2P2IDB : UNE BASE DE DONNÉES DEDIÉE A LA DRUGGABILITÉ
II CHIMIOTHEQUES DEDIEES AUX INTERACTIONS PROTEINE-PROTEINE : 2P2ICHEM... 97 ... Certaines bases de données accessibles à tous via des serveurs web
Analyse de risque sur les variants émergents du SARS-CoV-2 (12
12 ????. 2021 ?. page dédiée sur le site web de SpF) résultats des RT-PCR de criblage
Insectes comestibles: Perspectives pour la sécurité alimentaire et l
Les produits d'information de la FAO sont disponibles sur le site web de la 6.1 La base de données FAO/INFOODS sur la composition des aliments.
INTRODUCTION A LA BIOINFORMATIQUE
Un biologiste passe environ 20-30%* de son temps à utiliser des outils bioinformatiques. Bioinforma6que. Page 12. • En biologie de nouveaux types de données
Helix Explorer: Une nouvelle base de données de structures de
de données de structures secondaires de protéines qui offre à son utilisateur1 de la qualité de ses données
Conception et mise en oeuvre dune approche bioinformatique
30 ???. 2021 ?. bioinformatique dédiée à l'identification des ICE IME et ... La base de données ICEberg rassemble des informations sur les ICE et IME de ...
Logiciel MPSA et ressources bioinformatiques client- serveur Web
31 ??? 1999 ?. serveur Web dédiés à l'analyse de séquences de protéine. Directeur de thèse : Pr Gilbert DELEAGE. JURY : Dr Marc-André DELSUC Rapporteur.
Analyse de risque sur les variants émergents du SARS-CoV-2 (05
5 ???. 2022 ?. page dédiée sur le site web de SpF) résultats des RT-PCR de criblage
Légumineuses: des graines pour un avenir durable
Les produits d'information de la FAO sont disponibles sur le site web de la pour compiler une base de données sur la ... davantage de protéines que les.
Thèse de Doctorat
Bioinformatique, Biochimie Structurale et Génomique2P2IDB : UNE BASE DE DONNÉES DEDIÉE A LA
DRUGGABILITÉ DES INTERACTIONS PROTÉINE-PROTÉINEPrésentée par Raphaël BOURGEAS
Sous la direction du Dr. Philippe ROCHE
Devant le jury composé de :
Pr. Pedro Coutinho - Président du Jury
Dr. Maria Miteva - Rapporteur
Dr. Françoise Ochsenbein - Rapporteur
Dr. Philippe Roche - Directeur de thèse
Soutenance le 20 décembre 2012
| Table des matières 5TABLE DES MATIERES
TABLE DES MATIERES ............................................................................................. 5
REMERCIEMENTS ...................................................................................................... 8
LISTE DES ABREVIATIONS .................................................................................. 10
AVANT-PROPOS ...................................................................................................... 11
LISTE DES PUBLICATIONS ................................................................................... 13
INTRODUCTION ...................................................................................................... 15
PREAMBULE ............................................................................................................................. 15
I.1 LES PROTEINES, CIBLES MOLECULAIRES THERAPEUTIQUES ............................................. 15
I.2 LE XXEME SIECLE : L'ERE DES ENZYMES ........................................................................... 15
I.3 AU-DELA DES CIBLES TRADITIONNELLES.......................................................................... 17
I LES INTERACTIONS PROTEINE-PROTEINE ....................................................................... 19
I.1 LES INTERACTIONS PROTEINE-PROTEINE : ETUDIER ET CLASSIFIER ................................ 19I.1.A Les réseaux d'interactions ..................................................................................................... 19
I.1.B Les différents types d'interactions protéine-protéine ....................................................... 22
I.2 MODULER L'INTERACTION ENTRE DEUX PARTENAIRES PROTEIQUES ............................. 25I.2.A Des dogmes remis en causes ................................................................................................ 26
I.2.B Preuves de concept et réussites ............................................................................................ 26
I.2.C Nouveaux défis : Druggabilité et Chimiothèques ............................................................. 27
II LA DRUGGABILITE DES INTERFACES PROTEINE-PROTEINE ............................................ 29II.1 QU'EST-CE QUE LA DRUGGABILITE ?................................................................................. 29
II.2 DESCRIPTEURS DES INTERFACES PROTEINE-PROTEINE .................................................... 30
II.2.A " Hot spots » ........................................................................................................................... 30
II.2.B Poches à l'interface ................................................................................................................. 35
II.2.C Taille de l'interface ................................................................................................................. 38
II.2.D Forme de l'interface ............................................................................................................... 40
II.2.E Complémentarité de forme ................................................................................................... 42
II.2.F Composition en acides aminés ............................................................................................. 44
II.2.G Segments à l'interface et classification ................................................................................ 46
II.3 OUTILS BIOINFORMATIQUES ET BASES DE DONNEES ........................................................ 48
III CHIMIOTHEQUES DEDIEES ............................................................................................... 51
III.1 UNIVERS ET ESPACES CHIMIQUES ..................................................................................... 52
III.2 LES OUTILS CHEMOINFORMATIQUES ................................................................................ 53
III.2.A Les descripteurs moléculaires .............................................................................................. 53
III.2.B Diversité moléculaire ............................................................................................................. 55
III.2.C Efficacité de ligand ................................................................................................................. 56
6 Table des matières |
III.3 ESPACE CHIMIQUE DES MODULATEURS PPIS ................................................................... 57
III.4 LES CHIMIOTHEQUES DEDIEES PPI ................................................................................... 60
IV EXEMPLES ET SUCCES ....................................................................................................... 63
IV.1 LE COMPLEXE IL-2/IL-2RALPHA .......................................................................................... 63
IV.2 LE COMPLEXE BCL-XL/BAK ET LE NAVITOCLAX ............................................................ 66
IV.3 LE COMPLEXE HDM2/P53 ET LA NUTLINE-3 .................................................................. 68
RESULTATS .............................................................................................................. 73
I LA BASE DE DONNEES STRUCTURALE 2P2IDB ................................................................. 74
I.1 ARTICLE 1 ........................................................................................................................... 75
I.2 DEVELOPPEMENTS ET MISE A JOUR DE LA BASE DE DONNEES 2P2IDB ............................. 89I.3 ARTICLE 2 ........................................................................................................................... 91
II CHIMIOTHEQUES DEDIEES AUX INTERACTIONS PROTEINE-PROTEINE : 2P2ICHEM ...... 97II.1 ARTICLE 3 ......................................................................................................................... 101
II.2 CONCLUSION ET PERSPECTIVES ...................................................................................... 137
III ESPACES CHIMIQUES ET MESURES D'EFFICACITE DES LIGANDS .................................. 141 III.1 MODULATEURS D'INTERACTIONS PROTEINE-PROTEINE ET INDEX D'EFFICACITES ...... 141III.2 ARTICLE 4 ......................................................................................................................... 143
CONCLUSION GENERALE .................................................................................... 153
REFERENCES BIBLIOGRAPHIQUES ................................................................. 157ANNEXE ................................................................................................................... 169
| Table des matières 78 Remerciements |
REMERCIEMENTS
Je tiens en premier lieu à remercier le ministère de la recherche ainsi que l'université Aix-Marseille dont les financement m'ont permis de réaliser ce doctorat. Ensuite, bien sûr, merci énormément à mon directeur de thèse, le Dr. Philippe Roche,sans qui je n'aurais pu réaliser cette thèse. Merci pour ta disponiblité : tu es toujours ouvert
pour discuter de science, ou plus simplement pour répondre à mes questions, auxquelles tu avais toujours une réponse simple. Merci aussi pour ton soutien et ton implication, tu m'as appris beaucoup. Merci aussi au Dr. Françoise Guerlesquin, qui m'a acceuilli dans son unité lors de mon arrivée dans son laboratoire. Interactions et Modulateurs de Réponses fut une unité merveilleuse pour s'initier à la science. Merci aux membres de notre équipe, " Integrative Structural and ChemicalBiology » avec qui j'ai pu partager ces quatre dernières années. Plus particulièrement, merci
au Dr. Xavier Morelli, pour tous ses conseils (scientifiques ou non), et d'avoir su créer unclimat favorable à l'émancipation de la chémoinformatique dans son groupe et au Dr.
Véronique Hamon pour m'avoir beaucoup appris en chémoinformatique. Merci à tous lesétudiants qui se sont un jour arrétés - pour quelques semaines ou quelques années - au bureau
427, pour les agréables moments passés avec vous.
Je souhaite aussi remercier tous les enseignants chercheurs avec qui j'ai pu travailler lors de mon monitorat. Merci au Pr. Céline Brochier, pour m'avoir appris à structurer un cours et comment tenir une classe dissipée ! Merci au Dr. Caroline Costedoat, au Dr. Emese Megliecz et au Dr. Benedicte Woerth pour m'avoir appris ce qu'est l'enseignement. Au cours de mon A.T.E.R., j'ai eu la joie de travailler avec le Pr. Jacques Van Helden, merci pour ton enthousiasme et pour m'avoir montré comment un professeur passioné est capable d'entrainer toute une classe dans sa passion. Merci aussi au Dr. Jean- Pierre Duneau, pour les connaissances sur l'organisation d'un programme universitaire que tu m'as transmis. Je souhaite remercier également les membres d'UPETEC et particulièrement le Dr. Jean-Pierre Mano, pour avoir partagé avec moi ton savoir sur les systèmes émergents. | Remerciements 9Et plus personellement...
Merci infiniment à Stéphane, pour son accueil chaleureux lorsque je n'étais que stagiaire, tous ses conseils et surtout pour son soutient moral ET concret. Merci à Adrien D. Luffy pour tous les bons moments, les fous-rires et les coups de mains. Merci aussi à tous les anciens de la promo BBSG 2008 (Sylvain, Matt, guillaume, Fab,Titi...), et 2007 (John, Elo, Laura, Fab) pour avoir été là pendant ces 4 années, soit autour
d'un d20 ou au 0'Bradys, mais quoi qu'il en soit, toujours heureux ! Merci une fois encore à Philippe pour le soutien, aux Steph (les trois !), et à Betty, pour toutes les rigolades et la bonne ambiance du bureau. Enfin, un grand merci à mon père, qui m'a appris à être curieux et faire ce que je voulais faire, et à ma mère pour son soutien inconditionnel. Merci à toute ma famille pour leur amour et leur approche de la vie ; qu'on se le dise, on aurait pu tomber plus mal. Merci Nanou pour tes yeux de lynx... Merci surtout à toi, Lauranne, pour m'avoir tout simplement rendu heureux.10 Liste des abréviations |
LISTE DES ABREVIATIONS
2P2I : Protein-Protein Interaction Inhibition
ADME : Absorption, Distribution, Métabolisme et ExcrétionASA : Accessible Surface Area
BEI : Binding Efficiency Index
BAD : Bcl-2 Associated Death promoter
BAK : Bcl-2 homologous Antagonist Killer
Bcl : B-Cell Lymphoma
BSA : Buried Surface Area
FDA : Food & Drug Administration
HDM2 : Human Double Minute 2
hGH : Human Growth HormoneIL-2 : Interleukin 2
IL-2Rα : Interleukin 2 Receptor, subunit α
Kd : constante de dissociation
LEI : Ligand Efficiency Index
PDB : Protein Data Bank
PPIM : Protein-Protein Interaction Modulator
RCPG : Récepteurs Couplés aux Protéines G QSAR : Quantitative Structure Activity Relationship QSPR : Quantitative Structure Property RelationshipPPI : Protein-Protein Interaction
RMN : Résonance Magnétique Nucléaire
SEI : Surface Efficiency Index
| Avant-Propos 11AVANT-PROPOS
J'ai débuté ma thèse sous la direction du Dr. Philippe Roche en Octobre 2008, grâceà un financement du ministère de la recherche (allocation de thèse MRT). La première partie
de ma thèse a consisté en l'étude structurale des paramètres physicochimiques qui gouvernent
les complexes protéiques pour lesquels un inhibiteur orthostérique existe déjà. Pour cela, j'ai
travaillé en collaboration avec Marie Jeanne Basse (AI, CRCM, Marseille), afin derépertorier tous les complexes caractérisés présents dans la Protein Data Bank (PDB) pour
lesquels une structure tridimensionnelle est disponible à la fois pour le complexe protéique, le
complexe protéine-inhibiteur, et la protéine cible seule, si elle est disponible. L'ensemble des
familles de protéines ainsi trouvées ont été classées et intégrées dans une base de données :
2P2I DB, qui est disponible sur internet (http://2p2idb.cnrs-mrs.fr/). Les paramètresgéométriques et physicochimiques des complexes protéiques ont été calculés et intégrés dans
la base de données. A l'heure actuelle, 2P2I DB comporte 14 complexes protéine-protéine, 16 protéines libres, 60 complexes protéine-ligand et 55 modulateurs. Elle est un outilextrêmement utile pour étudier la druggabilité des interactions protéine-protéine. La mise en
place de cette base de données, ainsi que l'étude statistique des paramètres des interfacesprotéine-protéine, ont donné lieu à une publication parue en 2010 dans PloS One (Article 1)
et une seconde parue en 2012 dans Nucleic Acid Research (Article 2) lors de la mise à jour de la base de données et du site internet. 2P2I DB représente ainsi les fondations qui ont permis d'analyser les caractéristiquesdes inhibiteurs orthostériques d'interactions protéine-protéine. La seconde partie de mon
travail de thèse a donc consisté à révéler et à étudier, en collaboration avec le Dr. Véronique
Hamon (Postdoc, CRCM, Marseille), les paramètres physicochimiques qui sont propres auxinhibiteurs d'interactions protéine-protéine (appelés aussi PPIM pour Protein-Protein
Interaction Modulators). L'étude de ces paramètres ainsi que la mise en place d'un algorithmepermettant de focaliser une chimiothèque à l'aide de petites molécules enrichies en inhibiteurs
d'interactions protéine-protéine ont fait l'objet d'une publication actuellement en révision
dans le Journal of PloS Computational Biology (Article 3). L'étude des caractéristiques
biophysiques des paramètres d'interaction entre les différents inhibiteurs d'interactions
protéine-protéine présents dans 2P2I DB et leurs partenaires nous a permis d'étudier l'efficacitéatomique pour cette classe de molécules et de les comparer aux molécules médicaments
12 Avant-Propos |
classiquement utilisées en pharmacopée. Ces travaux ainsi que " l'état de l'art » de la
connaissance sur l'espace chimique représentant les inhibiteurs d'interactions protéine-
protéine ont étés publiés dans une revue parue en 2011 dans Current Opinion in ChemicalBiology (Article 4).
En parallèle de ces travaux principaux et puisque j'avais acquis des connaissances en dynamique moléculaire au cours de mes stages de Master 1&2, le Dr. Roche m'a proposé de m'impliquer dans l'étude de la dynamique de l'ouverture de la lipase pancréatique humaineen collaboration avec le Dr Frédéric Carrière (LEIPL, Marseille). Dans ce projet, initié par
le Dr. André Fournel (BIP, Marseille), je me suis servi de la dynamique moléculaire afind'apporter un éclairage aux résultats obtenus par résonance paramagnétique électronique. Ce
projet n'est pas discuté dans ce manuscrit par soucis de logique scientifique, mais la
publication relative à ce travail est présentée en Annexe 1 (Article 5). | Liste des publications 13LISTE DES PUBLICATIONS
Article 1. Bourgeas R
, Basse M-J, Morelli X, Roche P: Atomic Analysis of Protein-Protein Interfaces with Known Inhibitors: The 2P2I Database. PLoS ONE 2010, 5:e9598.Article 2. Basse MJ, Betzi S, Bourgeas R
, Bouzidi S, Chetrit B, Hamon V, Morelli X, Roche P: 2P2Idb: A Structural Database Dedicated to Orthosteric Modulation of Protein-Protein Interactions.Nucleic Acid Research 41: in press.
Article 3. Hamon V, Bourgeas R
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