[PDF] Les bases de la résistance du VIH aux antirétroviraux

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Les bases de la résistance du VIH aux

antirétroviraux

Dr BernardMasquelier

LaboratoiredeVirologie, CHU de Bordeaux

et EA2968UniversitéVictorSegalenBordeaux 2 RT

Provirus

Proteins

RNA RNA RT RNA RNA DNA DNA DNA

Ciblesdesantirétroviraux

Inhibiteursd'entrée

Inhibiteursde

la TI

Inhibiteurs

deProtéase

Inhibiteursdu

bourgeonnement

Inhibiteurs

del'intégrase

Tauxd'erreurde la TI : 1/10.000nucléotides

Productionvirale: 109-1010particulespar jour

Tauxderecombinaison: 5à10évènementspar cycle

Evolutionconstantede laquasiespèce

Toutesles mutationspré-existentavanttraitement

Demie-vie d'un virusplasmatique= 0.3jours

Demie-vie des cellulesinfectées= 2.2jours

Definition de la Résistance auxAntiviraux

•La résistanceestdueàlaprésencede mutationssurle génomeviral quiréduisentlasensibilitédu virus par rapportàcelleobservéechez un virussauvage -Modifications auniveaude laciblemoléculairedel'ARV (Ex : RT,protéase, Intégrase) -Modifications auniveaud'autresprotéinesviralesqui interfèrentindirectementavecl'activitéde lamolécule antirétrovirale(ex :gènegag/ Résistance aux IP)

Pressiondesélectionantirétrovirale

Sélectionde variants

résistants

Suppressionincomplètede la

réplicationvirale •Défautde puissance •Tauxplasmatiquesinsuffisants •Défautd'observance •Pré-existence de résistance

Chargevirale

Temps

Variantssensibles

VariantsrésistantsDébut dutraitement

ANTIRETROVIRAUX

Inhibiteursnucléosidiques

etnucléotidiquesde la TI •zidovudine(ZDV, AZT) •didanosine(ddI) •zalcitabine(ddC) •stavudine(d4T) •lamivudine(3TC) •abacavir(ABC) •emtricitabine (FTC) •tenofovir(TFV)

Inhibiteursnon

nucléosidiquesde la TI •nevirapine(NVP) •efavirenz (EFV) •Etravirine (ETR)

Inhibiteursdeprotéase

•saquinavir(SQV) •ritonavir(RTV) •indinavir(IDV) •nelfinavir(NFV) •fosamprenavir(fAPV) •lopinavir (LPV) •atazanavir(ATV) •tipranavir (TPV) •darunavir (DRV)

Inhibiteursd'entrée

•Inhibiteurde fusion : enfuvirtide (T20) •Inhibiteurde CCR5 : •Maraviroc (MVC) •Vicriviroc

Inhibiteurs

d'Intégrase •Raltegravir (RAL) •Elvitegravir

Structure et moded'actiondesINTIs

•LesINTIssontdes pro-médicaments,àladifférencedesINNTIsetIPs •LesINTIsagissent après avoirététransformés dans la cellule en composés triphosphoryléspar des kinases cellulaires -Compétitionpour liaison avec la RT et incorporationdansl'ADNviral -Absence degroupement3'-hydroxylnécessaireàlapolymérisation ddCddIAZTdTTPdATPdCTP p66 p51 5' 5'

POLRNaseH

Paume

Doigts

Pouce Pouce

Doigts

PaumeARN viral

Structure de la transcriptase inverseStructure de la transcriptase inverse dd''apraprèèssJacoboJacobo--Molina et al.etMolina et al.etKohlstaedtKohlstaedtet al.et al.

Transcriptase inverseTranscriptase inverse

les sous unitles sous unitéés p66 (bleu) le site catalytique (rose) et le site de liaison des p66 (bleu) le site catalytique (rose) et le site de liaison dessdNTPdNTP(blanc).(blanc).

sous unitép66T215Y,F M41L

M184V,I

K70R V75T K65R D67N T69D

K219Q,E

L74V site de liaison desdNTP

ARN VIHARN VIH

Diminution

de l'incorporation de l'INTI ou"Discrimination»

K65R, M184V, L74V

Résistance aux INTI

Augmentation

de l'excision de l'INTI TAMs La résistance est la résultante de ces deux mécanismes

Deux mécanismes de résistance

MMéécanismes de la rcanismes de la réésistance aux INTIsistance aux INTI CROI 2004-U.Parikh, Pittsburgh, abstract 54, actualisé

Résistance aux Inhibiteurs Non

Nucléosidiquesde la TI (INNTIs)

•Mode d'action fixation au niveau d'une pocheétroite hydrophobe de la RT située près du site actif •Pas d'étape d'activation •2 régions de la RT (AA 100-108 et

AA 181-190)

•1 seule mutation entraîne une modification de conformation de la poche (= perte d'affinité) et une résistance croisée EFV/NVP •faible barrière génétique : sélection très rapide •ETV : nécessitéde plusieurs mutations ?

©2008. The International AIDS Society-USA©2008. The International AIDS Society-USAJohnson et al.Topics HIV Med. March/April 2008. Updated onwww.iasusa.org.

Mutationssélectionnéespar les INNTIMutationsMutationssséélectionnlectionnééesespar les INNTIpar les INNTI

EFV ETR NVP •Les mutations de résistance aux NNRTIsontlocaliséesdansunerégiontrès

étroitede la transcriptase inverse

important del'enzymequientraîneunerésistancecroiséepour EFV et NVP •Un + grandnombrede mutationsestnécessairepour la Ràl'ETR

Mutations de R aux IP

•Mutations majeures (primaires) : empêchent la fixation de l'IP au niveau du site actif. •+/-spécifiques de chaque IP (ex : NFV: D30N) •Mutations mineures (secondaires) : augmentent le niveau de résistance et compensent la perte de capacitéréplicative liée aux mutations primaires. Peuvent être polymorphiques (prévalence varie en fonction des sous-types VIH). •Autre possibilité: mutations au niveau du gène gag (sites de clivage).

Genotype

Phenotype

Cmin

Ttt de premièreligneavec un

IPboosté:

Pas de résistance aurebond

(Barrièregénétiqueélevée) Modèlede labarrièregénétiquepour un IPboosté (D'après DKempf)

Mécanismes d'échappement

aux antagonistes du CCR5

Mécanismes d'échappement

aux antagonistes du CCR5 "Switch"ou"Emergence" La souche infectante devient R4 soit parévolution de la souche R5 initiale"Switch»soit par émergence d'une population minoritaire X4 préexistante Avec maintien du tropisme CCR5Avec maintien du tropisme CCR5 CXCR4 CCR5

VIH tropisme X4

VIH tropisme R5

VIH tropisme dual

Antagoniste CCR5

"Résistance" (la souche reste R5 mais s'adapte

àla présence de l'antagoniste)

Luminescence

Cell. cibles CD4 +

+/-inhibiteurs R5 et X4

CCR5Pseudo virus

HIV luciférase

Cellules

productrices

Vecteur HIV

luciférase

Entrée du virus

Protéines d'enveloppeNoyau

Produit de PCR

env gag luc pol env CXCR4 + substrat luciférase •Détection du tropisme X4àpartir de 0,3 % de la population globale (vs 5 % avec version initiale) •Détection plus précoce des virus X4 dans des suivis longitudinaux

Trinh L, ICAAC/IDSA 2008, Abs. H-1219

Inhibiteurs d'intégrase

Mécanisme d'action du raltegravir (RAL)

Inhibiteurs d'intégrase

Mécanisme d'action du raltegravir (RAL)

LTRs

L'intégrasese lieàl'ADNet

modifielesextrémités3'

Intégration

Réparation/ligation*

*Fonctionscellulaires

L'intégraseunit

les ADNviraux etcellulaires Miller M, ICAAC/IDSA 2008, Abs. H-898CPI = Complexe de pré-intégration CPI

Cerclesà

1 & 2 LTR

dégradationou recombination/réparation*

RAL se lie au

CPI etbloquele

transfertdebrin

Localisation moléculaire des mutations de

résistance au RAL

Localisation moléculaire des mutations de

résistance au RAL Exemple de sélection de mutations sous raltegravir patient 8 1,5 2 2,5 3 3,5 4 4,5 5 5,5 6 6,5 7

M0M3M6M9

VLlog10cp/ml

V72I +N155H

V72I+T97A+Y143HRC

RAL/ TDF/ FTC/ ETV/ DRV/r

patient 8 1,5 2 2,5 3 3,5 4quotesdbs_dbs47.pdfusesText_47

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