Diapositive 1
Mode d'action = régulation métabolisme d'autres cellules. • Hormones Hormones sexuelles produites par gonades (testicules et ovaires). Ex: Testostérone.
Les récepteurs des hormones thyroïdiennes : implications en
L'action des hormones thyroïdiennes est véhi- thalamo-hypophysaire et leur action positive sur la ... selon le même mécanisme la T4 modulerait.
Anatomie et physiologie des glandes endocrines
Ce sont des petites molécules et leur mécanisme d'action sur les cellules cibles est proche des hormones peptidiques elles circulent librement dans le sang
Mode daction de lhormone de croissance
du mécanisme d'action de l'hor mone de croissance celui-ci reste encore mal compris. Comme pour beaucoup d'autres hormones ou fac.
Feve Desiodases. Mécanisme daction des hormones thyroïdiennes
Récepteurs. T4: prohormone. T3: hormone. rT3: inactive. Boucle de régulation. Action cellulaire et moléculaire. Brent JCI 2012
Mode daction de lhormone de croissance
Sphingosine an inhibitor of protein kinase C
MECANISME DACTION
Il s'agit là du principal mécanisme d'action pour les pilules le jour du cycle par dosage hormonal (d'autres études se sont appuyées sur le jour du ...
Le système endocrinien
Mécanisme d'action d'une hormone liposoluble. • Hormones stéroïdes. • Diffusion à travers mb plasmique et nucléaire. • Fixation R sur ADN.
MÉCANISME DACTION DE LINSULINE
D écouverte · depuis plus de 40 ans pre mière hormone dont la séquence ait été établie et la synthèse chimique effectuée
B. Feve, novembre 2013
Récepteurs T4: prohormone T3: hormone rT3: inactive Boucle de régulation Action cellulaire et moléculaire Brent, JCI 2012
Importance des transporteurs membranaires des hormones thyroïdiennes • MCT: famille des transporteurs des monocarboxylates• OAT: famille de transporteurs des anions organiques • MCT8: transporteur spécifiques des HT
• Pathologie génétique liée à l'X (Syndrome d'Allan-Herndon-Dudley)• Hypotonie tronculaire • Retard de développement • Mutation perte de fct • Elévation de T4 et rT3, baisse de T3, TSH N ou augmentée
Action des désiodases
Bianco & Kim, JCI 2006 D2: conversion T4 en T3 D3: conversion T4 en rT3 D3: conversion T3 en T2 (termine action de T3)
Caractéristiques des désiodases
Désiodases: rôles respectifs
• Production de T3• En physiologie: D2 source majeure de la production de T3 (D1 accessoire) • En situation d'hyperthyroïdie: induction de D1: D1 alors majeure source de T3
(NB: forte efficacité du PTU sur D1) • Clearance de la T3• Prédominance de la voie D3 • Cas particulier: grossesse: utérus et placenta: sources majeures de D3:
participe aux besoins accrus en LT4 des patientes avec hypothyroïdie • Cas particulier: rares tumeurs vasculaires (hémangiomes) à forte activité D3: induction d'une hypothyroïdie de " consommation » Régulation de D2 et D3 par les hormones thyroïdiennes• Les variations plasmatiques de T3 et T4 entraînent des changements réciproques dans l'activité de D2 et D3
• Quand augmentation de T3 • Induction du gène de D3, donc de l'activité D3: permet d'augmenter la clearance de T3 (à l'inverse clearance de T3 diminuée si T3 baisse) • Répression modérée de la transcription du gène de D2, ce qui permet de réduire la production de T3 • Un mécanisme singulier: l'ubiquitination-déubiquination de D2 dépendante de la présence de T4Ubiquitination-Déubiquitination de D2
+T4 Importance de la D2 hypophysaire dans le rétrocontrôle sur TSHSchneider et al, Mol Endo 2001
Souris KO D2
NB: Il existe des polymorphismes du gène D2 associés au set point TSH/T4 Les désiodases sont des sélénoprotéinesNature Genetics 2005
Désiodases: sélénoprotéines: rôle de SECISBP2SECISPB2: ciblage de la séquence SECIS, permettant l'insertion dans l'ARNm d'un résidu sélénocystéine nécessaire à l'activité
Désiodases: sélénoprotéines: rôle de SECISBP2T4 T3
2 exemples de l'implication de D2 et D3 en Physiologie/pathologie
• D2 et tissu adipeux brun • D3 et Hypoxie/ischémie Un exemple de l'implication de D2 dans la physiologie métabolique: le tissu adipeux brunDe Jesus et al, J Clin Invest 2001
Descriptions plus récentes du BAT humain
• Méthodes:autopsie, TEP-FDG (cf) • Involution du BAT avec l'âge • Contribution à la masse corporelle totale - Souris: 5-10 % - Enfant NN: 2-5 % - Adultes: 0,05-0,1 %
UCP1 et thermogenèse
H 2 O + O 2Mn-SOD
Glucose (TCA) Acides gras
BAT du rongeur 5-10 % du poids corporel Régulation thermique Equilibre pondéral Caractéristiques morphologiques du tissu adipeux brunDonnées de microscopie électronique
Fonctions potentielles du BAT chez l'homme
• 2 fonctions possibles: - 1ère
fonction " acceptée »: REGULATION THERMIQUE en situation d'exposition au froid: froid activation adrénergique thermogenèse - 2ème
fonction " discutée »: Thermogenèse en réponse à une régulation métabolique: plusieurs interprétations:• Eviter les effets délétères d'un excès calorique • Permettre l'expansion du BAT en situation d'excès
calorique, permettant une thermogenèse plus efficace en cas d'exposition ultérieure au froid Un exemple de l'implication de D2 dans la physiologie métabolique: le tissu adipeux brunSouris KO D2
Un exemple de l'implication de D2 dans la physiologie métabolique: le tissu adipeux brunHypothermie Lors de l'exposition au froid Induction des CPK (frissons compensateurs) Défaut de production de Chaleur du BAT en réponse À l'infusion locale de NE
Souris KO D2
Défaut de thermogenèse des animaux sans D2
Souris KO D2
Adipocytes isolés Du tissu adipeux brun
Oxydation Lipolyse UCP1 AMPc Témoin KO D2 KO D2 + T3 Un exemple de l'implication de D2 dans la physiologie métabolique: le tissu adipeux brun D2: acteur essentiel de la thermogenèse du tissu adipeux brun Un exemple de l'implication de D2 dans la physiologie métabolique: le tissu adipeux brun Implication de D2 dans les déséquilibres métaboliques ?Souris KO à température de la pièce (22°C) et en régime hyperlipidique Même prise de poids que témoin Supertolérance au glucose Oxydation lipidique préférentielle Turnover de NE accéléré dans le TAB Souris KO en thermoneutralité (30°C) Obésité majorée Intolérance au glucose majorée Turnover de NE inchangé dans le TAB Castillo et al, Diabetes 2011
Un exemple de l'implication de D2 dans la physiologie métabolique: le tissu adipeux brunCastillo et al, Diabetes 2011
Souris KO D2 Polymorphismes du gène D2 chez l'homme Associés à l'obésité et au diabète En faveur d'un rôle de D2 dans la thermogenèse induite par l'alimentation
Rôle de la desiodase D3 dans l'adaptation à l'hypoxie Induction de D3 En condition d'hypoxie Simonides et al, JCI 2008 Rôle de la desiodase D3 dans l'adaptation à l'hypoxieL'induction de la D3 par l'hypoxie implique le facteur transcription HIF-1alpha Induction de HIF-1-alpha en hypoxie - Expériences d'immuno-précipitation de chromatine (CHIP): le facteur HIF-1-alpha se fixe sur le promoteur du gène D3 - HIF-1 alpha induit la transcription du gène D3 Simonides et al, JCI 2008
Rôle de la desiodase D3 dans l'adaptation à l'hypoxieSimonides et al, JCI 2008 Acide iopanoïque (inhibiteur de D3) L'inhibition de D3 augmente la consommation d'oxygène A contrario l'activation ou l'induction de la D3 pourrait limiter la consommation d'oxygène Neurones Hépatocytes
Rôle de la desiodase D3 dans l'adaptation à l'hypoxieSimonides et al, JCI 2008 Modèle in vivo d'insuffisance cardiaque D Chez le rat (monocrotaline) Induction de HIF dans le ventricule D Induction de D3 dans le ventricule D Perte de l'activité transcriptionnelle de T3 dans le ventricule D Activité D3 ARNm D3
Rôle de la desiodase D3 dans l'adaptation à l'hypoxieEn situation d'hypoxie: induction de D3 qui permet et réduire les effets de la T3 Et " d'épargner » sur la consommation d'oxygène Mécanismes d'adaptation au stress hypoxique ??
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