[PDF] Lacide salicylique prévient la liaison de lendothéline-i dans les

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UniversitédeMontréal

L'acidesalicyliqueprévientlaliaisonde

l'endothéline-i danslesmyocytesderat adulte Par

Halafarhat

DépartementdeBiochimie

FacultédeMédecine

Janvier2005

1

©HalaFarhat,2005

w) V,L6

Université

deMontréal

Directiondesbibliothèques

AVIS

NOTICE

researchpurposes. theauthor'spermission. contentfromthedocument. II

UniversitédeMontréal

Facultédesétudessupérieures

Cemémoireintitulé:

L'acidesalicylique

prévientlaliaisonde l'endothéline-l danslesmyocytesderat adulte

Présentépar:

HalaFarhat

Présidentrapporteur:

DrTonyAntakly

Directeurderecherche:DrBmceG.Allen

MembreduJury:DrMarfinG.Sirois

111

RÉSUMÉ

Lesrécepteursàl'endothéline-l

(ET-1ETAetETB,formentdescomplexes récepteur - ligandfermementliés,cequicompliquenotrecompréhensiondespropriétésde I'internalisationdescomplexesrécepteur - ligand.

Cependant,

100mMd'ASaréduitde

façonsignificative membranes isolées.L'ASainduitlaphosphorylation delaMAPkinasep42144ERK thréonine - acide glutamique - tyrosine dep40aétéréduiteparle complexesligand - récepteur impliquant inconnu.

MAPK,cardiomyocytes.

iv

SUMMARY

Endothelin-1(ET-1receptors,ETAandETB,formtightreceptor - ligandcomplexesthat complicateourunderstanding ofthepropertiesofthesereceptors.Although radioligand - binding ventricularmyocytes.TheJackofeffectwasnotduetointemalizationofreceptor - ligand complexes.However, [I1ET-1.Theseresultssuggest dissociationofET-1receptor - ligandcomplexesinresponsetoanas-of-yetunidentified mediator. cardiomyocytes. V TABLE

DESMATIÈRES

Résumé

iii

Summary

iv

Tabledematières

y

Listedesfiguresettableaux

vii

Listedesabréviations

ix

CHAPITRE1.Introduction

etrevuedelittérature 1

IL'ENDOCARDE

3

IILEMYOCARDE

4

IIIL'ÉPICARDE

5

IVLESCARDIOMYOCYTES

6

VL'HYPERTROPHIE

9

VIL'ENDOTHÉLINE

10

VI.1Lasynthèsedel'ET-l

12

VI.2L'ET-letlecardiomyocyte

14

VIILESRÉCEPTEURS

ÀL'Ef-l

17

VII.1LessoustypesBdurécepteur

1$

VII.2LessoustypesAdurécepteur

20

VIIILAPHYSIOLOGIE

DELIAISOND'Er-lSURL'ETR

21

IXLESANTAGONISTES

D'ETRs

23

XL'ACIDESALICYLIQUE

24

X.1Lapharmacologiedel'acidesalicylique

25
25
26

XILAFAMILLEDESRCPGs

27

XIILESVOIESDEMAPK

29

XIIIHYPOTHÈSEETBUTDEL'ÉTUDE

34

CHAPITRE

AduttRatVentricutarMyocytes

36

Abstract

40

Introduction

41
vi

Materialsandmethods

44

Resuits

49

Discussion

53

References

57

FigureIegends

62

Figures

67

CHAPITRE3.Discussiongénérale

75

ANNEXE

84

RÉFÉRENCES

86
vii

LISTEDESFIGURESETTABLEAUX

2 3 5 6 7 13 19 l'activationdelavoieERKMAPK 32
irréversibleducomplexeET-hErR 78

VentricutarMyocytes

absenceofsalicylicacid 6$ intactmyocytes 69
70
71
phosphorylation 72
73
dissociationofET-1 74
VIII effects $5 21
LISTE

DESABRÉVIATIONS

ix ADN AMP ANF AngII AP-1 Arg ARN AS BQ610 BQ788 Br2SA CT Cys ECE ERK ET ETR FGF GDP GMP GPCR GTP His 1KB I2SA IC IEG

Acidedeoxyribonucléique

Adénosinemonophosphate

Facteursnatriurétiques

Angiotensine

II

ActivatorProtein-]

Arginine

Acideribonucléique

Acidesalicylique

1-

Acide3,5-dibromosalicylique

Extrémitécarboxyl-terminale

Cystéine

Enzymedeconversiondel'endothéline

Extracellular

Signal-Regulated

Kinases

Endothéline

Récepteurd'endothéline

FibroblastGrowthFactor

Guanosinediphosphate

Guanosinemonophosphate

RécepteursCouplésauxProtéines

G

Guanosinetriphosphate

Histidine

InhibiteurduNF-KB

acide3,5-diiodosalicylique

Laconcentration

d'inhibitionde50%

ImmediateEarlyGene

X 1P3:

IRL-1620:

JNK.:

IÇ.:

K..: Lys MAPK

MKKJMEK

MSK-1

NEP24.11

NF-KB NO PIP2 RTK

RT-PCR

S6C Ser SIPK TGF TNF-a Tyr WIPK

Inositol1,4,5-trisphosphate

c-funNI-I2-terminalKinase

Constantededissociation

Constanted'inhibition

Lysine

MitogenActivatedProteinKinase

MAPKKinase

Neutral(metaltoendopeptidase

NucleartranscriptionFactorkappaB

Monooxyded'azote

Phosphatidylinositol-4,5-biphosphate

RécepteurTyrosineKinase

Sarafotoxine6C

Sérine

Salicylicacid-JnducedProteinKinase

TransformingGrowthFactor

TumorNecrosisfactor

Tyrosine

Wound-InducedProteinKinase

2

I-INTRODUCTION

situéhorizontalementsur cavitéscardiaques(Alberts,1995

Bergmanetal.,1996).

Bergmanetal.,1996

Crossetal.,

1995).

docarde myocarde

épicarde

myocardeetl'épicarde. 3

I-L'ENDOCARDE

L'endocarde

vaisseauxcaves,pulmonairesetaortique basaleàunecouchesous-endothéliale couchesous-endocardique

Bergmanetal.,1996

Cross etal.,1995).

Endothélium

Lacouchesous

endothéliale

Lacouchesous

endocardiaque

Myocarde

4

II-LEMYOCARDE

entrecestravées,letissuconjonctifest

Bergmanetal.,1996

Dadoune,1990).

5 ______ - T1tP ii' ________________ __________________________ conjonctif tll1 ilfrf (J• ____ _______ c%ocyte

IW'1!Vi1i

t

III-L'ÉPICARDE

couchesous-mésothéliale 6 ______Mysothélium cardiaque

Couchesous

mysothéliale

Couchesous

épicardiaqtie

______Myocarde

IV-LESCARDIOMYOCYTES

cardiomyocytessontfacilementexcitables leurdépolarisationetrepolarisation 7 al.,1995;Dadoune,1990). __0

F-'...

8

1990).

9

V-L'HYPERTROPHIE

extracellulaire(Buenoetal.,2000). principalementI'ETA - encausantl'hypertrophie(Buenoetal.,2000;Shubeitaetaï., permanentedupeptidenatriuretique 10

Yamazakietal.,1996).

VI-L'ENDOTHÉLINE

11 laphysiologienormale, vasculaire,etl'inflammation.

1999).

uneréponsebiphasique;unevasoconstriction - résultantdel'actionautocrinedela protéine - suivieparuneréponsevasodilatatrice - résultantdel'actionparacrinedel'ET 12 del'ET-lendogène.

VI.1-LASYNTHÈSEDEL'ET-l

Val22danslaportion

Cr

Rubanyietal.,1994;Waneceketal.,2000).

13 ]ARN

Endopeptidase

____________________________

PreproET-1

'NTCT (212a.a

ECE1I2

a.a) endopeptidasel. 14

1998).

VI.2-L'ET-lETLECARDIOMYOCYTE

Gaq via Gai. signalisation

RegulatedKinase1/2),JNK

15 pasencorebienidentifié. 16 cardiomyocytes

2001).

Lesprotéineskinases

deMKKK. 17

VII-LESRÉCEPTEURSÀL'ET-l

etal.,2002;Leeetal., parRT-PCR(ReverseTrascriptase-Polymerase

ChainReaction)duniveaud'ARN

enculture(Desmaretsetal.,1996;Hayneset

80%)versus

l'ETB('-'20%).

Plusieursfacteursphysiologiques

18

1994).

VII.1-Lessous-typeBdurécepteur

mutationdanslepremierdomainetransmembranairedel'ETB(Cys109 - L-Arg)abolie al.,1998).Deplus,lesubstitutiondeTyr276 - Cysdanslecinquièmedomaine signaldel'ETBvialaphospholipaseC. 19

Etraeettutar

side A E 'MTppTI9tW1'S

LARSLA

IPGQCPPPSITR

PPSGATRDGK'

Trpl

IRL1TMkT

J?' (NRC\

CyslO9N

UT mu,tcdin'N.. RW L.Ay hQtRN RP AV G RI K TT CK FA liV

LE'»

RR K IQ

IAL.NDH

4» •oc - SSSYKNSSRFNDYGIIDNAKFKLCSQKEELSQKEEFS L.Arg etal.,2002). 20 sescollaborateurs etal.,2002;

VII.2-Lesous-typeAdurécepteur

typescellulairessaconcentration 21
aï.,1999).

ReceptorET-1ET-2ET-386CBQ1231RL1620

WThETA0.0180.0586.3522213

>10,000*

Y129FhETA0.0120.0120.0312.9576105

Y129KhEfA0.0160.0160.0412.592,400ND

Y129AhETA0.0210.0340.1001.60

>10,000* 43

Y129NhETA0.0180.0210.0401.4$

>10,000* ND

Y129ShETA0.0170.0160.0160.68

>10,000* 20

Y129QhETA0.0190.0230.0370.821,240ND

Y129HhETA0.0170.0250.0620.561,820ND

22
dibromosalicylique etacide3,5-diiodosalicylique, desdérivéesdel'ASquisontenviron de50foispluspuissantsquel'aspirine. du del'activitédelaphospholipaseCpour cliverlaphosphatidylinositol delaréponsecorrespendant vasodilatation membrane(D'Orleans-Juste setraduitparlavasodilatationdes endothéliales provoquelavasodilation enprovoquantlerelâchementdemonoxyde prolifération 23
lavasoconstriction

1997;Mawjietal.,2003).

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