[PDF] Optimisation PK/PD des antibiotiques

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DU SYSTÈME NERVEUX CENTRAL

Pr Karim Aouam. Chef de Service de Pharmacologie Clinque. CHU Monastir

Les infections du SNC :

Méningite, ventriculite, abcès

Morbiditéet mortalitéélevées

Difficulté à atteindre des concentrations thérapeutiques Difficulté à traverser la barrière hémato-encéphalique Pharmacocinétique modifiée (sévérité de la maladie)

Chez le volontaire sain

Indépendamment du germe (CMI) (Pharmacodynamie : PD)

Ainsi, il faut :

Prescrire les antibiotiques de façon rationnelle 1.

2.Limiter la toxicité

+++ Schéma thérapeutique adapté aux paramètres

Pharmacocinétiques (STP)

Pharmacodynamiques (CMI)

Approche PK/PD

Le suivi thérapeutique

pharmacologique (STP) des antibiotiques

Définition du STP

D'uneouplusieursconcentrationssanguines

thérapeutiquespropresaupatient. provientlepatient Variabilité inter et intra-individuelle de la réponse clinique Pharmacocinétique variable en fonction de nombreux facteurs physiopathologiques (âge, obésité,fonction rénale..)

Relation [C]plasmeffetmeilleure quedoseeffet

Interactions médicamenteuses possibles

Justifications du STP des antibiotiques

Objectifs du STP

insuffisanteouàunemauvaiseobservance. (émergencedesgermesrésistants++) 0.00 0

Temps (h)

Concentration (µg/L)

Pic sérique (ou Cmax)

mesuré

Concentration résiduelle

(Cminou "taux résiduel») mesurée

Bases pharmacocinétiques du STP

Surface sous

la courbe SSC

Pour quels médicaments faire le STP?

Proposition de classification

du niveau de preuve du STP

IndispensableA

Fortement recommandéB

RecommandéC

Éventuellement utileD

Restant à évaluerE

InutileF

Médicaments relevant du STP

Antibiotiques

Amikacine, gentamicine,

tobramycine

Vancomycine, teicoplanine

(Fluoroquinolones)

Antituberculeux, antifongiques

et antiparasitaires

Isoniazide, rifampicine

AmphotéricineB,

itraconazole

Antiviraux et antirétroviraux

Ganciclovir

Zidovudine (AZT), stavudine

(D4T), lamivudine(3TC), didanosine (ddI)

Saquinavir, ritonavir, nelfinavir,

indinavir, amprénavir

Névirapine, delavirdine

Anticancéreux

Méthotrexate, 5-fluoro-uracile

(5FU), carboplatine

Immunosuppresseurs

Ciclosporine, mycophénolate,

tacrolimus, sirolimus

Proposition de 1èreligne de tests de STP :

IATDMCT

Antibiotiques:amikacine, gentamicine,

tobramycine, vancomycine.

Autresanti-infectieux:itraconazole

Inhibiteursde protéases

Proposition de 2èreligne de tests de STP:

IATDMCT

Antibiotiques :teicoplanine

Autres anti-infectieux:isoniazid, rifabutine,

rifampicin, amphotericin, quinine

Anti-viraux, anti-retroviraux:ganciclovir,

zidovudine, stavudine, lamivudine, didanosine,

Antibiotiques utilisés dans les infections du

SNC

Les aminosides

Les bêtalactamines

Les inhibiteurs de bêtalactamase

Les polymyxines

La tigecycline

Passage dansle LCR : 8 à 24 % (inflammation

méningée).

Concentration dansle LCR : 2.9 mg/L (amikacine7.5

mg/kg ) et 5.66 mg/L (gentamycine3 mg/kg ) Dose limitéeen raison de la toxicitérénaleet auditive

Administration intraventriculaire+++

Concentration dansle LCR : de12.8 à 40 mg/L

Les aminosides

Considérations pharmacocinétiques

Hydrophileset ionisées: Passage dansle LCR

variable de 10 à 20% (inflammation méningée) chez les patients avec ménnigite

Céfotaxime> ceftriaxone(1% vs12%)

Piperacillineet ceftazidime(5%)

Meropenem:4% augmente à 18% patients ayantune

ventriculite

Ceftolozane:20%augmente à 40%patients ayant

uneméningite

Les bêtalactamines

Tazobactam: 20% ( 5% à 30%)

Avibactam: 38 % selondes modèlesanimaux

Les inhibiteurs de bêtalactamase

Administréeen intaveineuxouintraventirculaire

Passage dansle LCR : 5 à 25%

La colistine

La tigecycline

Peude données

Considérations pharmacodynamiques

Concentration minimale inhibitrice : CMI +++

approche pk/PD des antibiotiques

Lapharmacocinétique(PK)

->but:dudevenir dumédicamentdans (absorption, métabolisme,distribution, excrétion) ->PK:concentrationdu médicamentenfonctiondu temps

Lapharmacodynamie

(PD) ->but:étudede (modepropriétés pharmacodynamiques)du médicamentauniveaude ->PD:étudedeen fonctiondelaconcentration Approche PK/PD :Paramètres pharmacocinétiques contrôlant l'efficacité et la tolérance des antibiotiques

Pic sérique (Cmax)

Surface sous la courbe

(SSC ou AUC)

Concentration résiduelle (t)

Approche PK/PD : Paramètres pharmacodynamiques

contrôlant l'efficacité des antibiotiques

Concentrationminimaleinhibitrice(CMI):

croissancebactérienneestinhibée

Approche PK/PD

Cmax/CMI

SSC/CMI

T> CMI

Classification des antibiotiques en fonction de

leurs propriétés PK/PD

2 types

Antibiotiques à effet concentration-dépendant : activité bactéricide dépendante de la concentration effet post-antibiotique prolongé dépendant de la dose exp: aminosides, fluoroquinolones

Antibiotiques à effet temps dépendant:

activité bactéricide dépendante du temps -antibiotique exp: bêta-lactamines, glycopeptides, macrolides

Considérations PK/PD

Rapport Cmax/CMI +++ >8

Les aminosides

Les bêtalactamines

Les bêtalactamines

% Temps oùla concentration doitêtre>CMI : 100%

Polymyxineset tigecycline

Pas cliniquesde PK/PD

Conclusion

STP ou dosage des médicaments : outil intéressant pour -infectieux Association à des paramètres pharmacodynamiques :

CMI : rarement renseignée

meilleur usage

Approche PK/PD

Concentration dépendant

Temps dépendant

Conclusion

ATB concentration-dépendant :

Cmax/CMI

SSC/CMI

paramètres de tolérance : Cmin

ATB temps-dépendant

paramètres de tolérance : Cmax, Cmin

Agir sur la dose

Approche PK/PD = optimisation thérapeutique dans les infections sévères telles que celles du SNCquotesdbs_dbs47.pdfusesText_47

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