Causes des variations phnotypiques de la mucoviscidose
11 Kerem E Corey M
Début de la réunion à 10 heures
15 avr. 2020 ou hétérozygotes pour la mutation F508del et porteurs de mutations spécifiques ... touche la quasi-totalité des delta F508 homozygotes.
Début de la réunion à 10 heures
18 nov. 2020 patients de plus de 12 ans) ou les hétérozygotes delta F508 et une mutation minimale (cela va représenter 923 patients) de savoir où ...
Cystic fibrosis screening: Lessons learned from the first 320000
1000 different mutations in CFTR have been described in CF patients. The most common CF mutation delta F508
Rôle dans la dégradation de la protéine CFTR mutée F508del et
31 mars 2012 fonctionnelle comme dans le cas de la mutation F508. ... mutant phenotype of the delta F508 cystic fibrosis transmembrane conductance ...
Ancient DNA Analysis of the Delta F508 Mutation
designed oligonucleotide primers for the detection of delta F508 the most frequent mutation causing cystic fibrosis
Mucoviscidose et génétique : du dépistage aux thérapies ciblées
La mutation F508 del Registre français-VLM et mutation database:CFTR. France) ... Identification des 2000 mutations et des mutations privées.
The delta F508 mutation in cystic fibrosis and impact on sinus
19 mai 2006 homozygous delta F508 mutation is associated with an increased incidence of sinus hypoplasia when compared with other mutations.
The pathogenic consequences of a single mutated CFTR gene
We identified 250 carriers of the F508 mutation (2.7%. [95% CI 2.5 to 3.1]). in cystic fibrosis heterozygotes with and without the delta F508 allele.
Expression of delta F508 cystic fibrosis transmembrane
9 It is still unclear nevertheless how CFTR gene mutations cause tissue dam- age. The most common mutation in CF patients corresponds to a deletion of three
[PDF] Les mutations de la mucoviscidose - ipubliinsermfr
Vidaud M Férec C Attree 0 et al Frequency of the cystic fibrosis delta F508 mutation in a large sample of the F1·ench population Hum Genet 1990 ; 85
[PDF] Mucoviscidose : nouvelles thérapeutiques ciblant le gène CFTR
Présente chez environ 70 des malades la mutation de classe 2 Delta F508 est la plus fréquente Elle expose les personnes touchées à une forme relativement
La mucoviscidose - Du gène à la thérapeutique médecine/sciences
The relation between genotype and phenotype in cystic fibrosis–analysis of the most common mutation (delta F508) N Engl J Med 1990 ; 323 : 1517–1522
[PDF] Protocole National de Diagnostic et de Soins (PNDS) Affections
5 nov 2021 · Aquagenic wrinkling of the palms in patients with cystic fibrosis homozygous for the delta F508 CFTR mutation Arch Dermatol 2005 May;141(5):
Cystic fibrosis mutations delta F508 and G542X in Jewish patients
Two mutations delta F508 and G542X have been found in 66 Jewish CF patients Get a printable copy (PDF file) of the complete article (499K)
[PDF] Analysis of the ?F508 mutation in a Brazilian cystic fibrosis population
Severity of cystic fi- brosis in patients homozygous and het- erozygous for delta F508 mutation Lan- cet 337: 631-634 26 Liechti-Gallati S Bonsall I Malik
Detection of cystic fibrosis delta F508 mutation by anti-double
6 and 0 04 for individuals normal heterozygous and homozygous for the CF AF508 mutation respectively (n = 27) Comparison of EIA results to those obtained
[PDF] La mucoviscidose - Du gène à la thérapeutique - HAL
d'études du spectre des mutations de ce gène et phenotype in cystic fibrosis--analysis of the most common mutation (delta F508)
Causes des variations phénotypiques de la mucoviscidose
11 Kerem E Corey M Kerem B-S et al: The re- lation between genotype and phenotype in cystic fibrosis–analysis of the most common mutation (deltaF508) N Engl
Expression of Delta F508 Cystic Fibrosis Transmembrane - aasld
9 It is still unclear nevertheless how CFTR gene mutations cause tissue dam- age The most common mutation in CF patients corresponds to a deletion of three
Quel type de mutation mucoviscidose ?
Il existe près de 1 500 mutations de ce gène. La plus fréquente (Delta F 508) est en cause chez 70 % des malades. Selon la nature de la mutation du gène portée par la personne, la mucoviscidose sera plus ou moins sévère. La mucoviscidose est une maladie autosomique récessive.Quelle est l'espérance de vie d'une personne atteinte de mucoviscidose ?
Aujourd'hui, gr? aux progrès de la recherche et à l'amélioration de la prise en charge de cette maladie, l'espérance de vie moyenne d'un patient est comprise entre 40 et 50 ans, alors qu'elle n'était que de 5 ans dans les années 1960.Comment savoir si on porte le gène de la mucoviscidose ?
Deux examens permettent de poser le diagnostic de mucoviscidose : le test à la sueur et l'analyse génétique. Une fois le diagnostic confirmé, un bilan fait le point sur les divers organes atteints par la maladie. Un conseil génétique est délivré.- La mucoviscidose est une maladie génétique. Elle est liée à l'altération d'un gène localisé sur le chromosome 7 : le gène CFTR (pour Cystic Fibrosis Transmembrane conductance Regulator), qui contrôle la synthèse de la protéine du même nom. La protéine CFTR est située dans la paroi cellulaire.
Professeur Claude FEREC
Mucoviscidose et Génétique:
du dépistage aux thérapies cibléesUMR1078
Génétique, Génomique
Fonctionnelle et Biotechnologies
1 2 "Aspects cliniques "Anomalies de sécrétion des glandes exocrines "Bronchopathie chronique obstructive( infections récurrentes) "Insuffisance pancréatique exocrine (85% des patients) "Aspects biologiques "Test de la sueur 60 mEq/LSource : Welsh MJ Et Smith A. La mucoviscidose.
Pour la Science 1996, 220 : 66-74)
Mucoviscidose & Génétique
3 "Epidémiologie dans la population caucasienne "Incidence: 1/ 4500 naissances en France "Médiane de vie : 35 années "Aspects génétiques "Transmission récessive "Pénétrance complèteMucoviscidose & Génétique
4 "Le gène CFTR "27 exons "180 000 paires de bases "More than 2000 mutations Source : Tsui LC et Durie P. Genotype and Phenotype in Cystic Fibrosis; http://www.hosppract.com/genetics/9706gen.htmCystic
Fibrosis
Clonage et séquençage
du gène CFTR en septembre 1989Science 1989, 245:1059-1080
Mucoviscidose & Génétique
5 "CFTR protéine "Canal chlorure "Membrane cellulaire "Différents domaines "Maturation dépendante de la température Source : Kreda, Mol. Biol. Cell (2005), 16; 2154-2167.Source : Welsh MJ et Smith A. La mucoviscidose.
Pour la Science 1996, 220 : 66-74)
Mucoviscidose & Génétique
6CFTR F508del
Source : John R. RIORDAN - Annu. Rev. Biochem. 2008.Mucoviscidose & Génétique
7 gène "LC TSUI http://www.genet.sickkids.on.ca "Plus de 2000 mutations rapportées "La mutation F508 del "66% des allèles mutés "variation locorégionale "gradient de distribution Nord-->Sud en Europ "Registre français-VLM et mutation database:CFTRFrance)
Mucoviscidose & Génétique
8 "Cinq mutations associées à plus de 1% des chromosomes "G542X (5.4%) "2789+5 G/A (2.5%) "G551D (1.6%) "N1303K (4.2%) "W1282X (1.4%)Mucoviscidose & Génétique
9 "Recherche des 30 mutations les plus fréquentes "(Kit de test génétique, labo de niveau 1) "Balayage (scanning) de tout le gène "Identification des 2000 mutations et des mutations privées "Hybridation génomique comparative (CGH array) .Recherche des grands réarrangements (délétions, duplications)Mucoviscidose & Génétique
10Mutations Faux sens
44%Grand réarrangement
2% Mutations d'épissage
14%Mutations Non sens
18%Insertions/Délétions
conduisant à un déphasage du cadre de lecture 22%Mucoviscidose & Génétique
11 "Recommandations européennes pour le diagnostic et la prise charge de la mucoviscidose : "Quand, comment ? "Objectif accréditation européenneMucoviscidose & Génétique
"Genotype/phenotype correlation " entre le génotype CFTR et la fonction pancréatique exocrine a été trouvé plus importante que entre le génotype et la foncion pulmonaire "Le phénotype pulmonaire est très variable même chez des patients qui partagent le même génotype. 13 "La suffisance pancréatique (PS) est génétiquement déterminée "Les sujets homozygotes F508del colonisation précoce par P. aeruginosa, insuffisance pancréatique)Mucoviscidose & Génétique
14 "Les haplotypes complexes "R347H --> activité diminuée du canal chlorure "D979A --> diminution de la maturationR347H D979A
---> "mutation sévère" Action concertée en cis de deux mutants Mild pour conduire à une mutation sévèreMucoviscidose & Génétique
15 "Les mutations associées à une suffisance pancréatiqueCF/N CF/N
CFm/CFm SP
CFm / CFm
CF / CFm
25% des mutations sont CFm
(classes IV ou V) --> colonisation plus tardive par P.A. --> fonction pancréatique exocrine conservéeMucoviscidose & Génétique
16 "Mutation associée à un phénotype variableF508del/N R117H/N - 7T
R117H/N - 5T
R117H - 5T Î Mutation CF modérée
R117H - 7T Î Mutation CBAVD
ou phénotype normal ou CF modéréeMucoviscidose & Génétique
17 "Relation génotype/phénotype "En général des mutations faux sens situées dans les régions transmembranairesMucoviscidose & Génétique
Non-classic cystic fibrosis associated with D1152H CFTR mutation "Données du registre français : "Patients porteurs de la mutation D1152H en trans avec une mutation F508del (p.F508del) "La fréquence de la mutation D1152H est basse dans la population caucasienne mais représente but 12% dans la populationAshkenase.
Burgel P-R, et al., 2010, Clin Genet
Sweat chloride concentrations in CF cohort
and in D1152H subjects mutations à large spectre: exemple D1152H "Maladie pulmonaire chronique (60%) "CBAVD(30%) `Pancreatite mutations à large spectre: exemple D1152H mutations à large spectre: exemple D1152H "Corrélation test de la sueur/age au diagnostic mutations à large spectre: exemple D1152H "Corrélation VEMS / age Les différentes classes de mutations du gène CFTR wt-CFTR CFT R V3272-26A>G
A455E LessProtein
3849 + 10 kb C >T
IV R117H LessFunction
R334W III G551D NoFunction
S549RG1349D
IIR1066C
F508del
No traffic A561E1717-1G>A (b)
IG542X (a)
394delTT (a)
No protein LessStable
VI rF508del c.120del23 A455E Adapted from : Amaral (2014) J Int Med 277: 155-66 ENaC1.Two Defective
CF Genes
3. Abnormal Cl- Permeability
Altered Ionic Transport
Bronchiectasis
Scarring
7. Bacterial
Infections
Progressive Loss of
Lung Function
2. Defective CFTR
Protein
CFTR4. Dehydrated ASL
Thick Mucus
6. Inflammation
5. Mucus Obstruction
Adapted from : Amaral (2014) J Int Med 277: 155-66La cascade physiopathologique
Mucoviscidose & Génétique
"Le dépistage néo natal de la mucoviscidoseélevée (Europe, US, Australie)
"Les tests :TIR/DNA,TIR/TIR, PAP "Diagnostic précoce, prise en charge rapide 24Mucoviscidose & Génétique
25New born screening programmes in Europe, 2014
Source : Dr Kevin Southern
26"Expérience " pilote » de dépistage néonatal ""Rationnel» pour la mise en place du dépistage en France
Dosage
trypsine0 mutation
Redosage
trypsine si élevéeAnalyse
moléculaire2 mutations
Test sueur
Diagnostic
1 mutation
Test sueur
Etude étendue
Mucoviscidose & Génétique
"Quand proposer un conseil génétique : "Idéalement avant une grossesse (temps pour examens complémentaires, accompagnement psychologique) chronologie est difficile à établir (ni trop tôt, ni trop tard). couple à cette période est vulnérable. Un soutien psychologique est souhaitable.Conseil génétique et mucoviscidose
45"Les principes : "Antécédents familial plus lointain sa descendance
Conseil génétique et mucoviscidose
4429
Mucoviscidose : le conseil génétique
"Forme classique "Taux de porteur dans la population "1/30 dans la population blanche "1/100 dans les populations noires "Probablement inférieure dans la population asiatique "Probabilités conditionnelles (risque bayésien) 30"Prise en charge du risque génétique "Couples à risque de ¼ "Couples à risque de ½ "Couples à risque de 1/120
Mucoviscidose & Génétique
31"Prise en charge des couples à risque de 1/120 "Circonstances de découverte "Dépistage familial en cascade "Dépistage néonatal "Dépistage systématique des porteurs en population
Risque à priori : 1/30
Risque à priori : 1/120
Mucoviscidose & Génétique
32"Les autres pathologies du gène CFTR (CFTR-RD) "ABCD (absence bilatérale des canaux déférents) "Dilatation des bronches "Pancréatites chroniques
Mucoviscidose & Génétique
33"Le gène CFTR et l'infertilité masculine "1989 : clonage du gène CFTR "1990 : implication des mutations de gène CFTR dans ABCD (Dumur et al, Lancet 1990)
"L'absence ou l'atrésie bilatérale des canaux déférents (ACD) est une affection de transmission autosomique récessive
"Affecte 1 homme sur 1 000 environ "Représente 6 à 8% des cas d'azoospermie obstructiveMucoviscidose & Génétique
34"Conclusion "Diagnostic de mucoviscidose: conseil génétique "Prise en charge des couples à risque de 1/4 "Information des apparentés "Prise en charge des formes frontières (CFTR-RD)
Mucoviscidose & Génétique
Mucoviscidose & Génétique
"Les approches thérapeutiques de la mucoviscidose: "Les traitements symptomatiques "Les traitements spécifiques 3536
Thérapie Génique
Mutation dans
le gène CFTR Protéine anormale altérésSécrétion anormale de
mucusInfection &
Inflammation
Destruction des
tissusDifficultés
Respiratoires
Destruction des
poumonsTransplantation
Etude de CFTR et Pharmacologie
Infection
Inflammation
Vers une thérapeutique de la mucoviscidose
Les différentes classes de mutations du gène CFTR wt-CFTR CFT R V3272-26A>G
A455E LessProtein
3849 + 10 kb C >T
IV R117H LessFunction
R334W III G551D NoFunction
S549RG1349D
IIR1066C
F508del
No traffic A561E1717-1G>A (b)
IG542X (a)
394delTT (a)
No protein LessStable
VI rF508delquotesdbs_dbs35.pdfusesText_40[PDF] mucoviscidose cours pdf
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