

Les facteurs tumoraux de mauvais pronostic [19]

Une des modalités de progression est l'apparition de métastases. Deux points paraissent être très significativement liés à ce risque: le grade [77] et le volume tumoral [68]. De même, l'envahissement des vésicules séminales, de la capsule, ou l'existen- ce de métastases ganglionnaires sont des facteurs de risque important pour la progression [50]. Un moyen simple d'approcher le volume global du tissu tumoral est la mesure du taux circulant de PSA. Cette glycoprotéine est de plus un reflet de l'activité globale du tissu prostatique. Sécrétée presque uniquement par les acini prostatiques, son gène est porté par le chromosome 19 [54]. Sa demi vie est courte: 2,2 jours pour S

TAMEY[65], 3,2 jours

pour O

ESTERLING[52]. Le taux de ce marqueur est

un bon indicateur de l'évolution tumorale. Soit de façon globale pour S

TA M E Y[66, 67] qui retrouve

des taux moyens de PSA entre 3,1 et 40 ng/ml en cas de tumeur localisée, et entre 102 et 305 en cas de lésion disséminée; soit de façon plus fine pour M

CNE A L[44] avec une proportionnalité entre le

taux de PSA et le stade pathologique. L'utilisation en clinique du PSA pourrait bénéficier du couplage

à de nouveaux dosages, comme celui de la

sémi- no-protéine. Cette glycoprotéine prostatique per- mettrait d'augmenter la spécificité du PSA, comme cela a été montré par M

AIER[39] et DEMURA[21].

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Enfin l'expression du PSA au niveau cellulaire

pourrait être un index pronostic indépendant [69]. Le processus métastatique peut résulter de l'activa- tion de gènes encore largement inconnus qui contrôleraient les phénomènes d'adhésion et de cohésion intercellulaire. Les protéases semblent particulièrement impliquées, comme la cathepsine D [79]. Des molécules responsables de l'adhésion intercellulaire (comme les fibronectines, les inté- grines, ou la cadhérine E) pourraient être inhibées, favorisant la dissémination métastatique. Ainsi pour la Cadhérine E, la progression clinique tumo- rale s'accompagne d'une diminution de son expres- sion tissulaire [19]. La plo•die tumorale joue aussi un rôle, le risque métastatique étant plus élevé en cas d'aneuplo•die [73, 74]. D'autres facteurs pronostiques ont été étu- diés, comme les "régions de l'organisateur nucléo- laire» (NOR). Il s'agit de régions nucléaires for- mées de fragments d'ARN ribosomiques servant à l'expression des gènes à ARN. Elles ont été retrou- vées dans plusieurs cancers et auraient une réparti- tion significativement différente dans les adénomes et les cancers. C

OHEN[16] en étudiant 31 patients,

ne retrouve pas d'implication pronostique de ces

NOR, contrairement à M

AMAEVA[40] qui observe

les taux les plus élevés de NOR pour les tumeurs les plus indifférenciées. Le même auteur [16] observe par contre que la présence de cellules neu- roendocrines dans le tissu tumoral est en soit un facteur de mauvais pronostic. Ceci a aussi été retrouvé en étudiant la sécrétion de chromogranin-

A dans le sang circulant [32]. Parmi 25 patients

porteurs d'un adénocarcinome métastatique, tous les patients qui avaient un taux élevé da chromo- granin-A étaient à un stade hormono-résistant, contre 50% des patients ayant un taux normal.

Physiologie endocrinienne des cellules pro s t a-

tiques Les contrôles endocriniens de la croissance prosta- tique commencent à être bien connus [13].

Physiologie endocrinienne

• Les hormones en présence La croissance prostatique est soumise à un contrôle hormonal. Les androgènes (en particulier la Testostérone et la Dihydrotestostérone ou DHT)

jouent le rôle principal. Les oestrogènes obtenus enparticulier par conversion périphérique des andro-

gènes sous l'action d'une aromatase ont une action stimulante directe sur la croissance du stroma pros- tatique [31, 76]. Par contre le rôle de la Prolactine, évoqué chez l'animal n'est pas encore reconnu chez l'homme [4]. • La testostérone Dans la prostate, la Testostérone doit être considé- rée comme une prohormone, précurseur de la DHT qui est l'hormone active. L'action des androgènes passe par une fixation à des récepteurs spécifiques qui contrôlent l'expression de gènes: soit stimula- tion de facteurs de croissance, soit inhibition et régulation de facteurs inhibiteurs [27]. Les andro- gènes ont 2 origines principales: les cellules de Leydig du testicule, qui sont la source principale; et la surrénale dont la participation était initialement considérée comme négligeable. Cette notion semble à préciser, les androgènes surrénaliens représenteraient jusqu'à 40% de la DHT intrapros- tatique [37]. • Risque hormonalNous n'avons pas retrouvé dans la littérature d'étude chez l'homme sur le risque induit par un traitement androgénique au long court, y compris dans une revue exhaustive récente [1]. Les seules informations disponibles reposent actuellement sur des études ani- males. Des rats de souche NB sont capables de déve- lopper un adénocarcinome en présence d'un traite- ment stéro•dien, et le risque est proportionnel à la dose hormonale reçue [51]. Chez un rat soumis à un agent carcinogène, le risque de cancer est plus élevé si il est soumis dans le même temps à un traitement stéro•dien [61]. Enfin des lésions de PIN apparais- sent chez des animaux soumis pendant longtemps à de fortes doses d'androgènes et d'oestrogènes [38]. Ces études semblent ainsi suggérer que si les andro- gènes induisent une prolifération cellulaire, le risque de lésion prostatique n'est augmenté que chez des animaux génétiquement à risque. Si de telles consta- tations restent à faire chez l'homme elles sont suggé- rées par l'association d'une prédisposition génétique à des facteurs environnementaux dans la cancérogé- nèse prostatique.

La croissance cellulaire

La régulation de la croissance cellulaire est multi- factorielle [14]: endocrine (Te s t o s t é r o n e , 41
Oestrogènes, Insuline, Prolactine), paracrine (FGF, E G F,... ), autocrine, intracrine, neuroendocrine (5 HT, Acétylcholine, Norépinéphrine,...), et par des interactions directes entre cellules par les jonc- tions étroites (tight junction) [14]. Depuis H AYquotesdbs_dbs46.pdfusesText_46

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