Etude transgénérationelle des altérations de lADN et de leurs PDF

pour mieux comprendre le choix de la technique moléculaire employée dans cette étude. 2.1. Les modifications de l'ADN. 2.1.1. Les altérations de l'ADN.

MOLÉCULAIRE

de l'analyse des altérations de l'ADN des cel- lules tumorales. Chaque tumeur est carac- térisée par une combinaison d'altérations.

LA RÉPARATION

L'ADN * molécule en forme de double hélice présente dans toutes les cellules

Votre médecin va faire réaliser une analyse moléculaire de votre

d'ADN modifiant l'information génétique. Un test moléculaire est une analyse des altérations molécu- laires dans un échantillon de tumeur (par biopsie ou

Chapitre 2 - Variabilité génétique et mutation de lADN

altérations chimiques et physiques qui pourraient changer ses propriétés codantes. Les réparations de la molécule d'ADN sont permanentes ...

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Altération moléculaire RET NTRK NRG1. ADN. • Séquençage des points de cassure ADN. • FISH. • WGS. ARN. • Séquençage ciblé du point de fusion sur ARN.

THESE - UNIVERSITE AIX-MARSEILLE

('6FLHQFHVGHO·HQYLURQQHPHQW

Océanographie

énergétique de Daphnia magna H[SRVpjO·XUDQLXPDSSDXYUL

Delphine Plaire

Thèse dirigée par Jean-Christophe Poggiale et Frédéric Alonzo Soutenance publique prévue le 12 décembre 2013

Devant OHMXU\G·H[DPHQFRPSRVpGH :

Pr. Awadhesh Jha Professeur Université Plymouth Rapporteur Pr. Bernard Clément Enseignant-Chercheur ENTPE Rapporteur Dr. Elise Billoir Chercheur Pôle Ecotox Rovaltain Examinateur Dr. François Carlotti Directeur de recherche au CNRS Examinateur Pr. Jean-Paul Bourdineaud Professeur Université Bordeaux I Examinateur Pr. Jean-Christophe Poggiale Professeur Université Aix Marseille Directeur de thèse Dr. Frédéric Alonzo Chercheur IRSN Tuteur de thèse 1

SOMMAIRE

Liste des figures ....................................................................................................... 7

Liste des tableaux .................................................................................................. 11

Liste des annexes ................................................................................................... 14

Glossaire .............................................................................................................. 15

Introduction .......................................................................................................... 17

PARTIE A : ETUDE BIBLIOGRAPHIQUE

CHAPITRE 1 (7$7 G( I·$57 685 I·85$1H80

1. Propriétés physico-chimiques ................................................................................ 25

1.1. Propriétés chimiques ....................................................................................... 25

1.2. Propriétés nucléaires ....................................................................................... 25

1.2.1B I·XUMQLXP QMPXUHO ..................................................................................... 25

1B2B2B I·XUMQLXP MSSMXYUL ................................................................................... 27

/·XUDQLXPGDQVO·HQYLURQQHPHQW : origine et concentration ......................................... 27

2.1. Origine et distribution naturelle ......................................................................... 28

2B1B1B I·XUMQLXP GMQV OHV pŃRV\VPqPHV PHUUHVPUHV ...................................................... 28

2B1B2B I·XUMQLXP GMQV OHV pŃRV\VPqPHV MTXMPLTXes ..................................................... 28

2.2. Applications et impact anthropiques .................................................................... 29

3. /DFRQWDPLQDWLRQjO·XUDQLXP ................................................................................ 32

3B1B 6SpŃLMPLRQ HP NLRGLVSRQLNLOLPp GH O·XUMQLXP ............................................................ 32

3.1.1. En milieu terrestre .................................................................................... 32

3.1.2. En milieu aquatique................................................................................... 32

3.2. Bioaccumulation ............................................................................................ 33

/DWR[LFLWpGHO·XUDQLXP ....................................................................................... 34

4.1. Les mécanismes de toxicité ............................................................................... 34

4B2B IHV HIIHPV NLRORJLTXHV GH O·XUMQLXP ..................................................................... 35

4.2.1. Les interactions au niveau sub-cellulaire ......................................................... 35

4B2B1B1B IHV HIIHPV GH O·XUMQLXP VXU OH VPUHVV R[\GMQP ....................................... 35

4B2B1B2B IM JpQRPR[LŃLPp GH O·XUMQLXP ........................................................... 36

4.2.2. Altérations histologiques ............................................................................. 37

4B2B3B (IIHPV j O·pŃOHOOH GH O·LQGLYLGX MOPpUMPLRQV GHV PUMLPV G·OLVPRLUH GH YLH .................... 38

4.2.3.1. Toxicité aigüe .............................................................................. 38

4.2.3.2. Toxicité chronique ........................................................................ 39

CHAPITRE 2 : ETUDE TOXICOLOGIQUE CHEZ

/HPRGqOHELRORJLTXHGHO·pWXGH ............................................................................ 41

1.1. Biologie de la daphnie ..................................................................................... 41

1.1.1. Morphologie ............................................................................................ 41

1.1.2. Habitat .................................................................................................. 42

1.1.3. Nutrition ................................................................................................ 42

1.1.4. Système circulatoire .................................................................................. 43

1.1.5. Système nerveux ...................................................................................... 43

1.2. Cycle de vie de la daphnie ................................................................................ 43

1.2.1. Cycle de vie asexué ................................................................................... 43

1.2.2. Cycle de vie sexué .................................................................................... 44

2. Etudes toxicologiques chez Daphnia magna .............................................................. 45

2B1B (IIHPV VXU O·OLVPRLUH GH YLH ................................................................................. 45

2.1.1. Effets sur la croissance et la reproduction ....................................................... 45

2.1.2. Sensibilités comparées des différents stades de vie ............................................ 46

2.1.3. Effets transgénérationels ............................................................................ 46

2B1B4B (IIHPV LQGXLPV SMU O·H[SRVLPLRQ PMPHUQHOOH ........................................................ 47

2.2. Effets sur le métabolisme énergétique ................................................................. 47

2B2B1B I·MOORŃMPLRQ G·pQHUJLH ŃHOOXOMLUH ................................................................... 48

2.2.2. La charge énergétique en adénylate (CEA) ....................................................... 48

2.2.3. Les réserves énergétiques ........................................................................... 48

2B2B4B I·MOORŃMPLRQ pQHUJpPLTXH j OM ŃURLVVMQŃH HP j OM UHSURGXŃPLRQ $(F5 ....................... 49

2.2.5. Influence des conditions de nutrition .............................................................. 49

2.3. Effets aux niveaux cellulaire et sub-cellulaire ........................................................ 50

2.3.1. Effets sur le stress oxydant .......................................................................... 50

2.3.2. Etude des atteintes moléculaires .................................................................. 51

3 CHAPITRE 3 F+2H; G·81 %H20$548(85 02I(F8I$H5( : LA RAPD

1. Les biomarqueurs .............................................................................................. 53

1.1. Généralités ................................................................................................... 53

1.2. Utilisation des biomarqueurs ............................................................................. 54

2. La génotoxicité en écologie ................................................................................... 55

2B1B IHV PRGLILŃMPLRQV GH O·$G1 ................................................................................ 55

2B1B1B IHV MOPpUMPLRQV GH O·$G1 ............................................................................. 55

2B1B2B IHV YRLHV GH UpSMUMPLRQ GH O·$G1 ................................................................... 59

2.2. Les différentes mesures de génoPR[LŃLPp GHV OpVLRQV SULPMLUHV GH O·$G1 ......................... 60

2.2.1. La détection des adduits ............................................................................. 60

2.2.2. La détection des cassures simple et double brin ................................................ 60

2.3. Biomarqueur de génotoxicité retenu dans notre étude : la RAPD ................................. 62

PARTIE B : MATERIELS ET METHODES

CHAPITRE 4 : DEMARCHE EXPERIMENTALE

&RQGLWLRQVG·pOHYDJHGHGDSKQLHVHQODERUDWRLUH ....................................................... 67

([SRVLWLRQjO·XUDQLXP ......................................................................................... 68

3. Dispositifs expérimentaux ..................................................................................... 68

3.1. Etude préliminaire GpPHUPLQMPLRQ GHV ŃRQŃHQPUMPLRQV G·H[SRVLPLRQ ............................. 68

3.2. Etude transgénérationelle des effets de l·XUMQLXP MSSMXYUL ŃOH] OM GMSOQLH ................... 71

3.2.1. Exposition continue ................................................................................... 71

3.2.2. Exposition post-éclosion ............................................................................. 71

3.2.3. Exposition embryonnaire ............................................................................. 72

4. Mesure GHVHIIHWVGHO·XUDQLXP .............................................................................. 73

4.1. Survie et reproduction ..................................................................................... 73

4.2. Croissance somatique en taille et en masse ........................................................... 73

4B3B %LRMŃŃXPXOMPLRQ GH O·XUMQLXP GMQV O·RUJMQLVPH ...................................................... 73

4B4B 4XMQPLILŃMPLRQ GHV GRPPMJHV j O·$G1 .................................................................. 73

4B4B1B ([PUMŃPLRQ GH O·$G1 ................................................................................... 74

4.4.2. Sélection des amorces ................................................................................ 74

4B4B3B $PSOLILŃMPLRQ MOpMPRLUH GH O·$G1 SRO\PRUSOLTXH 5$3G ...................................... 74

4.4.4. Analyse des produits PCR ............................................................................ 75

4.5. Suivi des concentrations en ions majeurs et en uranium ............................................ 77

5. Analyses statistiques ........................................................................................... 78

CHAPITRE 5 : APPLICATION DU MODELE DEBTOX

(WXGHGHVPRGHVG·DFWLRQPpWDEROLTXHVjO·DLGHG·XQPRGqOH'(%WR[ ............................. 79

1.1. La théorie de Dynamique de Budget Energétique (DEB) : généralités et avantages ............ 79

1B2B IH PRGqOH G(% HQ SUpVHQŃH G·XQ SROOXMQP : le DEBtox .............................................. 81

1B3B IH G(%PR[ MSSOLTXp MX ŃMV GH O·XUMQLXP GMQV XQ ŃRQPH[PH PXOPLJpQpUMPLRQ ..................... 85

2. Choix des hypothèses du modèle ............................................................................ 86

2B1B GpYHORSSHPHQP G·XQ PRGqOH G(%PR[ j Geux facteurs de stress .................................... 86

2B2B +\SRPOqVHV VXU OHV PRGHV G·MŃPLRQ .................................................................. 87

2.3. Formulation des équations ................................................................................ 87

2B4B 6ŃpQMULRV G·H[SRVLPLRQ ..................................................................................... 89

2.5. Hypothèses cinétiques ..................................................................................... 89

3. Ajustements de la croissance et de la reproduction .................................................... 90

3.1. Méthode employée pour la réalisation des ajustements ............................................. 90

3.2. Critère G·MÓXVPHPHQP ....................................................................................... 91

PARTIE C : Résultats et discussion

CHAPITRE 6 : RESULTATS EXPERIMENTAUX

([SRVLWLRQFRQWLQXHGHGDSKQLHVjGHO·XUDQLXPDSSDXYUL ............................................ 95

1B1B %LRMŃŃXPXOMPLRQ GH O·XUMQLXP GMQV OHV GMSOQLHV HP OHV ±XIV ..................................... 95

1.2. Survie ......................................................................................................... 96

1.3. Croissance somatique en taille ........................................................................... 97

1.4. Masse somatique ............................................................................................ 97

1.5. Reproduction ................................................................................................ 99

1B6B $OPpUMPLRQV GH O·$G1 ....................................................................................... 100

1.6.1. Sélection des amorces discriminantes ............................................................ 100

1B6B2B $QMO\VHV GHV HIIHPV JpQRPR[LTXHV GH O·XUMQLXP ................................................. 101

2. Exposition à pDUWLUGHO·pFORVLRQGHGDSKQLHVjGHO·XUDQLXPDSSDXYUL .......................... 105

2B1B %LRMŃŃXPXOMPLRQ GH O·XUMQLXP GMQV OHV GMSOQLHV HP OHV ±XIV .................................... 105

2.2. Survie ........................................................................................................ 106

2.3. Croissance somatique en taille .......................................................................... 106

2.4. Masse somatique ........................................................................................... 108

2.5. Reproduction ............................................................................................... 109

2B6B $OPpUMPLRQV GH O·$DN ....................................................................................... 110

([SRVLWLRQSHQGDQWOHVWDGHHPEU\RQQDLUHGHGDSKQLHVjGHO·XUDQLXPDSSDXYUL ............. 114

3B1B %LRMŃŃXPXOMPLRQ GH O·XUMQLXP GMQV OHV GMSOQLHV HP OHV ±XIV .................................... 114

3.2. Survie ........................................................................................................ 114

3.3. Croissance somatique en taille .......................................................................... 115

3.4. Masse somatique ........................................................................................... 117

3.5. Reproduction ............................................................................................... 117

3B6B $OPpUMPLRQV GH O·$G1 ....................................................................................... 118

CHAPITRE 7 : RESULTATS DE MODELISATION

1. Ajustement des paramètres physiologiques ............................................................ 123

2. Comparaison des ajustements ............................................................................. 124

3. Coubes de croissance et de reproduction ............................................................... 125

4. Facteurs de stress ............................................................................................. 132

5. Ajustement des paramètres toxico-cinétiques et toxicio-dynamiques et implications ....... 139

CHAPITRE 8 : DISCUSSION GENERALE

(WXGHGHVHIIHWVGHO·XUDQLXPVXUO·$'1HWOHVWUDLWVG·KLVWRLUHGHYLH .......................... 141

1B1B $ŃŃXPXOMPLRQ HP PUMQVPLVVLRQ GHV GRPPMJHV j O·$G1 MX ŃRXUV GHV JpQpUMPLons ............... 141

1B2B $XJPHQPMPLRQ GHV HIIHPV VXU OHV PUMLPV G·OLVPRLUH GH YLH MX ŃRXUV GHV JpQpUMPLRQV HP LQIOXHQŃH

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