[PDF] (Microsoft PowerPoint - Decouverte de Medicaments-Bioinfo-2008

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3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 333

CopyrightCopyrightCopyrightCopyright

Nous présentonsNous présentons■Le processus de découverte de médicaments ■Le gap de productivité ■L"identification de cibles thérapeutiques ■L"identification de cibles thérapeutiques ■Le processus de découverte et d"optimisation de Leads ■Les approches in silico Top 10 compagnies pharmaceutiquesTop 10 compagnies pharmaceutiquesRank

Company

Revenues (USD billions)

% R&D Spend (USD billions) 1

Pfizer

50.9
15 2

GlaxoSmithKline

32.7
16 3

Sanofi-Aventis

27.1
14 4

Johnson & Johnson

24.6
21
4

Johnson & Johnson

24.6
21
5 Merck 23.9
17 6

Novartis

22.7
15 7

AstraZeneca

21.6
18 8

Hoffmann-La Roche

17.7 29
9

Bristol-Myers Squibb

15.5 16 10 Wyeth 14.2 18

Teradata Magazine March 2005

Top 10 Classes de médicamentsTop 10 Classes de médicaments Rank Class

Sales (US$)

Global Sale

(US$) % Growth 1

Antiulcerants

$21.9 6% +9% 2

Cholesterol Triglyceride Reducers

$21.7 5% +12% 3

Antidepressants

$17.1 4% +5% 3

Antidepressants

$17.1 4% +5% 4

Antirheumatic Non-Steroidals

$11.3 3% +1% 5

Calcium Antagonists Plain

$9.9 3% -1% 6

Antipsychotics

$9.5 2% +19% 7

Erythropoietin Products

$8.1 2% +18% 8

Oral Antidiabetics

$8.0 2% +2% 9

ACE Inhibitors

$7.8 2% 0% 10

Cephalosporins

$7.6 2% -3%

Source: IMS World Review 2003.

Sources des médicaments: Plantes Sources des médicaments: Plantes NaturellesNaturelles Sources des médicaments: AnimalesSources des médicaments: Animales Sources des médicaments: SynthétiquesSources des médicaments: Synthétiques Équipe MultidisciplinaireÉquipe Multidisciplinaire■La chimie pharmaceutique est hautement inter- disciplinaire puisqu'elle fait appel à la

Génomique Protéomique

Chemogénomique Pharmacogénomique

Toxicogénomique

Métabolomique

Toxicogénomique

Métabolomique

Biologie moléculaire Biologie structurale

Biochimie des protéines Chimie médicinale et criblage Chimie Combinatoire Chimie de synthèse à haut rendement

Chimie Computationnelle Chimie informatique et

virtuelle

ADME/Toxicologie et vectorisation

(Administration, Distribution, Métabolisme, Excrétion) Processus de découverte de médicamentsProcessus de découverte de médicaments

Découverte

de Cibles

ThérapeutiquesInformatique&

Génomique

FonctionnelleDécouverte

de Leads&

Chimie-

informatiqueChimie

Médicinale

computationnellePharmacologie

Moléculaire

CellulaireDéveloppement

PrécliniqueIdentification

de cibles Bio- informatique

Développement

d'essais

Développementde Librairies

Activitéin vitro

Pharmacocinétique

Processus de découverte de médicamentsProcessus de découverte de médicaments de cibles informatique d'essais de Librairies Moléculaires in vitro des médicaments

Qualification

de ciblesGénomique Criblage

à haut débit

(HTS)Conception de médicaments basée sur la structureModèles cellulaires de la maladiePharmacologie in vivo

Validation

des ciblesProtéomique Biochimie et

EnzymologieQSAR Mécanisme

d'action des médicamentsPharmacologie toxicologie et sécuritaire Étapes de découverte de médicamentsÉtapes de découverte de médicaments Processus de découverte de médicaments Processus de découverte de médicaments temps et coûtstemps et coûts > 5,000,000 composés sont criblés pour trouver un seul médicament >1,000 "hits"

12 "leads"

1 médicament

6 candidates

10-20 ans

>$800 million US

Études pré-cliniques

Études cliniques: Phase I à III

12 "leads"

Raisons de rejet des médicamentsRaisons de rejet des médicaments Deficiencies in ADME characteristics are the leading cause of attrition during drug development. Source: Kennedy, T.Drug Discovery Today2, 436-444, 1997

CritèresCritères reliésreliés aux aux propriétéspropriétés favorablesfavorables

des des médicamentsmédicaments: ADME/TOX: ADME/TOX•

Grande affinité et sélectivité

Route synthétique facile

Aucun groupes réactifs

Biodisponibilité

Pharmacocinétique favorable

Métabolisme

Métabolisme

Chemin d'élimination

Aucun effets secondaires

Aucun effets toxiques

Peu coûteux

Efficace

Soluble

Brevetable

À propos du gap de productivité

FDA. Food and Drug Administration: Challenge and

Opportunity on the Critical Path to New Medical Products.

2004 http://www.fda.gov/oc/initiatives/criticalpath/whitepaper.pdf

Le mythe des biotechnologiesLe mythe des biotechnologies Hopkins, M.M., et al., The myth of the biotech revolution: An assessment of technological, clinical and organisational change.Research Policy, 2007. 36(4): p. 566-589. Schmid, E.F. and D.A. Smith, Keynote review: Is declining innovation in the pharmaceutical industry a myth?Drug

Discov Today, 2005. 10(15): p. 1031-9.

Schmid, E.F. and D.A. Smith, R&D technology investments: misguided and expensive or a better way to discover medicines?Drug Discov Today, 2006. 11(17-18): p. 775-84. Owens, J., 2006 drug approvals: finding the niche.Nat Rev

Drug Discov, 2007. 6(2): p. 99-101.

NME: New NME: New MolecularMolecular EntitiesEntities The numbers of new chemical entities approved annually can be searched using the

FDA's Orange Book (available at

http://www.fda.gov/cder/ob/ ). This excludes biologics, which are recorded separately in the Green Book (available at http://www.fda.gov/cvm/greenbook.html accessed 19/07/06). Booth, B. and R. Zemmel, Prospects for productivity.Nat Rev Drug Discov, 2004. 3(5): p. 451-456. NombreNombre de NME de NME approuvéapprouvé par la FDA par la FDA versus les versus les investissementsinvestissements en R&D en R&D

Waller, C.L., A. Shah, and M.

Nolte, Strategies to support drug

discovery through integration of systems and data.Drug Discov

Today, 2007. 12(15-16): p. 634-9.

FDA/CDER Data, PhRMA data, PricewaterhouseCoopers analysis Note: Data on R&D spending for non-PhRMAcompanies are not included here, because they are not available for all 11 years

Identification de CiblesIdentification de CiblesThérapeutiquesThérapeutiques Processus de découverte de médicamentsProcessus de découverte de médicaments

Identification de ciblesIdentification de cibles

Lead generation

Dév.

Profile

Produit

Identification

CibleOptimisation

Lead

Début

0.5-1 an

Generation

Lead • Entités biologiques associées avec la maladie hôtehôte, virus, , virus, bactériebactérie, parasite, parasite • Une modulation appropriée de la cible devrait avoir •un impact suffisant sur la maladie ou l"infection

Identification d'une cibleIdentification d'une cible■L"identification d"une cible ayant un grand

potentiel pour le développement d"un médicament ■est l "élément clé à une approche rationnelle de la découverte de médicaments basée sur le mécanisme de la maladie

La cible peut provenir

■La cible peut provenir- du mécanisme d"action de médicaments déjà connue ou de ligands naturels. - de la compréhension des processus cellulaires et physiologiques et/ou du mécanisme de la maladie - de mutations dans les gènes impliqués spécifiquement pour la maladie - de façon aléatoire

L'objectif est d'identifier les cibles et les molécules qui L'objectif est d'identifier les cibles et les molécules qui

ont un potentiel de se lier ensembleont un potentiel de se lier ensemble

Molécule

Sites de liaisonGroupes de liaisonsForces intermoléculaire

Basé sur l'hypothèse de la

reconnaissance moléculaire

Molécule

Molécule non liée

Cible Macromoléculaire

Molécule

Moécule liée

Cible Macromoléculaire

Site de liaison

Site de liaison

Types de cibles biologiquesTypes de cibles biologiques

1. Protéines

• Transports • Structurales • Récepteurs cellulaires • Enzymes 2.

Polysaccharides

2. Polysaccharides• Carbohydrates sur surfaces cellulaires• Antigènes

3. Lipides

• Membranes cellulaires

4. Acide nucléiques

• ADN • ARN

Critères d'identification de ciblesCritères d'identification de cibles■Cible Médicamentable

▪Sites de liaisons bien définis ▪Succès historique contre d"autres cibles ▪similaires ▪Conservation parmi tous les variants▪

Selectivité

vs protéines humaines

Selectivité

vs protéines humaines ■Pour les virus:▪

Activité/fonction essentielle

pour la réplication virale. Défi: incorporer les critères de sélectivité et de spécificité Cibles Humaines: Cibles Humaines: Druggable GenomeDruggable Genome Hopkins, A.L., Groom, C.R., Nature Reviews: Drug Discovery, (2002), 1, 727-730

•Analyse du cycle de réplication du virus •Identifier les points critiques pour une intervention:

•Origine virale ou de l"hôteExemple: Cibles ViralesExemple: Cibles Virales

Types de Cibles

Types de cibles: Quelques exemplesTypes de cibles: Quelques exemples■Récepteurs ■Enzymes ■Canaux ioniquesADN ARN ■ADN ARN Récepteurs cellulairesRécepteurs cellulaires■Les GPCR sont impliqués dans plusieurs processus biologiques: donc ils sont impliqués dans plusieurs conditions pathologiques. ■En conséquence, ils représentent 40 à 50%des médicaments modernes.

Base de données de GPCR http://www.iuphardb.org/GPCR/ReceptorFamiliesForwardG-protein-coupled receptor: GPCR

••IoniqueIonique ••Liaison Liaison HydrogèneHydrogène ••van van derder WaalsWaalsForces de liaisonsForces de liaisons

ExempleExemple::

vdwvdwinteractioninteraction

Liaison Liaison dudu messagermessager

RécepteurSite de liaison

ionicionicbondbond

HH--bondbond

Phe SerOH AspCO 2 Agonistes de RécepteursAgonistes de RécepteursAgonisteAgoniste

AgonisteAgoniste

AgonisteAgoniste

EERREE

RR

Transduction de SignalTransduction de Signal

RR

Fit induitFit induit

Antagonistes de récepteursAntagonistes de récepteurs■un antagonisteest une molécule interagissant avec un récepteur et bloquantsa fonction.

Messager

Antagoniste

Site de liaison

de l'antagoniste

Site de liaison

du messagerRécepteur

Récepteur

Inhibiteurs d'enzymesInhibiteurs d'enzymes■Les inhibiteurs d'enzymes sont des molécules qui se lient aux enzymes et diminuent leurs activités■Puisque l'inhibition de l'activité enzymatique tue le pathogène ou corrige un déséquilibre métabolique, plusieurs médicaments sont métabolique, plusieurs médicaments sont des inhibiteurs d'enzymes

InhibiteursInhibiteurs d'enzymesd'enzymes ProtéaseProtéase VIHVIH--11 •Importance démontrée à partir de la biologie, prouvée à partir de l"expérience. 1,2 p17p24 p1 p9 p61 2 3 4 Pr55 gag 56 78
H NN H OHOH N HNO O S O O

Ki <1 nM (rénine humaine)

-Protéase Aspartyle ▪Inhibiteur puissant de la rénine▪Larges molécules lipophiliques.

1. Kohl, N. E.; et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA1988, 85, 4686.

2. Kramer, R. A.; et al. Science1986, 231, 1580.

p17p24 p1 TF PR

RT RN IN

Pr5160 gag-pol

PDB: 1TKT

Exemple: inhibiteur allostériqueExemple: inhibiteur allostériqueStructure cristalline de la Transcriptase Reverse du VIH-1 complexée avec un inhibiteur allostérique le GW426318

PDB: 1JO2

Agent d'intercalation: la Agent d'intercalation: la DaunomycinDaunomycinStructure cristalline de B-DNA, un

hexamère (CgATCG), complexée avec la Daunomycin

ExempleExemple d'interactionsd'interactions■Majorité des interactions se fait entre les résidus 3 résidus avec le résidus avec le groupe galactose du sucre

Superposition de Superposition de StructuresStructures 3D3DArg 144 KJL -red ■Arg 144 KJL -red ■Arg 144 KJR-blue ■inhibiteur

SormeSorme, P., et al., , P., et al., Structural and thermodynamic studies on Structural and thermodynamic studies on cationcation--Pi interactions in Pi interactions in lectinlectin--ligandligand complexes: highcomplexes: high--affinity galectinaffinity galectin--3 inhibitors 3 inhibitors

through finethrough fine--tuning of an tuning of an argininearginine--arenearene interaction.interaction.J Am J Am ChemChem Soc, 2005. Soc, 2005. 127127(6): p. 1737(6): p. 1737--43.43.

Identification des Hits

au Leads (H2L) Processus de découverte de médicaments:Identication de Leads: molécules candidates

Dév.

Profile

Produit

Identification

Cible

Optimisation

Lead

Génération

Lead

Début

0.5-1 an

• Identifier les molécules qui interagissent avec la cible • Propriétés biodisponibles: attrayantes/prometteuses mais non idéales • Peut-être élaboré pour la production d"analogues.

Qu'estQu'est--cece qu'unqu'un Lead?Lead?

(molécule candidate)■Plusieurs composés sont actifs, mais pas tous sont des leads

■Les leads doivent rencontrer certain critères associés au projet en cours:associés au projet en cours:■Activité biologique validée à partir de criblages primaires et secondaires contre la cible connue et ce pour une série de composés■Être brevetable et avoir un bon profil pharmacocinétique initial

Étapes générales et standards pour la Étapes générales et standards pour la découverte de découverte de LeadLead

Sources des LeadsSources des Leads

A)A) NaturelleNaturelle

PlantesPlantes((fleursfleurs,, arbresarbres,, arbustesarbustes)) MicroMicro--organismesorganismes(bacteria,(bacteria, fungi)fungi) AnimauxAnimaux((grenouillegrenouille,, serpent,serpent, scorpion)scorpion) MarinMarin((corauxcoraux,, bacteria,bacteria, poissonpoisson,, etc)etc) BiochimiquesBiochimiques((NeurotransmitteursNeurotransmitteurs,, hormoneshormones))

B)B) SynthétiqueSynthétique

SynthèseSynthèse chimiquechimique ((traditionnelletraditionnelle))quotesdbs_dbs47.pdfusesText_47

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