VITAMINE K
Pour jouer le rôle de cofacteur de la carboxylase hépatique la vitamine K doit être réduite. Les antivitamines K. (anticoagulants oraux) empêchent la réduction
Vitamine K et fonctions cognitives chez la personne âgée en santé
Cette thèse présente la première étude appuyant l'hypothèse d'un rôle de la vitamine K dans la cognition chez les personnes âgées.
Dossier spécialisé
LE RÔLE DE LA VITAMINE K DANS LA. COAGULATION SANGUINE ET L'ARTÉRIOSCLÉROSE. La vitamine K1 joue un rôle important dans l'hémostase secon-.
Les nouvelles propriétés thérapeutiques de la vitamine K
28 juin 2018 En effet celle-ci joue un rôle de cofacteur important pour la ?-carboxylation et l'activation des facteurs de la coagulation II
Actualité sur la vitamine K
Vitamin K should be administerted orally except in cases of malabsorption. However a number of essential questions remain unanswered
Vitamines C B6
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VITAMINE K - Mise à jour des recommandations : J-M. Hascoet J-C
Le rôle de la vitamine. K est donc significatif chez l'homme et sa carence peut avoir en particulier pour un organisme en développement
VOTRE TRAITEMENT ANTICOAGULANT PAR AVK
La vitamine K joue un rôle dans la coagulation sanguine. Le traitement anticoagulant s'oppose à l'action de cette vitamine et vise à ralentir la.
Les vitamines
IV Rôle physiologique des vitamines . Vitamine et flore microbienne : exemple de la vitamine K ..................................... 23.
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La vitamine K intervient comme cofacteur d'une carboxylase microsomale qui transforme des molécules d'acide glutamique en acides gammacarboxyglutamiques
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Joue un rôle dans la constitution et le maintien des os Symptômes de carence • Les nouveaux-nés reçoivent généralement une supplémentation prophylactique de
Carence en vitamine K - Troubles nutritionnels - MSD Manuals
La carence en vitamine K est due à un apport extrêmement insuffisant à une malabsorption des lipides Le risque de saignement est augmenté par
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Ces travaux suggèrent que la vitamine D joue un rôle important directement ou indirectement dans la carboxylation de l'ostéocalcine lors du turnover osseux
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Vitamine K : métabolisme éléments de physiopathologie
In this review recent advances in understanding the vitamin K cycle and its implication in the vitamin-K dependent (VKD) protein functions are discussed The
Hématologie - Vitamine K : métabolisme éléments de
La vitamine K apportée par l'alimentation est réduite en hydroquinone (KH2) pour pouvoir exercer son rôle de cosubstrat lors de la ?-carboxylation des protéines
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LE RÔLE DE LA VITAMINE K DANS LA COAGULATION SANGUINE ET L'ARTÉRIOSCLÉROSE La vitamine K1 joue un rôle important dans l'hémostase secon-
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Le rôle de la vitamine K est donc significatif chez l'homme et sa carence peut avoir en particulier pour un organisme en développement des conséquences
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28 jui 2018 · Le rôle de la vitamine K dans la calcification vasculaire https://www anses fr/fr/system/files/NUT2007sa0315t2 pdf 33 Canada Santé
Quel est le rôle du vitamine K ?
La vitamine K est une vitamine qui est liposoluble et peut donc être stockée dans les graisses. Elle joue un rôle dans la coagulation sanguine et dans le métabolisme de la fixation du calcium sur les os.Quelles sont les maladies causées par la carence en vitamine K ?
Symptômes de la carence en vitamine K
Le symptôme principal de la carence en vitamine K consiste en des saignements (hémorragies) sous-cutanés (provoquant des ecchymoses), du nez, d'une blessure, de l'estomac ou des intestins. Parfois, un saignement dans l'estomac peut provoquer des vomissements de sang.Quel organe produit la vitamine K ?
Elle est synthétisée (fabriquée) par les bactéries de l'intestin grêle et du côlon et couvre la majorité de nos besoins en vitamine K. Certains aliments fermentés (yaourt, fromage) en possédent. Certains aliments, comme le foie, nous procurent de la vitamine KI et K2.- La carence en vitamine K est due à un apport extrêmement insuffisant, à une malabsorption des lipides. Le risque de saignement est augmenté par l'utilisation d'anticoagulants coumariniques. La carence est particulièrement fréquente parmi les nourrissons alimentés au sein. Elle altère la coagulation.
Vitamine K : métabolisme, éléments
de physiopathologie, implication dans la variabilité inter- et intra- individuelle de la réponse au traitement par les antivitamines K Vitamin K: metabolism, physiopathology, implication in the inter- and intra-individual variability in the response to the vitamin K antagonistsVirginie SiguretLaboratoire d"hématologie,
groupe hospitalier Charles-Foix - Jean-Rostand, 7 avenue de la République,
94205 Ivry-sur-Seine Cedex
et Hématologie,Faculté de Pharmacie,
Paris V,
4 av. de l"Observatoire,
75006 Paris
oxydée en forme époxyde (KO). Pour être réutilisée, la forme KO doit être réduite
en KH puis en KH2 sous l"action de réductases, dont la vitamine K époxyde- réductase (VKORC1), définissant ainsi le cycle de la vitamine K. Le mécanisme d"action des antivitamines K (AVK), élucidé récemment, consiste en l"inhibition de l"enzyme VKORC1, résultant en une activité diminuée des facteurs de la coagula- tion. Il est connu depuis longtemps que la dose à l"équilibre des AVK est influencée par différents facteurs acquis, parmi lesquels les facteurs démographiques (l"âge, le sexe, l"indice de masse corporelle), le régime alimentaire, les comorbidités, les affections intercurrentes aiguës, les médicaments associés. Il y a une dizained"années, il a été montré que les sujets possédant au moins un variant allélique de
l"isoforme 2C9 du cytochrome P450 (CYP2C9) impliqué dans le métabolisme des dérivés hépariniques avaient une sensibilité accrue à la warfarine. Enfin, très récemment, des haplotypes de VKORC1 ont été identifiés comme influençant la dose d"A VK l"équilibre. Plus de 50d e l a variabilité de la dose l"équilibre est liée à l"âge et aux polymorphismes génétiques. Dans l"avenir, des schémas posologiques de la warfarine incluant les caractéristiques du patient, y compris pharmacogénétiques (CYP2C9 et VKORC1), pourraient être proposés lors de
l"initiation du traitement.Mots clés :vitamine K, antivitamine K, protéine vitamine K-dépendante, VKOR,
CYP2C9, pharmacogénétiqueTirés à part :V. Siguret
Hématologie 2006 ; 12 (6) : 389-99
Hématologie, vol. 12, n° 6, novembre-décembre 2006 389doi: 10.1684/hma.2006.0081
Abstract.Vitamin K exists in different forms: vitamin K1 (phylloquinone) is preferentially found in green leafy vegetables, vitamin
K2 (menaquinones) is from animal source, and vitamin K3, (menadione) is a chemically synthesized derivative. In this review,
recent advances in understanding the vitamin K cycle and its implication in the vitamin-K dependent (VKD) protein functions are
discussed. The quinone forms of vitamin K contained in the diet require reduction to serve as a co-substrate for the
c-carboxylation of VKD proteins. During this step, glutamyl residues (Glus) of VKD proteins are converted to Glas by ac-glutamyl
carboxylase, and the vitamin K hydroquinone is oxidized to a vitamin K epoxide product. Thec-carboxylase has a high-affinity
site that selectively binds to VKD proteins through their propeptide, and a site for reduced vitamin K. Before it can be reused, the
vitamin K epoxide must be converted back to reduced vitamin K by the vitamin K epoxide reductase (VKOR), defining the
vitamin K cycle. The post-translationalc-carboxylation is required for the VKD protein activity. These proteins are involved in a
broad range of physiological processes, including haemostasis (coagulation factors II, VII, IX, X, proteins C, S, Z), but also bone
metabolism and osteoporosis (osteocalcin and matrix Gla protein), inhibition of artery calcification (matrix Gla protein), growth
control (Gas-6), or signal transduction. The amount of vitamin K in the diet is often limiting for the carboxylation reaction.
Vitamin K antagonists (VKA) inhibit VKOR and cause decreasedc-carboxylase catalysis of VKD proteins. Since decades, it is
well known that the maintenance dose of VKA is influenced by different acquired factors including demographic data (age, sex,
BMI...), dietary vitamin K intake, comorbid conditions, acute illnesses, co-medications. About ten years ago, allelic variants of
the gene coding for cytochrome P450 isoform 2C9 (CYP2C9) were shown to increase sensitivity to coumarinic derivatives.
More recently, haplotypes in the VKORC1 gene have been found to affect VKA dose response. More than 50 per cent of
variability is now explained by the patient"s age and his genetic polymorphisms. In the future, new warfarin dosing regimens
including patient characteristics, CYP2C9 and VKORC1 genetic polymorphisms might be proposed at the onset of warfarin
treatment. Key words:vitamin K, antivitamin K, vitamin K-dependant protein, VKOR, CYP2C9Historique
En 1929, le Danois Carl Henrik Dam observe que les poussins nourris avec un régime sans graisses meurent d"un syndrome hémorragique. En 1935, il découvre que ce com- posé liposoluble est distinct du cholestérol et il le nomme vitamine K, K pourKoagulation[1]. En 1939, la vitamine K1 est extraite à partir de la luzerne et la vitamine K2 de chair de poisson putréfiée.Différentes formes de vitamine K
La famille des vitamines K regroupe des composés liposolu- bles, qui ont en commun un noyau 2-méthyl-1,4- naphtoquinone et diffèrent par un radical R en position 3 (figure 1)[2, 3]. La vitamine K1 est appelée phylloquinone (du grecφtkkom, feuille) ou encore phytoménadione (du grecφtsom, plante) car elle est retrouvée à une forte teneur dans les végétaux, particulièrement dans les légumes verts ; R = R = R = H O OR phylloquinone (K1) ménaquinone-4 (K2) ménadione (K3)Figure 1. Structure chimique des différentes formes de vitamine K : la phylloquinone = phytoménadione (ou vitamine K1) ; les
ménaquinones (ou vitamine K2) : ici, l'exemple de la ménaquinone-4 ; la ménadione (ou vitamine K3).
Hématologie, vol. 12, n° 6, novembre-décembre 2006 390R est, dans ce cas, une chaîne aliphatique saturée. La vitamine K2 regroupe les ménaquinones qui possèdent une chaîne aliphatique insaturée avec un nombre variable de groupements isoprényl : d"origine animale, elle est présente dans le lait, le fromage ou le soja fermenté. Ce sont égale- ment des ménaquinones que produisent les bactéries intesti- nales. Enfin, contrairement aux vitamines K1 et K2 d"origine naturelle, la vitamine K3 ou ménadione avec un simple radical hydrogène n"est produite que par synthèse et est considérée comme une provitamine, donnée comme alimen- tation aux animaux, à partir de laquelle sont synthétisées des ménaquinones. Chez l"homme, la vitamine K1 est principale- ment retrouvée dans le foie tandis que la vitamine K2 est concentrée préférentiellement dans les artères et au niveau de localisations extrahépatiques [2]. Les besoins en vitamine K sont normalement couverts par l"alimentation. Les apports journaliers recommandés en vita- mine K1 sont de 60 à 100lg par jour [4]. La teneur en vitamine K1 est variable selon les aliments : pour 100 g d"aliment, elle est de 40 à 100lg pour la salade verte, les choux, les brocolis, les épinards;5à40lg pour les petits pois, les carottes ou l"huile de soja ; moins de 5lg pour tous les autres. Les apports varient aussi selon le mode de culture des légumes, le mode de cuisson des aliments (en présence de corps gras ou non) et leur assaisonnement : aussi, la salade à l"huile de soja apporte plus de vitamine K que la salade cuite à la vapeur. Ainsi, les apports en vitamine K1 varient selon les pays, les saisons, les habitudes alimentaires, de 30 à 250lg/j [5].
Rôle physiologique de la vitamine K
La fonction principale de la vitamine K est d"être un co-substrat pour lac-carboxylation des protéines vitamine K-dépendantes, étape de maturation post-traductionnelle indispensable à leur activité [2, 4]. La carboxylation encdes résidus acides glutamiques (Glu) en " Gla » se fait sous la dépendance d"unec-glutamyl-carboxylase, au niveau du réticulum endoplasmique. Les protéines vitamine K-dépendantes actuellement connues sont : 1) des protéines du système de la coagulation, facteurs procoagulants (II, VII, IX, X) ou inhibiteurs (protéines C, S), la protéine Z ; 2) des protéines du métabolisme osseux (ostéocalcine, protéine Gla de la matrice) ; 3) la protéineGas6 impliquée dans le contrôle de la prolifération cellulaire ; 4) deux protéines Gla riches en proline, PRGP1 et PRGP2, et deux protéines trans- membranaires, TMG3 et TMG4, très ubiquitaires, dont le rôle n"est à ce jour pas élucidé, mais qui seraient impliquées dans des voies de transduction de signal [2, 4]. C"est la vitamine K1 qui est préférentiellement utilisée pour la c-carboxylation des protéines de la coagulation dans l"hépa- tocyte alors que c"est plutôt la forme K2 pour celle des protéines du métabolisme osseux. Pour chacune de ces protéines vitamine K-dépendantes, la présence de résidusGla au sein de domaines dits " Gla » est un prérequis pour laliaison des ions calcium et/ou pour l"interaction-dépendante
de ces ions avec des surfaces chargées négativement : liaison aux phospholipides anioniques exposés à la surface des membranes cellulaires pour les protéines de la coagula- tion, liaison à l"hydroxyapatite dans la matrice extracellulaire pour le remodelage osseux [2-4].Cycle de la vitamine K
Sur le plan moléculaire, quatre composants clés sont néces- saires pour l"étape dec-carboxylation : le précurseur de la protéine vitamine K-dépendante incluant son propeptide, deux enzymes situées du niveau de la membrane du réticu- lum endoplasmique que sont lac-glutamyl carboxylase et le complexe vitamine K époxyde-réductase (VKOR), enfin, la vitamine K à l"état réduit ou hydroquinone (KH 2 )(figure 2)[2,4]. Ainsi, les formes quinones de la vitamine K (K) apportées
par l"alimentation ne sont pas directement utilisables mais nécessitent une réduction préalable en KH2 pour être actives. Lors de la réaction dec-carboxylation, la forme réduite KH 2 est convertie en forme époxyde (KO), laquelle est recyclée en forme K sous l"action d"une sous-unité de VKOR (VKORC1) dithiol-dépendante, puis en forme KH 2 sous l"action non clairement élucidée de VKOR ou d"une autre réductase (figure 2). Au niveau hépatique, la forme quinone (K), mais non la forme époxyde KO, peut être également réduite par d"autres réductases peu sensibles à l"action des AVK, parmi lesquelles la DT-diaphorase,-dépendante de NAD(P)H, ou une autre réductase-dépendante de NADH : c"est cette der- nière enzyme qui serait active lors de l"utilisation de vitamine K1 (phytoménadione) comme antidote en cas de surdosage ou d"intoxication auxAVK, mais dans des conditions physio- logiques, cette voie de production de KH 2 est mineure (figure 2)[2, 4, 6-8]. c-glutamyl-carboxylase L"étape dec-carboxylation met en jeu lac-glutamyl- carboxylase, une enzyme de 94 kDa composée de 758 acides aminés et dont le gène, qui comprend 15 exons, s"étend sur 13 kb au niveau du bras court du chromosome 2 (figure 3)[2, 9]. Les relations structure-fonction de cette enzyme ont été mieux appréhendées depuis l"étude molécu- laire de rares cas de déficits congénitaux combinés en facteurs vitamine K-dépendants liés à lac-glutamyl- carboxylase, et dont la transmission est autosomique réces- sive [10-12]. À ce jour, des mutations ponctuelles du gène de lac-glutamyl-carboxylase ont été rapportées à l"état homo- zygote ou hétérozygote composite. Les sujets porteurs de ces déficits présentent un syndrome hémorragique dès les pre- miers mois de vie. Des anomalies au moins transitoires du développement osseux ont été rapportées dans certains cas et une persistance de shunt ventriculaire dans un cas. Lors de supplémentation massive en vitamine K, le déficit est, selon les cas, soit partiellement corrigé, soit non corrigé [10-12]. Hématologie, vol. 12, n° 6, novembre-décembre 2006 391Les interactions entre protéines vitamine K-dépendantes et la c-carboxylase sont complexes [9]. Le propeptide, contigu au domaine Gla, a été identifié comme un site de liaison pour la c-carboxylase, mais dont l"affinité varie fortement selon les protéines vitamine K-dépendantes. Ainsi, pour les protéines de la coagulation, le propeptide du facteur X a une affinité pour lac-carboxylase 100 fois supérieure à celui de la prothrombine. Les séquences des différents propeptides pré- sentent des homologies, avec certains acides aminés conser- vés d"une protéine vitamine K-dépendante à l"autre, en posi- tion -16, -10, -6 et -1 [13]. L"affinité de lac-carboxylase pour le propeptide modulerait l"activité de l"enzyme. Ceci a notamment été montré lors d"essais de production de facteur X recombinant (rFX)in vitro: 32% des molécules rFX expri- mées par les cellules HEK293 étaient complètement c-carboxylées, tandis que 70 % étaient nonc-carboxylées
[13] ; une construction chimérique a été réalisée, en substi-tuant le propeptide du FX par celui de la prothrombine dont
l"affinité pour lac-carboxylase est 100 fois moins grande : la proportion de molécules de rFX chimère complètement car- boxylées est alors passée à 85 %. L"hypothèse retenue pour expliquer ce processus est que, plus l"affinité de l"enzyme est forte pour le propeptide, plus leturn overdes molécules à c-carboxyler est lent ; par ailleurs, une fois l"enzyme fixée à son site de liaison, elle exerce, pour les protéines de la coagulation, la conversion successive de tous les résidus Glu en Gla, soit 10 à 12 selon les protéines [9]. Au cours de ce processus, la vitamine K à l"état réduit se lie au niveau de lac-carboxylase au niveau d"un site de liaison propre. Notons qu"une molécule de vitamine K hydroquinone est consommée pour la carboxylation d"un seul résidu Glu. Des protéines chaperones et des récepteurs cargos contrôle- raient la qualité de lac-carboxylation. Après la c-carboxylation, la protéine est secrétée vers l"appareil de KH2 GluK Gla KO KVitamine K réductase ?
VKOR ?VKORC1DT diaphorase
CO2, O2
AVKAVK
réductase ~C _ CH _ NH~O CH
2 CH¯OOC COO¯ ~C
_ CH _ NH~O CH
2 CH 2 COOH O O RCH 3 OH OH RCH 3O O O RCH 3 Figure 2. Cycle de la vitamine K et principe du mode d'action des AVK. K : forme quinone ; KH 2 : forme hydroquinone ; KO : formeépoxyde ; VKORC1 : sous-unité C1 du complexe vitamine K oxydoréductase (VKOR). D'après Staffordet al.[2].
Hématologie, vol. 12, n° 6, novembre-décembre 2006 392Golgi avant de subir les dernières étapes de maturation post-traductionnelles : clivage du propeptide, N- et O- glyca- tions, sulfatation,b-hydroxylation de Asp [9]... Alors que pour les protéines vitamine K-dépendantes de la coagulation, lac-carboxylation est complète, il n"en est pas de même pour l"ostéocalcine, qui n"est, à l"état physiologique qu"incomplètement carboxylée. En plus du propeptide, la c-carboxylase se lierait à un deuxième site non identifié [9].
Complexe vitamine K époxyde-
réductase (VKOR) C"est seulement en février 2004, qu"ont été publiées, dans le même numéro deNature, deux lettres concernant l"identifica- tion du gène d"une sous-unité du complexe vitamine K époxyde réductase, VKORC1, l"une par une équipe alle- mande, l"autre par une équipe américaine [14, 15]. Il s"agit d"un gène situé sur le chromosome 16, qui s"étend sur 5 kb : il comprend 3 exons et code pour une protéine 18 kDa, constituées de 163 acides aminés, dont 3 domaines traverse- raient la membrane du réticulum endoplasmique(figure 4).VKORC1 a été identifié comme l"une des cibles pharmacolo-giques des AVK (cf. infra). En effet, l"une des voies d"appro-
che de découverte du gène a été l"identification, chez cer- tains patients présentant une résistance aux AVK, d"une mutation faux-sens de VKORC1 [14]. D"autres mutations deVKORC1 ont été rapportées depuis [16].
Actuellement, c"est le modèle décrit initialement par Fascoet al.qui est toujours retenu pour décrire le mode d"inhibition de VKOR par les AVK : les AVK se fixerait au niveau d"un centre d"oxydoréduction thiol-dépendant sur un site distinct de KO, mais inhibant de manière irréversible la réduction de celle-ci [7, 17].Conséquences
des apports en vitamine K sur la fonction des protéines vitamine K-dépendantes : quelques exemples Les apports alimentaires en vitamine K apparaissent comme le facteur limitant de la carboxylation des différentes protéi- nes vitamine K-dépendantes, avec, en cas de carence, une perte de fonction de certaines de ces protéines et auLumière
du RECytoplasmeNH
2 HOOC 99450134
139323
311343
288598
700
Figure 3. Schéma de la structure de lac-glutamyl-carboxylase. D'après Staffordet al.[2].
RE : réticulum endoplasmique. Les cercles noirs représentent des cystéines. L'enzyme comprendrait 5 à 7 domaines transmembranaires.
Hématologie, vol. 12, n° 6, novembre-décembre 2006 393contraire, en cas de supplémentation, un gain de fonction [2]. Étant donné le cycle de régénération de la vitamine K (cf. supra), les carences sont rares. Néanmoins, en cas de dénutrition profonde, une hypovitaminose K peut s"observer, et entraîne un déficit en facteurs vitamine K-dépendants procoagulants qui se traduit par un risque hémorragique accru. En effet, lac-carboxylation des facteurs de la coagula- tion doit être complète pour qu"ils soient fonctionnels. Chez lequotesdbs_dbs16.pdfusesText_22
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