[PDF] Accès aux tests génétiques en oncologie

View - Download Accès aux tests génétiques en oncologie

Previous PDF

Next PDF

1 Accessibilité des tests génétiques en oncologie Groupe de travail Ligue nationale contre le cancer, Unicancer ʹ Février 2021

Février 2021

Accès aux tests génétiques

en oncologie

Organismes s'associant à cette démarche

Table des matières

Genèse du document ....................................................................................................................................... 2

Groupe de travail Ligue national contre le Cancer et Unicancer ....................................................................... 2

A ʹ Introduction .................................................................................................................................................. 3

B - Accès aux tests génétiques en oncologie : historique et situation actuelle .................................................. 3

C - Conséquences du système actuel de financement des tests génétiques en oncologie ................................ 4

Tests génétiques en oncologie : historique, situation actuelle et évolution : pour approfondir le sujet. .......... 7

A- Introduction ............................................................................................................................................... 7

B- Accès aux tests génétiques en oncologie, organisation et financement : historique et situation actuelle 8

C- Conséquences du système actuel de financement des tests génétiques en oncologie .......................... 11

E- Conclusion ................................................................................................................................................ 16

Annexes ......................................................................................................................................................... 17

2 Accessibilité des tests génétiques en oncologie Groupe de travail Ligue nationale contre le cancer, Unicancer ʹ Février 2021

Genèse du document

La Ligue Nationale contre le Cancer (LNCC) a été saisie par différents professionnels de santé des

enjeu majeur pour la prise en charge des patients atteints de cancer et des personnes à haut risque.

génétiques est inscrit dans le référentiel des actes innovants hors nomenclature (RIHN) ou sur la liste

Malheureusement, la saturation de ces deux dispositifs destinés à être temporaires et la facturation

Un groupe de travail a été constitué en juillet 2020 et a rédigé ce document qui a été finalisé en

des grandes avancées des premier et deuxième Plans Cancer͘'IGAS a émis un certain nombre de

Groupe de travail Ligue national contre le Cancer et Unicancer Dr Jérôme Barrière, Oncologue médical, Polyclinique Saint-Jean, Cagnes sur Mer

Amandine Courtin, Chargée de mission Plaidoyer Société et Politiques de Santé. Ligue nationale contre

le cancer

Pr Michel Ducreux, Gustave Roussy, INSERM U1279, Université Paris Sud, Comité Ethique et Cancer

Emmanuel Jammes, Délégué de la Mission Société et Politiques de Santé. Ligue nationale contre le

cancer

Dr Catherine Noguès, Institut Paoli-Calmettes, Présidente du Groupe Génétique et Cancer, Unicancer

Pr Frédérique Penault-LLorca, Centre Jean Perrin, Université de Clermont-Auvergne, présidente

Iris Pauporté, Déléguée à la recherche, Ligue nationale contre le cancer

Pr Dominique Stoppa-Lyonnet (rapporteur), Institut Curie, Université de Paris, administratrice de la

Ligue nationale contre le cancer

Dr Dominique Vaur, Centre François Baclesse, Bureau du Groupe Génétique et Cancer, Unicancer

Pr Jean-Paul Vernant, AP-HP, Université Pierre et Marie Curie, administrateur de la Ligue nationale

contre le cancer 3 Accessibilité des tests génétiques en oncologie Groupe de travail Ligue nationale contre le cancer, Unicancer ʹ Février 2021

A ʹ Introduction

de variants génétiques (variants ponctuels, amplifications, réarrangements, perte de matériel

thérapeutiques et conduisent à une prise en charge adaptée, spécifique du patient. Ce sont les bases

été identifiés, les plus emblématiques étant les variants pathogènes des gènes BRCA1 et BRCA2

prédisposition est la mise en place de stratégies de prévention et de dépistage précoce chez les

des marqueurs de traitement.

Les analyses immunohistochimiques du tissu tumoral et la génétique moléculaire constituent les

outils-clés de ces tests génétiques. Soulignons que le séquençage très haut débit ou Next Generation

économisant temps, tissus et réactifs.

Si un certain nombre de marqueurs génétiques, tumoraux ou constitutionnels, identifiés par la

recherche doivent encore démontrer leur utilité clinique, un grand nombre sont déjà entrés dans la

pratique clinique quotidienne, participent aux soins en ayant par exemple le statut de test B - Accès aux tests génétiques en oncologie : historique et situation actuelle

dispositif avait des limites puisque le mode de financement prenait peu, voire pas, en compte

entrer ces tests dans le " référentiel des actes innovants hors nomenclature » ou RIHN, le RIHN étant

biologie et ne se limite donc pas aux seuls tests génétiques de cancérologie. En 2018, la DGOS a changé

4 Accessibilité des tests génétiques en oncologie Groupe de travail Ligue nationale contre le cancer, Unicancer ʹ Février 2021 C - Conséquences du système actuel de financement des tests génétiques en oncologie

1. Pour les établissements qui sont à la fois effecteurs et prescripteurs (établissements publics

diminuait davantage. Cette situation conduira à terme à la fermeture des laboratoires. Ce

caractérisation des variants de signification inconnue (voir § 8) et dans la validation de

nouveaux marqueurs diagnostiques et théranostiques.

2. Pour les établissements prescripteurs recevant la facture des tests réalisés par le laboratoire

reste à charge qui est la différence entre le montant facturé par le laboratoire effecteur et le

montant remboursé par la DGOS sur la base de sa cotation. La non soutenabilité financière conduit à des dérives sur les bonnes pratiques de prescription et à une limitation des risque de perte de chance pour les patients.

même façon, la prescription de " tests reflexes » par les pathologistes, prescription issue de

microsatellites et carcinome colique ou endométrial avant 60 ans).

4. En oncogénétique constitutionnelle, certaines consultations, en particulier si leur

5. Certains laboratoires font des offres de tests avec une facturation inférieure à la cotation

DGOS. Cette compétition met à mal les coopérations existantes en particulier entre

connaissances. De plus, la compétition peut devenir déloyale avec certains laboratoires privés

dérives apparaissent : facturation qui ne correspond pas à la réalité du test et permet un

remboursement supérieur par la DGOS, offre promotionnelle si prescription de différents tests du RIHN. 5 Accessibilité des tests génétiques en oncologie Groupe de travail Ligue nationale contre le cancer, Unicancer ʹ Février 2021

6. Une dérive préoccupante est que des laboratoires pharmaceutiques contribuent au

pharmaceutiques ont leur propre plateforme de tests génétiques et proposent des tests dont vente.

7. Le reste à charge pour les prescripteurs conduit leur établissement à un véritable retour en

arrière en privilégiant des tests ne ciblant que quelques cibles thérapeutiques, de façon

de sensibilité et finalement de coût, des tests en NGS.

8. De nombreux variants de gènes de prédisposition ou impliqués dans le diagnostic et le

théranostic tumoraux sont de signification biologique, et par là clinique, inconnue (VSI). Cet

effort de classification est complexe et long. Il ne peut se faire que via une activité

diagnostique et en concertation avec les prescripteurs qui transmettent les données cliniques. Plateformes et laboratoires publics ou participant au service public jouent un rôle majeur et doivent continuer de le jouer. D - Accessibilité des tests génétiques en oncologie : quelles propositions médicament onéreux qui est sur la liste en sus ou qui a une ATU ou ouverture du montant de

sur la localisation tumorale, le stade de la maladie, la disponibilité du matériel tumoral et le

contexte (traitement initial, maladie grave et orientation vers un essai clinique) et en proposant des tests intégrés (ou forfait) qui analysent plusieurs marqueurs diagnostiques, pronostiques et théranostiques.

et la LC : créer une part de cotation forfaitaire préanalytique qui comprendra le séquençage

de nouvelles altérations, de VSI (comme cela est fait en imagerie avec le forfait technique et le forfait intellectuel).

laboratoires publics et privés dans une compétition délétère et leur permettre plutôt de

6 Accessibilité des tests génétiques en oncologie Groupe de travail Ligue nationale contre le cancer, Unicancer ʹ Février 2021 et de faciliter la poursuite des efforts de classification des variants.

7. Rembourser le prescripteur à 100% du prix facturé qui suivrait une cotation fixe pour un test

constitué de professionnels, de représentants de patients pour " éclairer » le Comité de suivi

de la stratégie décennale. 7 Accessibilité des tests génétiques en oncologie Groupe de travail Ligue nationale contre le cancer, Unicancer ʹ Février 2021 Tests génétiques en oncologie : historique, situation actuelle et

évolution : pour approfondir le sujet.

A- Introduction

Les cancers sont des maladies génétiques (et épigénétiques) de la cellule. Une grande part de la

épigénétiques) favorisant la cancérogénèse (variants ponctuels, amplifications, réarrangements,

mutagènes exogènes ou endogènes (déficit de recombinaison homologue, instabilité des

Ces variants et signatures constituent des marqueurs diagnostiques et/ou pronostiques de la

maladie ainsi que prédictifs (réponse ou résistance à un traitement) et/ou de suivi des patients

(maladie résiduelle, apparition de résistance). Anomalies moléculaires et signatures tumorales

spécifiques de patients selon des caractéristiques tumorales communes et conduit à une prise en

charge la plus adaptée possible qui ne repose plus sur les seuls localisation tumorale et stade

pharmacopée. La montée en puissance des thérapies ciblées est une avancée majeure pour les

patients. Donner " le bon traitement au bon malade » est devenu un impératif. Les prédispositions aux cancers sont un champ de recherche, ouvert il y a plus de 30 ans avec

stratégies de prévention et de dépistage précoce chez les personnes à haut risque. Ils sont

conduits en première intention dans une famille donnée le plus souvent chez des patients ayant

déjà été atteints de cancer et secondairement en cas de variants pathogènes identifiés, chez les

apparentés. Cette stratégie en deux temps est liée à la plus grande informativité du résultat pour

Ajoutons ici que certaines caractéristiques génétiques constitutionnelles constituent en même

temps des marqueurs de traitement. La caractérisation de tels marqueurs tumoraux repose pour certains sur les analyses immuno-

histochimiques (IHC) (ex : surexpression de HER2 ; extinction du signal en IHC des protéines codant

des microsatellites, ...). Les analyses moléculaires peuvent concerner un seul marqueur ou un

ensemble limité de marqueurs de même type (ex : mutations KRAS, NRAS et cancer du côlon pour

guider le traitement ; transcrits de fusion devant un sarcome pour préciser le diagnostic ou

identifier une cible thérapeutique) ; elles sont alors classiquement réalisées respectivement en

séquençage Sanger (ou par une autre technique de détection) ou TaqMan. Le séquençage très haut débit ou Next Generation sequencing (NGS) est une technologie de 8 Accessibilité des tests génétiques en oncologie Groupe de travail Ligue nationale contre le cancer, Unicancer ʹ Février 2021

ARN exprimés (RNA-seq). Le séquençage peut être réalisé sur un grand nombre de personnes, de

tumeurs ou de prélèvements plasmatiques (ADN tumoral circulant) et à une très grande

profondeur (permettant une analyse quantitative). La dimension quantitative du NGS permet de

réalisation séquentielle de tests à une interprétation séquentielle, économisant temps, tissus et

réactifs.

Si un certain nombre de marqueurs génétiques, tumoraux ou constitutionnels, identifiés par la

recherche doivent encore démontrer leur utilité clinique, un grand nombre sont déjà entrés dans

" liste en sus 2». B- Accès aux tests génétiques en oncologie, organisation et financement : historique et situation actuelle

consultation dédiée de génétique. Le relais institutionnel, organisationnel et évaluatif a été pris

189 consultations sont ouvertes réparties dans 103 villes3. Les consultations ont lieu le plus

souvent dans les CHU, CLCC ou CHG.

permettant un accès égalitaire aux tests moléculaires et est envié par un grand nombre de pays4.

2 La liste en sus est un dispositif spécifique pour les médicaments onéreux prescrits dans les établissements de santé. Elle

permet de les financer indépendamment des budgets propres de ces établissements.

3 Oncogenetique_en_2018_consultations_laboratoires_suivi_2017_2018

4 Nowak F, Soria JC, Calvo F. Nat Rev Clin Oncol 9:479-86, 2012

9 Accessibilité des tests génétiques en oncologie Groupe de travail Ligue nationale contre le cancer, Unicancer ʹ Février 2021

Si le dispositif mis en place a été une avancée considérable, son financement a connu des limites.

des laboratoires de génétique constitutionnelle et des plateformes de génétique tumorale a été

des laboratoires de génétique constitutionnelle et des plateformes de génétique tumorale en

spécifique des tests génétiques en oncologie. Une cotation des actes fondée sur la technique

soient publics ou privés.

au recueil prospectif et comparatif de données permettant la validation de leur efficacité et utilité

en place pour ce recueil. De plus, ces actes doivent être évalués par la Haute Autorité de Santé

5 10 Accessibilité des tests génétiques en oncologie Groupe de travail Ligue nationale contre le cancer, Unicancer ʹ Février 2021

pris en charge. Néanmoins, un ou deux ans supplémentaires peuvent être octroyés pour terminer

accrédités et sont entrés dans la pratique médicale ; ils sont sur la Liste Complémentaire (LC). Ils

test ne peut être inscrit dans la LC qui est un dispositif transitoire et qui a vocation à disparaitre

à la différence du RIHN dont les actes inscrits changent mais dont le principe demeure.

laboratoires effecteurs déclarant à la DGOS ǀŝĂů'7 leur activité étaient directement financée.

laboratoire effecteur. Le prescripteur (oncologue, consultant en oncogénétique) adresse via son

place avec un effet rétrospectif. En 2018, le taux de remboursement des actes réalisés en 2017 a

charge (RAC) moyen pour les établissements prescripteurs de 45,2%. En 2019 et 2020, le nombre

thérapeutique ou de primitif inconnu et pour tous les cancers pédiatriques. Le PFMG 2025 repose

en 2020 sur deux groupements de coopération sanitaire (GCS), SeqOIA et Auragen, qui réunissent chacun une plateforme de séquençage, une plateforme de bioinformatique et des laboratoires de

Santé) de la HAS. Celle-ci rend un rapport qui évalue le service attendu (SA) ou rendu (SR) : suffisant ou insuffisant,

ASA/ASR absente, mineure, modérée, importante ou majeure. Le rapport mentionne également si nécessaire les conditions

tenant à des indications thérapeutiques ou diagnostiques, à l'état du patient et des conditions particulières de prescription.

7 ATIH : Agence technique de l'information sur l'hospitalisation. Les laboratoires déclarent sur le fichier FICHSUP.

8 MERRI : missions d'enseignement, de recherche, de référence et d'innovation

11 Accessibilité des tests génétiques en oncologie Groupe de travail Ligue nationale contre le cancer, Unicancer ʹ Février 2021 plateformes ou laboratoires de génétique constitutionnelle cités précédemment. C- Conséquences du système actuel de financement des tests génétiques en oncologie principe une évaluation relativement rapide (3 +/-2 ans) et le passage à CCAM et la NABM9

technologique et scientifique en biologie médicale et en particulier en génétique. La conséquence

directe est une diminution mécanique du financement de chaque test (enveloppe fermée),

Trop peu de tests sortent du RIHN et de la LC. Alors que certains ont reçu un avis favorable de la

les avis favorables de la HAS de tests de la LC : détection des mutations activatrices du domaine

mutation BRAF V600 dans le mélanome (17 décembre 2014), détection de mutations du gène KRAS

dans le cancer colorectal et anticorps monoclonaux anti-EGFR (12 février 2015), recherche ou

quantification par RT-PCR du gène de fusion BCR-ABL (8 novembre 2017). Ces tests restent

ont une AMM depuis plus de 10 ans pour certains, voire sont génériqués. De la même façon, un

RIHN alors que leur utilité clinique est démontrée. La démonstration implicite de leur utilité

clinique repose sur le fait que pour certains ce sont des marqueurs compagnons de thérapie sont des recommandations de prise en charge préventive établies depuis plus de 10 ans par

tumoraux comme le CBNPC11 où plus de 10 voire 15 cibles pourraient être recherchées en même

temps entre les AMM, les ATU. Actes de biologie médicale : NABM, Nomenclature des Actes de Biologie Médicale Les tests génétiques sur les tumeurs solides doivent être inscrits à la CCAM et la NABM

11 CBNPC : cancer bronchique non à petites cellules

12 Accessibilité des tests génétiques en oncologie Groupe de travail Ligue nationale contre le cancer, Unicancer ʹ Février 2021

MERRI a de nombreux effets délétères.

1. La plupart des tests ont une cotation en adéquation avec le coût réel du test et un

cotation DGOS favorable et le restent avec un remboursement autour de 50% de la cotation, limitent alors automatiquement les dépenses et par là les investissements en personnel et

équipement. Dans un domaine aussi évolutif technologiquement que la génétique moléculaire

fermeture de laboratoires ou à ne pas pouvoir même envisager un regroupement de majeur dans la caractérisation des variants de signification inconnue (voir §8) et dans la validation de nouveaux marqueurs diagnostiques et théranostiques.

prescripteur est la nécessité de faire une " avance de trésorerie » qui peut être de 12 mois

génétique des cancers. Les directions de leur établissement refusent le reste à charge financier

des tests réalisés par une autre structure effectrice. Et les établissements qui ont un

laboratoire effecteur ne peuvent pas davantage soutenir le financement des tests réalisés pour

leurs prescripteurs si le remboursement par rapport au coût réel du test est trop faible. La non

soutenabilité financière conduit à une limitation des prescriptions des praticiens, entrainant

de chance pour les patients. Les premiers effets de ces changements ont commencé à 12 N350 (constitutionnel), N452 (tumeur) Forfait NGS Forfait NGS < 20 kb ϴϴϮ͕ϵϬΦ

N351 (constitutionnel), N453 (tumeur) Forfait NGS Forfait NGS > 20 kb et < 100 kb ϭϱϬϯ͕ϵϬΦ

N352 (constitutionnel), N454 (tumeur) Forfait NGS Forfait NGS > 100 kb et < 500 kb ϮϮϬϱ͕ϵϬΦ

13 Accessibilité des tests génétiques en oncologie Groupe de travail Ligue nationale contre le cancer, Unicancer ʹ Février 2021

la même façon, la prescription de " tests reflexes » par les pathologistes, prescription issue de

territoire.

4. Certains laboratoires font des offres de tests avec une facturation inférieure à la cotation

non une émulation entre laboratoires. Entre laboratoires publics, elle met à mal les coopérations existantes et la dynamique de mise §8) et de partage de savoir-faire technologiques.

Avec les laboratoires privés, elle génère une compétition qui devient déloyale si les tests sont

laboratoires, en appliquant une diminution de 50% ou plus de la cotation DGOS, sont tentés de rapporter sur la facture un test selon les cotations N352 ou N454 (> 100kb) quand la

cotation N351 ou N453 (20-100kb) correspond à la réalité du test. Ceci permet alors à

risque de véritables dérives notamment de la part de certains laboratoires privés qui ont une

à élargir sa demande de tests (ex : tests constitutionnels ou tumoraux et signature

5. Un autre type de dérive est que des laboratoires pharmaceutiques contribuent au paiement

réaliser ces tests ou en finançant directement des tests. Enfin et plus préoccupant, certains

laboratoires pharmaceutiques ont leur propre plateforme de tests et proposent des tests dont vente, une situation dont il est indispensable de se prémunir. 14 Accessibilité des tests génétiques en oncologie Groupe de travail Ligue nationale contre le cancer, Unicancer ʹ Février 2021

6. Le reste à charge pour les prescripteurs conduit leur établissement à un véritable retour en

arrière en privilégiant des tests ne ciblant que quelques anomalies moléculaires. Mais, bien

consommation de matériel tumoral, de sensibilité et finalement de coût des tests en NGS qui pourvu naturellement que les gènes interprétés correspondent aux bonnes pratiques. Il faut

souligner que la disponibilité de matériel tumoral est une vraie limite chez les patients atteints

conduire à des tests non concluants, nécessitant de nouveaux prélèvements, majorant alors le

de génétique constitutionnelle publics à basculer leurs techniques vers une approche NGS, globale. Incitation plus que légitime et que nombre de laboratoires avaient anticipée.

7. Un paradoxe de la génétique médicale est que plus on séquence de gènes chez un grand

nombre de personnes ʹ que ce soit au niveau tumoral ou constitutionnel ʹ plus on identifie de

variants pathogènes qui conduisent à une prise en charge spécifique, et plus on identifie de

variants de signification inconnue (VSI)15. La classification des VSI est un enjeu majeur en et la curation de bases de données de variants des gènes de la cancérogenèse sont des

éléments clés de la qualité des tests génétiques et des missions des laboratoires de génétique

continuer de classer les VSI en concertation avec les prescripteurs qui transmettent les variants pathogènes pourrait conduire à des prescriptions inutiles, coûteuses et

immunohistochimiques (PD-L1, ALK et ROS1) est étudié EGFR avec des techniques rapides de biologie moléculaire sur

comprenant Ros1, les prélèvements sont adressés pour une analyse en NGS. Avec deux conséquences : des prélèvements

quasiment épuisés (30-40% des cas) et la nécessité de nouveaux prélèvements, source de retard de prise en charge, de

15 Cutting, Am J Hum Genet, 2014

15 Accessibilité des tests génétiques en oncologie Groupe de travail Ligue nationale contre le cancer, Unicancer ʹ Février 2021 D- Accessibilité des tests génétique en oncologie : quelles propositions

plus que la quantité et la concurrence. Nous devons enfin permettre au patient de bénéficier de

prenait le Président de la République lors de la présentation du projet " Ma santé 2022 » en

ils reposent en grande partie soient freinés. Quelles propositions peuvent être faites afin de nécessaires à leur prise en charge et afin de limiter tout risque de perte de chance, tout en

inscrits sur la LC et qui attendent une prise en charge par la collectivité mais aussi certains tests

du RIHN qui sont des marqueurs de traitement ou de prise en charge préventive bien établis

(liste non exhaustive et à titre indicatif sur les tableaux 1 et 2). Ces tests seront inscrits à la

inhibiteurs tyrosine kinase dans les cancers bronchiques, variants pathogènes de BRCA1, BRCA2 et inhibiteur de PARP dans les carcinomes ovariens. De la même façon, il faudrait prendre en compte le coût du test lors de la prescription de médicaments ayant une ATU.

disponibilité du matériel tumoral et le contexte (traitement initial, maladie grave et orientation

tests sont appelées à devenir incontournables. test mais sur sa technique. Comme mentionné précédemment, déclarer sur FICHSUP par exemple entre 20 et 100 kb séquencés plutôt que moins de 20 kb est tentant puisque le comprendre que la DGOS ait établi une cotation simple fondée sur la technique compte-tenu

16Mosele et al. Recommendations for the use of next-generation sequencing (NGS) for patients with metastatic cancers: A report from the

ESMO Precision Medicine Working Group. Annals of Oncology, epub 20 juillet 2020 16 Accessibilité des tests génétiques en oncologie Groupe de travail Ligue nationale contre le cancer, Unicancer ʹ Février 2021 créer une part de cotation forfaitaire préanalytique qui comprendra le séquençage et une de nouvelles altérations, de VSI (comme cela est fait en imagerie avec le forfait technique et le forfait intellectuel). poursuite des efforts de classification des variants.

7. Rembourser le prescripteur à 100% du prix facturé qui suivrait une cotation fixe, pour un test

vous. Ceci sécuriserait les établissements prescripteurs en leur garantissant le remboursement

des actes nécessaires à la meilleure prise en charge des patients mais aussi les établissements

effecteurs en leur donnant la visibilité nécessaire pour investir. " éclairer » son Comité de suivi de la stratégie décennale.

E- Conclusion

charge des patients atteints de cancer et des personnes à risque. Le dispositif actuel conduit à un

des bonnes pratiques et à une limitation des prescriptions et par là à une perte de chance pour les

analogue : " Les constats réalisés par la mission en termes de financement des médicaments innovants

et des actes du RIHN (référentiel des actes innovants hors nomenclature) constituent en outre une

quotesdbs_dbs41.pdfusesText_41

[PDF] inca

[PDF] la traversée des esclaves

[PDF] le trajet des esclaves d'afrique en amerique

[PDF] histoire du radeau de la méduse

[PDF] duroy de chaumareys

[PDF] mutation gain de fonction définition

[PDF] mutation perte de fonction

[PDF] la véritable histoire du radeau de la méduse streaming

[PDF] mutation constitutionnelle définition

[PDF] gain de fonction génétique

[PDF] récit d'un pélerin russe fnac

[PDF] mutation délétère définition

[PDF] prière de jésus prière du coeur

[PDF] dominant négatif définition

[PDF] mutation spontanée et ponctuelle