Synthèse de nanocapsules polymères pour la détection de tumeurs
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UNIVERSITÉ PARIS-SUD 11
ECOLE DOCTORALE :
INNOVATION THÉRAPEUTIQUE
PÔLE : PHARMACOTECHNIE ET PHYSICO-CHIMIE PHARMACEUTIQUEDISCIPLINE :
PHARMACOTECHNIE ET PHYSICO-CHIMIE PHARMACEUTIQUE
ANNÉE 2011 - 2012 SÉRIE DOCTORAT N° 1191
THÈSE DE DOCTORAT
soutenue le 20/11/2012 parOdile DIOU
Synthèse de nanocapsules polymères pour la détection de tumeurs solides par échographie et IRM du Fluor : vers un outil théranostique Directeur de thèse : Nicolas TSAPIS C.R. (Université Paris Sud) Co-directeur de thèse : Elias FATTAL Pr. (Université Paris Sud)Composition du jury
Rapporteurs : Marie-Pierre KRAFFT D.R. (Institut Sandron, Université de Strasbourg) Sébastien LECOMMANDOUX Pr. (LCPO, Université Bordeaux 1) Examinateurs : Nathalie MIGNET C.R. (Université Paris Descartes) Véronique ROSILIO Pr. (Institut Galien, Université Paris Sud) Franck LETHIMONNIER Chercheur (Neurospin, CEA Saclay)Remerciements
1Je tiens à adresser mes plus sincères remerciements à mon directeur de thèse, le Docteur Nicolas
très tôt transmis son insatiable curiosité scientifique. " fragiles » scientifique et humain.Je remercie le Docteur Marie Pierre Krafft et le
ainsi que le Professeur Véronique Rosilio et lesDocteurs Nathalie Mignet et Franck Lethimonnier pour avoir examiné mon travail. En général je
remercie les membres de mon jury pour avoir apporté un regard critique sur mon travail.Je remercie très chaleureusement le Docteur Annie Brûlet pour sa patience, son expertise en
diffusion des neutrons et sa passion si facilement.Un grand merci à Estelle Morvan pour sa flexibilité lors des dosages RMN et pour ses conseils
toujours très judicieux. Merci aux Docteurs Julien Valette et Céline Giraudeau qui ont su se montrer disponibles et ont permis aquérir les plus belles images de ce travail. : les Docteurs Lori Bridal, Nicolasen acoustique et avec qui il a été si agréable de mener les expérimentations ou de discuter lors de
réunions constructives. complément. Merci au Docteur Sandrine Zanna pour avoir mené et pour interprétation des spectres. Merci aux chimistes : les Docteurs Nicolas Mackiewicz et Julien Nicolas savoir de façon très pédagogique.Remerciements
2Merci à Gérard Péhau-Arnaudet pour sa souplesse sa bonne humeur et surtout ton humour. Je savais
qu'en venant faire de la CryoTEM je passerai un moment très sympathique repartirai avec de belles images.conseils avisés lors des expérimentations animales. A ce propos, un grand merci aussi aux Docteurs
Rym Skanji et Simona Mura pour leur disponibilité, leur calme et leur maitrise des techniques.Merci à Ilenia Batistella pour son sérieux et sa gentillesse lors de son stage. Merci à Vianney Delplace
pour son autonomie et sa créativité qui ont permis une belle avancée dans le projet mais aussi pour
son humour et sa voix si mélodieuse. deMerci à Nathalie Ménard, Olivier Cauchois, Laura De Miguel, Silvia Mazzafero, Giovanna Giacalone,
Ludivine Mousnier, Bettina Ralay-Ranaivo, Nadia Abed, Valentina Agostoni, Bénédicte Sacko-
Pradines, Christelle Zandanel, Regina Reul, Ludivine Bol, Violetta Rodriguez Ruiz, Romain Canioni,Chantal Al Sabbagh, Thais Leite, Leticia Arago sans qui ces trois années passées au laboratoire
nauraient pas eu le même goût. Une pensée particulière à Rym Skanji, Nadège Grabowski et Amélie
Dufay-Wojcicki avec qui jai partagé des moments uniques au laboratoire et ailleurs. entourée et soutenue pendant ces belles années de thèse et qui ma tant choyée pendant la période de rédaction. Enfin, merci à Vincent pour avoir été si présent en étant parfois si loin, pourSommaire
3Liste des abréviations
Introduction générale
Travaux antérieurs
1. Les capsules polymères pour la pharmaceutique
1.1. Définitions et applications
1.2. Les procédés de formation : les méthodes chimiques, mécaniques et physico-
1.2.1. Les techniques chimiques
1.2.2. Une technique mécanique
1.2.3. Les techniques physico-chimiques
1.2.3.1. Hydratation et nanoprécipitation
1.2.3.2.
1.2.3.3. La coacervation
1.2.3.4. -évaporation 23
1.3. Le contrôle de la morphologie : un défi à relever
1.3.1. Le système 1
1.3.2. Le système 2
1.3.3. Le système 3 : la capsule qui se fige
2. te de la théranostique du cancer4
2.1.2.1.1.
2.1.2.
2.2. Pour imager et traiter
Targeted nanotheranostics for personalized cancer therapy 3. 55 3.1.3.2. Le système vecteur
3.3. Comment intégrer la thérapie au système58
3.4. Le modèle biologique
Sommaire
4Travaux expérimentaux
Chapitre 1
Magnétique du Fluor
Long-circulating perfluorooctyl bromide nanocapsules for tumor imaging by 19F-MRI771. Introduction
2. Materials and methods82
2.1. Materials
2.2. Sample Preparation
2.3. Size and Zeta potential
2.4. Transmission Electron Microscopy
2.5. Scanning Electron Microscopy
2.6. Determination of PFOB encapsulation efficacy by 19F NMR
2.7. Sodium cholate determination by spectrophotometry84
2.8. Stability of nanocapsules over time
2.9. X-ray Photoelectron Spectroscopy
2.10. Complement Activation
2.11. 19F MRI86
2.11.1. In vivo accumulation study
2.11.2. In vivo tumor imaging
3. Results and discussion
3.1. Formulation process
3.2. Morphology
3.3. Nanocapsule purification
3.4. Stability
3.5. Nanocapsule PEGylation
3.6. Evaluation of complement activation
3.7. In vivo 19F Magnetic Resonance Imaging
3.7.1. Kinetic study
3.7.2. In vivo tumor imaging
4. Conclusion
Sommaire
5Chapitre 2 :
ultrasonore Formulation optimization of PEGylated nanocapsules of perfluorooctyl bromide used as ultrasound contrast agents: impact on their acoustic response1051. Introduction
2. Materials and methods
2.1. Materials
2.2. Sample preparation
2.3. Compressibility measurements
2.3.1. Volumetric measurements
2.3.2. Ultrasound velocity measurements
2.4. Size and Zeta potential
2.5. Transmission Electron Microscopy
2.6. Cyo-Transmission Electron Microscopy
2.7. Determination of PFOB encapsulation efficacy by 19F NMR spectroscopy
2.8. Small Angle Neutrons Scattering
2.8.1.1. SANS data collection
2.8.1.2. SANS data modelling
2.9. Acoustic characterization at high frequency
2.10. In vivo ultrasound imaging
3. Results and discussion
4. Conclusion
ciblage spécifique de la tumeurChapitre 3A
1. Encapsulati : le paclitaxel
2. : le 5-Fluorouracil
Sommaire
6Chapitre 3B 38
Top-down versus bottom-up RGD-decoration of PEGylated nanocapsules, containing a fluorinated core, for v3 integrin targeting1381. Introduction
2. Materials and methods
2.1. Materials
2.2. Synthesis of PLA-b-PEG-RGD3
2.3. Characterization of PLA-b-PEG-RGD4
2.4. Differential Scanning Calorimetry experiments
2.5. Nanocapsule Preparation
2.6. Functionalization on preformed nanocapsules of PLA-b-PEG-COOH145
2.7. RGD coupling efficiency on preformed nanocapsules by 1H NMR spectroscopy6
2.8. Size and Zeta potential
2.9. CryoTEM
2.10. Determination of PFOB encapsulation efficacy by 19F NMR spectroscopy147
2.11. Binding test with radiolabelled echistatin7
3. Results and discussion
4. Conclusion
Discussion générale
Conclusion générale
Abréviations
75-FU 5-Fluorouracil
ADN Acide Désoxyribonucléique
ADV Acoustic Droplet Vaporization
BSA Bovine Serum Albumine
CAFCEST Chemical Exchange Saturation Transfer
Cryo-MET Microscopie Electronique à Transmission après Cryo-fixationCS (SC) Cholate de Sodium
DC Cellules Dendritiques
DDL (DLS) Diffusion Dynamique de la Lumière
DMF Diméthylformamide
DMSO Diméthylsulfoxide
Dox Doxorubicine
DSC Calorimétrie Différentielle à Balayage DTPA Acide Diéthylène Triamine Penta acétique EDC N-Ethyl-N-(3-diméthyl aminopropyl)carbodiimide EPR Effet de Perméation et de Rétention accrueFDA Food and Drug Administration
HD Hexadécane
HIFU High Intensity Focused Ultrasound
HPLC Chromatographie Liquide Haute Performance
HUVEC mbilical
i.p. Intrapéritonéal i.v. IntraveineuseIC50 Concentration Inhibitrice 50%
IRM Imagerie par Résonance Magnétique
MEB (SEM) Microscopie Electronique à Balayage
MET Microscopie Electronique à Transmission
MFH Magnetic Fluid Hyperthermia
MPS Système des Phagocytes Mononucléés
MSE Multi Echo de Spin
NC Nanocapsule
NHS N-Hydroxysulfosuccinimide sodique
NP Nanoparticule
PAGE Poly(acrylamide) Gel Electrophoresis
PB-b-POE Poly(butadiène)-b-Poly(
PBS Tampon Phosphate Salin
Abréviations
8PCL Poly(-caprolactone)
PDI Indice de Polydispersité
PDMS Poly(diméthylsiloxane)
PEG-b-PMCL Poly(éthylène glycol)-b--caprolactone de -méthyle)PEI Poly(éthylène imine)
PFC Perfluorocarbone
PFCE Ether de perfluorocouronne
PFH Perfluorohexane
PFOB Bromure de Perfluorooctyl
PFP Perfluoropentane
PHDCA-PEG Poly(éthylène glycol)-co-Poly(hexadecyl cyanoacrylate)PLA Poly(acide lactique)
PLA-b-PEG Poly(acide lactique)-b- Poly(éthylène glycol) PLA-b-PMPC Poly(acide lactique)-b-Poly(phosphorylcholine de 2-méthacryloyl oxyéthyle)PLGA Poly(acide lactique-co-glycolique)
PLGA-b-PEG Poly(acide lactique-co-glycolique)-b-Poly(éthylène glycol)PLLA Poly(L-acide lactique)
PMMA Poly(métacrylate de méthyle)
POE-b-PBD -b-polybutadiène)
POE-POP-POE -b-Poly(oxide de propylène)-b-)
PS-b-PB Poly(styrène)-b-Poly(butadiène)
PS-b-POE Poly(styrène)-b-Poly(
PVA Alcool polyvinylique
PVDF Poly(fluorure de vinylidène)
RES Système Réticulo-Endothélial
RGD Arginine-Glycine-Acide aspartique
SANS Diffusion des neutrons aux petits angles
SDS Laurylsulfate de sodium
SECSNR Signal to Noise Ratio
SPIO Oxyde de fer superparamagnétique
TEA Triéthylamine
TFA Acide Trifluoroacétique
THF Tétrahydrofurane
UCA Agents de contraste ultrasonores
US Ultrasons
XPS Spectrophotométrie des rayons X
Introduction générale
Introduction générale
10augmentation du taux de mortalité par cancer, qui pourrait y devenir la première cause de décès.
Depuis magic bullet » par Paul Ehrlich au début du 20ème siècle, denouvelles stratégies ciblées ont été développées pour détecter et combattre la maladie au stade le
plus précoce. Plusieurs générations de vecteurs naturels ou synthétiques, qui encapsulent des
molécules thérapeutiques et/ou de contraste se sont succédées pour atteindre de façon toujours
plus spécifique la tumeur. La miniaturisation de ces systèmes et la multiplication de leurs capacités
sont les préoccupations du 21ème
ont été conçus. En franchissant les barrières : anatomiques (endothélium, membranes cellulaires),
physiologiques (foie, reins), chimiques (solubilité, stabilité) et cliniques (efficacité, toxicité)
rencontrées lors de leur administration par voie intraveineuse, les systèmes nanothéranostiques
du cancer pourrait alors voir le jour. Au is-Sud, des agents de contraste de taille nanométrique avaient été ur liquide fluoré. La preuve de concept in vitro magerie par RésonanceMagnétique du Fluor (IRM du
19F) avait été apportée. Néanmoins, lorsque les nanocapsules étaient
administrées in vivo par voie intraveineuse, aucune augmentation significative du contraste de la19F. La quantité accumulée dans
e plus, le tif de ce travail de thèse est de faireévoluer la structure des nanocapsules de PFOB existantes pour tendre progressivement vers un
magerie, par échographie et IRM du Fluor, des tumeurs solides.quotesdbs_dbs4.pdfusesText_7[PDF] evasion - DP Nutrition
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