[PDF] Dégénérescence Maculaire Liée à lAge

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Membres du jury |

Gérald Larcher | Président

Luc Buhannic | Directeur

Patrick Saulnier | Co-Directeur

Anne-Marie Le Ray | Membre

Martine de Luis | Membre

Soutenue publiquement le :

27 Novembre 2015

au traitement personnalisé du patient

Aude Massé

Née le 18/04/1989 à Angers (49)

Sous la direction du Dr. Luc Buhannic

Co-direction : Pr. Patrick Saulnier

Thèse

pour le

2014-2015

Dégénérescence Maculaire

5

űAude Massé

LISTE DES ENSEIGNANTS

Année Universitaire 2014-2015

Département Pharmacie

PROFESSEURS Disciplines

BENOIT Jean-Pierre Pharmacotechnie - Biopharmacie

DUVAL Olivier Chimie Thérapeutique

ÉVEILLARD Matthieu Bactériologie - Virologie

FAURE Sébastien Pharmacologie

JARDEL Alain Physiologie

LAGARCE Frédéric Pharmacotechnie-Biopharmacie

LARCHER Gérald Biochimie

MARCHAIS Véronique Bactériologie - Virologie PASSIRANI Catherine Chimie générale Chimie analytique

RICHOMME Pascal Pharmacognosie

SAULNIER Patrick Biophysique pharmaceutique et biostatistiques

SERAPHIN Denis Chimie Organique

VENIER Marie-Claire Pharmacotechnie - Biopharmacie

PAST Disciplines

BRUNA Étienne Industrie

MAITRES DE CONFERENCES Disciplines

ANNAIX Véronique Biochimie Générale et Clinique

BAGLIN Isabelle Pharmaco - Chimie

BASTIAT Guillaume Biophysique biostatistiques -Rhéologie BENOIT Jacqueline Pharmacologie et Pharmacocinétique

CLERE Nicolas Physiologie - Pharmacologie

DERBRÉ Séverine Pharmacognosie-

FLEURY Maxime Immunologie

GUILET David Chimie Analytique

6

űAude Massé

MAITRES DE CONFERENCES Disciplines

HELESBEUX Jean-Jacques Chimie Organique

LANDREAU Anne Botanique

MALLET Marie-Sabine Chimie Analytique et Bromatologie MAROT Agnès Parasitologie et Mycologie médicale

PECH Brigitte Pharmacotechnie

RIOU Jérémie Biostatistiques

ROGER Émilie Pharmacotechnie

SCHINKOVITZ Andréas Pharmacognosie

TRICAUD Anne Biologie Cellulaire

A.H.U. Disciplines

BRIS Céline Biochimie

SPIESSER-ROBELET Laurence Pharmacie clinique et Éducation Thérapeutique

PRCE (Professeurs certifiés affectés

Disciplines

BRUNOIS-DEBU Isabelle Anglais

ATER (Assistants Enseignement

Supérieur et Recherche).

Disciplines

BOISARD Séverine Chimie analytique

DESHAYES Caroline Bactériologie

RODIER Marion Pharmacologie

VERRIER Julie Parasitologie et mycologie médicale 7

űAude Massé

Département ISSBA

PROFESSEURS Disciplines

BOURY Franck Biophysique

CALENDA Alphonse Biologie Moléculaire - Biotechnologie

MAHAZA Chetaou Bactériologie - Virologie

MAURAS Geneviève Biologie Cellulaire

MAITRES DE CONFERENCES Disciplines

BATAILLE Nelly Biologie Cellulaire et Moléculaire

BILLAUD Sandrine Immunologie - Parasitologie

BONNIN Marie Management intégré / qualité logistique CALVIGNAC Brice Génie des procédés bioindustries

DUBREUIL Véronique Chimie Analytique

FAISANT Nathalie Génie des produits industriels GIRAUD Sandrine Biologie moléculaire et cellulaire

OGER Jean-Michel Chimie

RICHOMME Anne-Marie Valorisation des substances naturelles

PRAG (Professeurs Agrégés)

Disciplines

HANOTTE Caroline Economie Gestion

ROUX Martine Espagnol

PRCE (Professeurs certifiés affectés dans

Disciplines

LECOMTE Stéphane Anglais

MEENTS Ulrike Allemand

PAST Disciplines

BERGER Virginie Sureté de fonctionnement des études cliniques BLOUIN Laurence Management des structures des soins COLLE Stéphane Prévention des risques innovation et conception HQS du bâti DELOUIS Anne-Laure Prévention des risques et sécurité MATHIEU Éric Ingénierie de projets dans les domaines de santé

NORMAND Yves

8

űAude Massé

POURIAS Marie-Annick Projets professionnels Formation continue

VERBORG Soisik Management Qualité

ATER (Assistants Enseignement

Supérieur et Recherche).

Disciplines

MARTINEZ Émilie Biologie et Physiologie de la nutrition 9

űAude Massé

Remerciements

Gérald Larcherhonneur de présider le jury de cette thèse.

Je tiens tout particulièrement à remercier Luc Buhannic, directeur de thèse. Un grand merci pour

votre implication et votre soutien. Doliage il y a un peu plus de deux ans. Ce sujet de thèse voir le jour et être complété lors des Journées de Réflexions Ophtalmologiques.

pouvoir travailler sur ce sujet à vos côtés, les nombreuses conférences auxquelles nous avons pu

assister t permis

Merci à Patrick Saulnier, co-directeur de thèse. Malgré les emplois du temps chargés et la distance

Paris-Angers, nous avons réussi à organiser quelques rendez-vous. Merci pour votre disponibilité, et

Merci à Anne-

Merci à Martine de Luis, membre du jury. Merci de juger ce travail. Je ne

te remercierai également jamais assez pour cette année extrêmement enrichissante à travailler à tes

côtés, sur un enregistrement des plus intéressants ! M Un grand merci à le questionnaire lors des Journées de Réflexions Ophtalmologiques. 10

űAude Massé

Je tiens également à remercier la société llie sur leur stand lors de ce congrès ainsi pu mener à bien mon enquête dans une très bonne ambiance. pris le temps de répondre, dans le détail, à mes questions sur le test génétique Macula Risk®.

Merci également à Pascale et Yasmine, pour leur bonne humeur et leur accueil chaleureux au sein de

Doliage.

enseignants de pu côtoyer au cours

de ces années. Les études de pharmacie offrent une connaissance très large. Cette base scientifique

me sert tous les jours, même en réglementaire !

Merci à tous mes différents maîtres de stage durant ces années à Angers, et plus particulièrement : à

Annie Koenig pour ma très bonne exe Bernard pour mon stage en et Martine Urban pour ces six agréables mois en gestion des risques se aussi mes remerciements à Jean-Yves Pabst, Responsable du Master 2 Droit

communautaire et réglementations pharmaceutiques de la Faculté de Pharmacie de Strasbourg, pour

la diversité des sujets abordés lors de ce master qui vient parfaitement compléter les études de

pharmacie. chez Sanofi. Tu as toujours été très disponible , merci Emmanuel pour cette expérience enrichissante. nt à toutes les personnes rencontrées chez Sanofi. Déjà deux ans et je suis

Merci à Serge et Amanda, des personnes avec qui on aime discuter, aussi bien au travail que lors des

trajets sur la ligne C ! 11

űAude Massé

Sans oublier les copains du Master de Strasbourg ainsi que toutes les personnes rencontrées tout au

long de ces deux années à Paris, c !

Marie, un grand merci pour la relecture, tu as été et restes un binôme formidable ! Merci pour tous

ces bons moments et ceux à venir.

Hélène, les études de pharmacie auraient été bien différentes sans toi. 2007 a été le début de

Merci pour tout.

Merci à Claire, mon amie de toujours.

Un grand merci à ma famille. Je tiens tout particulièrement à remercier mes parents. Merci de

ciences, merci infiniment pour votre soutien.

A mon père.

13

űAude Massé

TABLE DES MATIERES

INTRODUCTION ................................................................................................. 23

1.1. La coque cornéo-sclérale .......................................................................27

1.3. La rétine .............................................................................................29

2.2. Le vitré : milieu sous forme de gel .........................................................34

2.3. Le cristallin : milieu solide .....................................................................34

1. Historique .................................................................................... 35

2. Les différentes formes cliniques .................................................. 36

2.2. La DMLA atrophique .............................................................................37

2.3. La DMLA exsudative .............................................................................37

2.4. Classification en fonction de la gravité ....................................................38

3. Epidémiologie .............................................................................. 40

4. Symptômes et diagnostic ............................................................. 41

4.1. Les symptômes évocateurs ...................................................................41

4.2. Le diagnostic .......................................................................................44

5. Physiopathologie ......................................................................... 49

5.1. Phénomènes précoces ..........................................................................50

5.2. Phénomènes tardifs ..............................................................................53

6. Les facteurs de risque .................................................................. 57

au traitement personnalisé du patient 14

űAude Massé

6.1. Les facteurs de risque non modifiables....................................................57

6.2. Les facteurs de risque environnementaux liés au stress oxydant ................58

6.3. Les facteurs de risque systémiques et autres facteurs...............................61

Partie II : La prise en charge de la DMLA ...................................................... 67 I. Les traitements disponibles pour la DMLA exsudative ..................... 70

1. Les anti-VEGF .............................................................................. 70

1.2. Les médicaments anti-VEGF disponibles ..................................................71

1.3. La problématique du coût élevé des traitements par anti-VEGF indiqués dans

2. La thérapie photodynamique ....................................................... 76

3. La photocoagulation au laser ....................................................... 76

4. Anti-inflammatoires ..................................................................... 77

5. Les traitements chirurgicaux ....................................................... 77

II. Prise en charge nutritionnelle ....................................................... 79

1. DMLA et lipides ............................................................................ 79

1.1. Cholestérol, acides gras monoinsaturés et saturés : lipides à risque ...........79

1.2. Acides gras polyinsaturés oméga-3 : lipides protecteurs ...........................80

1.3. Conclusion sur les lipides ......................................................................83

2. Les antioxydants .......................................................................... 84

2.1. Le stress oxydant et le rôle des antioxydants au niveau de la rétine ...........84

2.2. Les aliments riches en antioxydants (vitamine C, vitamine E et zinc) ..........87

2.3. Antioxydants et DMLA : Age-Related Eye Disease Study 1 (AREDS 1), une

étude majeure ...........................................................................................90

3. Les pigments maculaires ............................................................. 94

3.1. Les pigments maculaires : lutéine et zéaxanthine.....................................94

3.2. Les aliments riches en lutéine et zéaxanthine ..........................................95

3.3. Pigments maculaires et DMLA : les études ..............................................95

4. Les vitamines du groupe B ........................................................... 96

4.2. Les aliments riches en vitamines B2, B6, B9 et B12 ..................................98

5. Compléments alimentaires et protection de la rétine ................. 105

ophtalmologistes ?......................................................................... 110 15

űAude Massé

européenne ............................................................................................. 117

III. Alternatives en phytothérapie .................................................... 119 IV. Autres axes de prise en charge ................................................... 119

1. La rééducation visuelle .............................................................. 119

Partie III : Vers une médecine personnalisée pour prévenir et traiter la DMLA I. Une adaptation de la prise en charge des patients : État des lieux 126

1. Adaptation de prescriptions de compléments alimentaires ........ 126

1.1. Compléments alimentaires et observance.............................................. 126

1.2. Adaptation de la supplémentation : enquête auprès de 41 ophtalmologistes

.............................................................................................................. 127

2. Adaptation de la prise en charge chez les patients opérés de la

cataracte ....................................................................................... 132

2.1. La nocivité de la lumière bleue ............................................................. 132

2.2. La cataracte et son traitement ............................................................. 134

2.3. Opération de la cataracte et risque de DMLA ......................................... 135

2.4. Protection de la rétine chez les personnes opérées de la cataracte ........... 136

2.5. Protection de la rétine chez les patients opérés de la cataracte : quelle prise

en charge par les ophtalmologistes français ? ............................................... 139 II. Vers un traitement personnalisé .................................................. 141

1. DMLA et génétique ..................................................................... 143

1.1. Génétique et inflammation : le gène CFH .............................................. 145

1.2. Le gène HTRA1/ARMS2 ....................................................................... 150

1.3. Gènes liés au métabolisme des lipides .................................................. 152

1.4. Autres gènes potentiellement impliqués ................................................ 156

1.5. Conclusion sur la génétique de la DMLA ................................................ 158

2. Les tests génétiques .................................................................. 160

2.1. Les tests génétiques pour la DMLA ....................................................... 160

3. Nutrigénétique et pharmacogénétique de la DMLA .................... 169

3.1. Nutrigénétique ................................................................................... 169

16

űAude Massé

3.2. Traitements médicamenteux actuels de la DMLA et pharmacogénétique .... 181

3.3. Traitements médicamenteux en développement et pharmacogénétique .... 184

CONCLUSION ...................................................................................................195

Annexes ..................................................................................... 197

Annexe 1 : Échelle EDTRS ................................................................................. 199

Annexe 2 : Échelle de Parinaud ........................................................................... 200

Annexe 5 : Stratégie diagnostique de la DMLA ........................................................ 204

ophtalmologie .................................................................................................. 207

Annexe 9 : La réglementation des compléments alimentaires ..................................... 211

Annexe 10 : Questionnaire proposé aux ophtalmologistes lors des Journées de Réflexions

Ophtalmologiques ± Paris ± 13/14 mars 2015 .......................................................... 214

Risk® ............................................................................................................ 217

Annexe 13 : Point sur la thérapie génique ............................................................. 219

Annexe 14 : Point sur les prothèses rétiniennes ...................................................... 220

BIBLIOGRAPHIE ................................................................................................225

17

űAude Massé

TABLE DES FIGURES

.................................................................................................................................. 27

Figure 2 : Schéma en coupe de la rétine ............................................................................................................ 31

Figure 3 : Trajet de la lumière et du message nerveux dans la rétine ............................................................ 31

........................................................................................ 32 .. 33

Figure 6 : Les métamorphopsies ........................................................................................................................ 42

................................ 43 ............................................. 44

Amsler (B) 46

......... 47

Figure 11 : Physio

accumulation de dépôts lipidiques et cellulaires ..................................................................................... 54

Figure 12 : Physiopathologie de la DMLA. Étape 2 : inflammation ............................................................... 55

Figure 13 : Les différents types de facteurs de risque offrant un terrain favorable au développement de la

DMLA ......................................................................................................................................................... 64

Figure 14 : Différences de structure moléculaire entre le ranibizumab (Lucentis®) et le bévacizumab

(Avastin®) .................................................................................................................................................. 73

Figure 15 : Aliments riches en oméga-3 ............................................................................................................ 82

Figure 16 : Voie métabolique de l'Oxygène et des Espèces Oxygénées Réactives ......................................... 85

Figure 17 : Le stress oxydant : un déséquilibre entre pro-oxydants et antioxydants .................................... 86

....................................................................................................................... 91

Figure 20 : AREDS 1 : Probabilité de progression vers une DMLA avancée sur 7 années selon le groupe

........................................................................................................................................................ 93

7 années

.......................................................................................................... 98

Figure 22 : Design de l'AREDS 2 ..................................................................................................................... 103

Figure 23 : Résultats de l'AREDS 2 ................................................................................................................. 104

Figure 24 : Les éléments intéressants dans la prise en charge nutritionnelle de la DMLA ........................ 105

.................... 109

patients atteints de MLA et/ou DMLA .................................................................................................. 113

sation de compléments alimentaires chez les patients atteints de MLA

et/ou DMLA ............................................................................................................................................. 113

Figure 28 : Relation entre le nombre de patients atteints de MLA/DMLA vus par semaine et l'utilisation

de compléments alimentaires chez ces patients ..................................................................................... 114

18

űAude Massé

Figure 29 : Types de DMLA pour lesquels les ophtalmologistes prescrivent/conseillent des compléments

alimentaires .............................................................................................................................................. 115

Figure 30 : Stades de DMLA pour lesquels les ophtalmologistes prescrivent/conseillent des compléments

alimentaires .............................................................................................................................................. 116

e prescriptions de compléments alimentaires chez les

patients atteints de MLA et/ou DMLA .................................................................................................. 129

......................................... 131 nocifs atteignant la rétine ............................................. 135

Figure 35 : Odds ratio de chaque variant associé au risque de DMLA (Chen et al., 2011) ........................ 144

Figure 36 : Schéma simplifié du système du complément ............................................................................. 147

mplément

(schéma simplifié) .................................................................................................................................... 148

Figure 38 : Lien entre le polymorphisme du gène ARMS2 et le risque de DMLA (Delcourt et al., 2012) 151

et al., 1998) montrant İ-à-vis de la

DMLA exsudative .................................................................................................................................... 153

Figure 40 : Lien entre les concentrations plasmatiques en lutéine et zéaxanthine et les gènes impliqués

dans le métabolisme des lipides (Merle et al., 2013) .............................................................................. 155

(Chen et al., 2010) ......... 159

Figure 42 : Exemple de courbe ROC concernant un modèle pour un test destiné à évaluer le risque vis-à-

vis de la DMLA ........................................................................................................................................ 166

upplémentation en zinc ............. 170

Figure 44 et al. ............................................................................................ 171

Figure 45 : Risque de progression de la DMLA selon le génotype pour les gènes CFH et ARMS2 (Awh et

al., 2015) .................................................................................................................................................... 173

(Awh et al., 2015) ..................................................................................................................................... 174

Figure 47 : Recommandations de Vita Risk pour l'adaptation de la supplémentation selon le profil

génétique du patient pour CFH et HTRA1/ARMS2 ............................................................................ 177

précoce selon le génotype pour CFH et HTRA1/ARMS2 (Ho et al., 2011) ......................................... 179

Figure 49 : Design des études de phase III du lampalizumab, prenant en compte le statut des patients vis-

à-vis du biomarqueur génétique CFI ..................................................................................................... 185

tests génétiques chez les patients

atteints de DMLA .................................................................................................................................... 189

19

űAude Massé

TABLE DES TABLEAUX

Tableau 1 : Classification simplifiée des DMLAs en quatre stades ................................................................ 39

rs une DMLA

avancée à 5 ans ........................................................................................................................................... 40

Tableau 3 : Eléments caractéristiques de

Tableau 4 : Synthèse des résultats de plusieurs études sur le risque associé au tabac dans la DMLA, chez

les fumeurs et anciens fumeurs ................................................................................................................. 59

Tableau 5 : Synthèse des résultats de plusieurs études sur le risque associé à un IMC élevé dans la DMLA

..................................................................................................................................................................... 62

Tableau 6 : Aliments riches en vitamine C ....................................................................................................... 87

Tableau 7 : Aliments riches en vitamine E........................................................................................................ 88

Tableau 8 : Aliments riches en zinc ................................................................................................................... 89

Tableau 9 : Formulation AREDS ...................................................................................................................... 90

Tableau 10 : Classific .......................................................................................... 91

Tableau 11 : Aliments riches en vitamine B2 .................................................................................................... 99

Tableau 12 : Aliments riches en vitamine B6 .................................................................................................... 99

Tableau 13 : Aliments riches en vitamine B9 .................................................................................................. 100

Tableau 14 : Aliments riches en vitamine B12 ................................................................................................ 101

Tableau 15 : Doses journalières maximales autorisées pour les vitamines et minéraux couramment utilisés

dans les compléments alimentaires à visée oculaire .............................................................................. 106

utilisés dans les compléments alimentaires à visée oculaire ................................................................. 108

luer le risque de DMLA ............................................ 161

Tableau 18 : Informations génétiques fournies par le test Macula Risk® ................................................... 163

Tableau 19 : Les cinq groupes de risque permettant de classer les patients suite aux résultats du test

Macula Risk® .......................................................................................................................................... 164

et al. ............................................................ 172 Tableau 21 : Tableau présentant les éléments à prendre en com

alimentaire selon le génotype du patient (Awh et al.) ........................................................................... 176

20

űAude Massé

LISTE DES ABREVIATIONS

ACCE Analytic validity, Clinical validity, Clinical utility, Ethical/legal/social implications (modèle)

AJR Apport Journalier Recommandé

ALA Acide Alpha-Linolénique

ALIENOR Antioxydants, Lipides Essentiels, Nutrition et Maladies Oculaires (étude)

AMD /ARMD Age-Related Macular Degeneration = DMLA

AMM Autorisation de Mise sur le Marché

ANSES Agence Nat

Travail

AREDS Age-Related Eye Disease Study (étude)

ARMS2 Age-Related Maculopathy Susceptibility 2 (gène) CATT Comparison of AMD Treatments Trials (étude) CFH Complement Factor H = Facteur H du Complément CFI Complement Factor I = Facteur I du Complément CRP C-Reactive Protein = Protéine C Réactive

DARPin Designed Ankyrin Repeat Proteins

DHA Acide docosahexaénoïque

DMLA EFSA European Food Safety Authority = Autorité européenne de sécurité des aliments

EGF Epidermal Growth Factors

EOR Espèces Oxygénées Réactives

EPA Acide eicosapentaénoïque

quotesdbs_dbs50.pdfusesText_50

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