[PDF] DIABÈTE DE TYPE 1 NON AUTOIMMUN

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Paris, 27-28 novembre 2015

DIABÈTE DE TYPE 1 NON AUTOIMMUN

par

Jean-Louis NGUEWA

1,2 , Éric LONTCHI-YIMAGOU 2,

3, Tiphaine VIDALTRECAN

1

Naby BALDE

4 , Eugène SOBNGWI 5 et Jean-François GAUTIER 1,2 (Paris, Yaoundé, Conakry) À côté de la forme auto-immune du diabète de type

1, le Ketosis prone diabetes (KPD)

et le diabète fulminant (DF) représentent les deux formes non auto-immune du DT1. Ces deux diabètes ont un mode de découverte semblable au DT1 auto-immun, à savoir un

déficit de sécrétion majeur en insuline associé à une acidocétose. Les KPD retrouveront par

la suite une sécrétion relative en insuline alors que le DF est caractérisé par une destruction

totale irréversible des cellules pancréatiques. Les événements conduisant à ces deux formes de DT1 non auto-immuns semblent associer des étiologies virales. Toutefois, les

mécanismes physiopathologiques restent encore à élucider. Mots-clé : Ketosis prone diabetes, diabète fulminant, diabète non auto-immun.

I. Contexte

Le déficit de sécrétion d'insuline est une condition nécessaire pour dé velopper un diabète, quelle que soit son étiologie. Le diabète de type

1 (DT1) est une affection dans

laquelle il existe une auto-immunité spécifique dirigée contr e les cellules- du pancréas. À cette auto-immunité s'associent une inflammation et une infilt ration à prédominance lymphocytaire et macrophagique des ilots -pancréatiques, résultant en une destruction des cellules et un déficit absolu de sécrétion d'insuline. De nouvelle s formes de présen- tation de diabète ayant certaines analogies avec le DT1 auto-immun on t été décrites ces dernières décennies, il s'agit du ketosis prone diabetes et du diabète fulminant. Toutefois, ces formes de diabète se présentent sans les stigmates classiques d' auto-immunité rencontrés habituellement au cours du DT1 classique, à savoir la présence des anticorps anti ilots de Langerhans (ICA), les anticorps anti glutamate acide décarboxylase (anti-GAD), les anticorps anti-insuline (IAA) et les anticorps anti-IA2 dirigés con tre une phosphatase membranaire des cellules . Ces diabètes classés comme atypiques ont été regroupés sous le terme de diabète de type

1 non auto-immun (diabète de type 1B) par l'American Diabetes

Association

, à l'opposé du DT1 classique auto-immun. Le ketosis prone diabetes (KPD) est une forme particulière de diabète initialement décrite chez les sujets d'origine afro-américaine, aujourd'hui aussi bien observée dans des popula tions d'origines géographiques et ethniques diverses : Japonaise1 , Indienne Apache 2

Hispanique3,4

, Européenne 5 , Pakistanaise 6 , Chinoise 7 et Coréenne 8 . Le KPD a un phéno type intermédiaire entre le DT1 et le diabète de Type

2 (DT2). En effet, il se déclare

comme un DT1, avec une cétose voire une acidocétose, un défic it absolu de sécrétion d'insuline sans facteur de décompensation évident et en l'ab sence d'auto-immunité spéci fique observée classiquement au cours du DT1, avec nécessité d'un traitement par insuline d'emblée. Par la suite, la majorité des KPD pourront arrêter l'insuline sur une période pouvant durer des années, tout en maintenant un excellent contrôle métabolique avec un traitement oral et une alimentation équilibrée 9 . Il a été mis en évidence que, malgré cette présentation initiale avec insulinopénie majeure mimant un DT1, le s anomalies métabo liques rencontrées sont celles du DT2, à savoir l'insulinoré sistance et la désensibilisation des cellules et des cellules au glucose

10,11,12

. La cétose semble la seule anomalie commune avec le DT1. Le diabète fulminant (DF) est un phénotype de diabète particu lier rencontré essentiel lement dans la population asiatique (Japonaise, Coréenne, Chinoise) avec quelques cas décrits dans la population européenne 13 . Il se présente tout comme un DT1 avec un déficit insulinique majeur, une acidocétose et une hyperglycémie. Alors que dans le DT1, le déclin de la fonction peut être progressif avec une sécrétion insulinique résidue lle persis- tant quelques temps (" lune de miel »), la fonction -pancréatique dans le DF décline très rapidement. Tout comme dans le KPD, les anticorps classiques spécifiques du DT1 ne sont pas retrouvés. Les études épidémiologiques ont retrouvé q u'au Japon le DF représentait 15-20 % des DT1 se présentant avec acidocétose ou cétose

14,15,16

II. Présentat

I on C l I n I que

Ketosis prone diabetes

Le KPD est découvert à un âge plus tardif que le DT1 mais plus précoce que le DT2 (40 ans). Les hommes sont 2 à 3 fois plus nombreux que les femmes et on retrouve une histoire familiale de diabète dans la majorité des cas. L'indice de masse corporelle avant une décompensation est semblable à celui du DT2, et de 5 % supérieur à celui des DT1 10 La présentation clinique est un syndrome cardinal associant une polyu ro-polydipsie, une perte de poids de 4 à 12 kg depuis 4 semaines en moyenne, une HbA1c souvent élevée (supérieure à 12

Diabète de type

2 cétonurique et diabète de type 1 B vrai

Au moment de la découverte du KPD, les sujets sont en cétose ou en acidocétose. Un traitement à l'insuline est nécessaire

3,10,17

. Deux évolutions naturelles possibles sont ren

contrées dans ce phénotype : 25 % à 50 % garderont une dépendance définitive à l'insu-

line, déterminant la forme réelle diabète de type

1B vrai (DT1B). 50 % à 75 % seront en

mesure d'arrêter l'insuline tout en maintenant un excellent é quilibre glycémique : c'est le diabète de type

2 cétonurique. 8 à 10 jours après la cétose initiale, les pa

tients atteints de DT1B ont des besoins en insuline 2 fois plus élevés que ceux pré sentant un diabète de type

2 cétonurique

10 . Dans le type

2 cétonurique, la période d'indépendance insulinique

est appelée " rémission », et peut s'étendre sur une période pouvant aller de quelques

semaines à des années. Des épisodes de rechute (décompensation cétosique) sont possibles

et nécessitent de nouveau une insulinothérapie. Dans la population parisienne 10 , 90 % des patients qui ont été en rémission vis-à-vis de l'insulino thérapie ont présenté au moins une rechute. Après une rechute, la probabilité de nouvelle rémissio n était de l'ordre de 40

Le diabète fulminant

L'âge moyen de découverte du DF est de 39 ans 18 . Toutefois, des cas de DF ont été rapportés chez des sujets avec des âges variables, allant de 1 à

80 ans

19 . Les signes cliniques associés au DF sont ceux classiquement retrouvés chez les patients atteints de DT1 en hyperglycémie associée à la cétose ou la cétoacidose. La durée entre le début du syndrome cardinal, la majoration rapide des signes et le diagnostic est souvent d 'une semaine, durée bien courte comparativement au DT1 (1 mois) et au KPD (4 semaines) 19 . L'hyperglycémie majeure (>5g/L) contraste avec une HbA1c peu élevée, voire norma le (4,7 à 8,4 %). Ceci témoigne de la rapidité de l'installation de l'hyperglycé mie. Cette caractéristique est parti culièrement retrouvée dans le DF. Par ailleurs, il existe une élévation plasmatique des enzymes du pancréas exocrine (amylase, élastase), sans associati on à une pancréatite aiguë 20 . Contrairement au KPD, il n'existe pas de prédominance masculine dans le DF. Toutefois à la découverte du DF, les femmes seraient plus jeunes (35 ans en moyenne) que les hommes (42 ans) 18 . L'obtention de l'équilibre glycémique au cours du DF peut s' avérer difficile. L'HbA1c souvent normale en début de maladie s'élèvera mê me au dépend d'une insulinothérapie bien conduite, compte tenu de la destruction rapide des cellules -pancréatiques qui serait quasi complète 14 . L'équilibre glycémique sera atteint en moyenne

2 à 3 semaines après le début de l'insulinothérapie. Le D

F peut aussi se développer au cours

de la grossesse ou dans le post-partum immédiat. Au cours de la gross esse, l'installation du

DF se fait souvent au 3

ème

trimestre de la grossesse

15,21,22

; il compromet le pronostic vital du foetus. Par ailleurs, le DF au cours de la grossesse associe des doule urs abdominales moins fréquentes, une HbA1c et un pH artériel plus bas

15,21,22,23

III. l es anomal I es métabol I ques

Les anomalies fonctionnelles dans le KPD

L'évaluation de l'insulinosécrétion dans le KPD a montré que la fonction est altérée. En effets, les mesures de sécrétion d'insuline réalisées peu de temps après résolution de la cétose ont montré des niveaux de sécrétion d'insuline bas en réponse à une stimulation par le glucagon 10 . Toutefois, la sécrétion n'est pas nulle ; elle est meilleure comparée à celle du DT1 auto-immun, mais plus faible que celle du DT2. Les sujets prés entant un diabète de type

2 cétonurique ont des niveaux de sécrétion d'insuline proche

du DT2. En revanche, les patients atteints de KPD avec le phénotype DT1 B vrai (insulinodépendants définitifs) ont un profil intermédiaire se rapprochant de celui du DT1 auto-imm un, avec des niveaux de peptide C bas et peu stimulés par l'injection de glucagon 10 . Par ailleurs, l'évaluation de la sécrétion d'insuline réalisée dans le KPD en rémiss ion (diabète de type

2 cétonurique)

utilisant la réponse insulinosécrétoire au cours de la perfusio n graduelle de glucose (glucose ramp) , montre que les patients disposent d'une sécrétion résiduel le, mais celle-ci est insuf fisante en réponse à l'augmentation de la glycémie (comme dans le DT2) 12 . Toutefois, la réserve insulinique mobilisable explorée par le test à l'arginine est comparable à celle des sujets sains 12 , prouvant qu'il y aurait une inadéquation entre la disponibilité de la réserve en insuline, la capacité de mobilisation de celle-ci et l'effet de s stimuli déclencheurs de la sécrétion (notamment le glucose). Ainsi, le diabète de type

2 cétonurique semble avoir

une composante fonctionnelle responsable de l'altération de la fon ction Parallèlement, il a été montré qu'il existait une sécr

étion inappropriée de glucagon chez

les sujets avec diabète de type

2 cétonurique, suggérant un rôle du glucagon dans les

anomalies métaboliques rencontrées 12 . Toutefois, il n'a pas encore été établi si le glucagon avaient un rôle différent dans la différentiation phénotypiq ue entre le KPD insulinodé pendant (DT1B vrai) et le KPD avec rémission (diabète de type

2 cétonurique). Au cours

du KPD, il existe une diminution de la sensibilité à l'insuline au niveau du foie, du tissu adipeux et du muscle.

La fonction

et la sécrétion de glucagon dans le diabète fulminant L'incapacité des ilots pancréatiques à secréter de l'in suline dans le DF fait suite à la destruction rapide des cellules . En effet, il est rapporté que la surface occupée par les cellules sécrétrices d'insuline serait réduite, de même q ue le nombre de cellule 19,24 . De plus, le peptide C de base et mesuré après stimulation par un test de stimulation au glucagon est très bas, reflétant une fonction très altérée

25,26,27

. D'autre part, les cellules sécrétrices de glucagon seraient aussi réduites, ce qui n'es t pas le cas dans le DT1 24
. Alors que dans le DT1 il existe une inflammation des ilots pancréatiques (insulite), celle-ci est aussi observée sur des séries de biopsie réalisées chez les patients avec DF quelques moisquotesdbs_dbs46.pdfusesText_46

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