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République française

GUIDE DES BONNES PRATIQUES

DE FABRICATION

du 29 décembre 2015, modifiée par les décisions des 30 décembre 2016 et 2019 Décision du 29 décembre 2015 relative aux bonnes pratiques de fabrication

Journal officiel de la République française du 29 janvier 2016, texte 34 sur 188. (NOR : AFSM1600529S)

Le directeur général de l"Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de

santé (ANSM), Vu l"article 47 de la directive 2001/82/CE et la directive 2001/83/CE du Parlement et du Conseil du 6 novembre 2001, modifiée par la directive 2011/62/UE, instituant un code communautaire relatif aux médicaments à usage vétérinaire et un code communautaire relatif aux médicaments à usage humain, ensemble le guide des bonnes pratiques de fabrication publié par la Commission européenne ; Vu la directive 2003/94/CE de la Commission du 8 octobre 2003 établissant les principes et lignes directrices de fabrication concernant les médicaments à usage humain et les médicaments expérimentaux à usage humain ; Vu le code de la santé publique, et notamment les articles L.5121-5, L.5124-1, L.5138-1, L.5138- 3,

R.5124-1 et R.5138-1 et suivants ;

Vu l"avis de l"Agence nationale de sécurité sanitaire de l"alimentation, de l"environnement et du

travail en date du 14 septembre 2015 ;

Considérant la publication par la Commission européenne de nouveaux chapitres au guide

européen des bonnes pratiques et notamment les chapitres 3, 5, 6 et 8 ; Considérant les modifications successives apportées aux principes de bonnes pratiques de fabricatio n depuis l"intervention de la décision du 4 décembre 2013 ;

Considérant qu"afin d"améliorer la lisibilité de ces principes et de faciliter leur connaissance et

leur

bonne application par les opérateurs, il y a lieu d"intégrer dans un document unique l"ensemble

de ces modifications en reprenant la présentation du guide européen de bonnes pratiques de fabrication (GMP) tel que publié par la commission européenne,

Décide :

Art. 1

er. - Les principes des bonnes pratiques de fabrication sont définis en conformité avec les dispositions annexées à la présente décision. Art. 2 - Les principes de bonnes pratiques de fabrication de la partie I, tels qu"annexés à la présente décision, sont applicables aux établissements pharmaceutiques mentionnés à l"article

L.5124-1 du code

de la santé publique. Ils s"appliquent également aux opérations d"approvisionnement, de conditionnement, d"étiquetage et de stockage de médicaments expérimentaux réalisées par les pharmaciens des lieux de recherches autorisés pour ces opérations au titre du troisième alinéa de l"article L.1121-13 du même code.

Art. 3. - Les principes de bonnes pratiques de fabrication de la partie II, tels qu"annexés à la

présente décision, sont applicables aux établissements mentionnés à l"article L.5138-1 du code de la santé publique, se livrant à la fabrication des substances actives entrant dans la composition des médicaments, y compris lorsqu"il s"agit de reconditionnement et de réétiquetage en vue de leur distribution.

Art. 4. - La partie III, telle qu"annexée à la présente décision, recueille un ensemble de guides

destinés

à clarifier les attentes des autorités sanitaires en matière de fabrication de médicaments.

Ces modèles

de documents ont un caractère informatif. Art. 5. - La nouvelle annexe figurant après la partie III est applicable aux établissements et activités mentionnées aux articles 2 et 3 ;

Art. 6. - La décision du 4 décembre 2013 relative aux bonnes pratiques de fabrication est abrogée.

Art. 7. -

Le directeur de l"inspection est chargé de l"exécution de la présente décision, qui sera publiée a u Journal officiel de la République française.

Fait, le 29 décembre 2015

D. MARTIN

Décision du 30 décembre 2016 relative aux bonnes pratiques de fabrication

Le directeur général de l"Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé

(ANSM), Vu la directive 2001/82/CE et la directive 2001/83/CE du Parlement et du Conseil du

6 novembre 2001, modifiée par la directive 2011/62/UE, instituant un code communautaire relatif

aux médicaments à usage vétérinaire et un code communautaire relatif aux médicaments à usage

humain, ensemble le guide des bonnes pratiques de fabrication publié par la Commission

européenne ; Vu le code de la santé publique (CSP), et notamment les articles L. 5125-1 et L.5138-1 et suivants ; Vu la décision du 29 décembre 2015 relative aux bonnes pratiques de fabrication ;

Vu l"avis de l"Agence nationale de sécurité sanitaire de l"alimentation, de l"environnement et du

travail en date du 16 août 2016 ;

Considérant la publication par la Commission européenne de nouvelles annexes au guide

européen des bonnes pratiques de fabrication ainsi que des lignes directrices relatives à

l"évaluation formalisée du risque visant à déterminer les bonnes pratiques de fabrication

appropriées pour les excipients utilisés dans les médicaments à usage humain.

Décide :

Art. 1er. - Les lignes directrices particulières n°15 et 16 intitulées " Qualification et validation »

et "Certification par une personne qualifiée et libération des lots » figurant dans la partie

" Annexes » du guide de bonnes pratiques de fabrication telle qu"issue de la décision du 29

décembre 2015 susvisée sont remplacées par les annexes n°15 et 16 telles qu"annexées à la

présente décision.

Art. 2. - Il est inséré en partie III de ce même guide, après les " Exigences internationales

harmonisées pour la certification d"un lot », les lignes directrices du 19 mars 2015 relatives à

l"évaluation formalisée du risque visant à déterminer les bonnes pratiques de fabrication

appropriées pour les excipients utilisés dans les médicaments à usage humain, telles qu"annexées

à la présente décision.

Art. 3. Le directeur de l"inspection est chargé de l"exécution de la présente décision, qui sera

publiée sur le site internet de l"ANSM.

Fait, le 30 décembre 2016

D. MARTIN

Décision du 2019 modifiant la décision du 29 décembre 2015 modifiée relative aux bonnes pratiques de fabrication des médicaments

GHIDEULFDWLRQSXEOLpSDUOD&RPPLVVLRQHXURSpHQQH9XOHFRGHGHODVDQWpSXEOLTXHHWQRWDPPHQWVHVDUWLFOHV/HW/9XODGpFLVLRQGXGpFHPEUHPRGLILpHUHODWLYHDX[ERQQHVSUDWLTXHVGHIDEULFDWLRQ&RQVLGpUDQW OD SXEOLFDWLRQ SDU OD &RPPLVVLRQ HXURSpHQQH GX JXLGH GHV ERQQHV SUDWLTXHV GH IDEULFDWLRQ

Article 1

er :

Article 2 :

Article 3 :

'0$57,1

Fait, le

TABLE DES MATIERES

PARTIE I BONNES PRATIQUES DE FABRICATION DES MEDICAMENTS A

USAGE HUMAIN

8

PREAMBULE

INTRODUCTION

CHAPITRE 1 : SYSTEME QUALITE PHARMACEUTIQUE

CHAPITRE 2 : PERSONNEL

CHAPITRE 3 : LOCAUX ET MATÉRIEL

CHAPITRE 4 : DOCUMENTATION

CHAPITRE 5 : PRODUCTION

CHAPITRE 6 : CONTRÔLE DE LA QUALITÉ

CHAPITRE 7 : ACTIVITES EXTERNALISEES

CHAPITRE 8 : RÉCLAMATIONS, DEFAUTS QUALITE ET RAPPELS DE

MÉDICAMENTS

CHAPITRE 9 : AUTO-INSPECTION 9 10 12 18 23

27
35
45
51
53
58
PARTIE II BONNES PRATIQUES DE FABRICATION POUR LES SUBSTANCES ACTIVES UTILISEES COMME MATIERES PREMIERES DANS LES

MEDICAMENTS

1. Introduction

2. Management de la qualité

3. Personnel

4. Bâtiments et installations

5. Equipements de fabrication

6. Documentation et enregistrements

7. Gestion des matières

8. Production et contrôles en cours de procédé

9. Conditionnement et étiquetage d"identification des substances

actives et des intermédiaire s 1

0. Stockage et distribution

11. Contrôles en laboratoire

12. Validation

13. Maîtrise des modification

s 1

4. Refus et réutilisation des matières

15. Réclamations et rappels

16. Fabricants sous contrat (incluant les laboratoires)

17. Agents, courtiers, negociants, distributeurs, reconditionneurs et

réétiqueteur s 1

8. Dispositions spécifiques pour les substances actives fabriquée

s p ar culture cellulaire / fermentation

19. Substances actives utilisées en essais cliniques

20. Glossaire

59
6 0 63
66
67
70
73
77
79
82
84
85
88
92
93
95
96
97
99
102
104
PARTIE III DOCUMENTS RELATIFS AUX BONNES PRATIQUES DE FABRICATION 109 P

ARTIE IV GESTION DU RISQUE QUALITE (ICH Q9)

Préambule

1. Introduction

2. Champs d"application

3. Principes de la gestion du risque qualité

4. Processus général de gestion du risque qualité

5. Méthodologie de gestion du risque

6. Intégration de la gestion du risque qualité aux activités de l"industrie

et de la réglementation

7. Définitions

8. Références

SYSTEME QUALITE PHARMACEUTIQUE (ICH Q10)

Préambule

1. Système qualité pharmaceutique

2. Responsabilité de la direction

3. Amélioration continue des performances du procédé et de la

qualité du produit

4. Amélioration continue du systeme qualité pharmaceutique

5. Glossaire

EXIGENCES INTERNATIONALES HARMONISEES POUR LA

CERTIFICATION D"UN LOT

LIGNES DIRECTRICES DU 19 MARS 2015 RELATIVES A L"EVALUATION FORMALISEE DU RISQUE VISANT A DETERMINER LES BONNES PRATIQUES DE FABRICATION APPROPRIEES POUR LES EXCIPIENTS

UTILISES DANS LES MEDICAMENTS A USAGE HUMAIN

GUIDE DES BONNES PRATIQUES DE FABRICATION SPECIFIQUES

AUX MEDICAMENTS DE THERAPIE INNOVANTE

1. Introduction

2. Approche fondée sur le risque

3. Personnel

4. Locau

x 5 . Équipements

6. Documentation

7. Matières premières de départ et matières premières

8. Lots de semences et système de banque de cellule

s 9 . Production

10. Qualification et validation

11. Personne qualifiée et libération des lots

12. Contrôle de la qualité

13. Activités externalisée

s 1

4. Défauts qualité et rappels de produits

15. Mesures de contrôle de l"environnement pour les MTI composé

s e n tout ou partie d"OGM

16. Reconstitution du produit après libération des lots

17. Production automatisée des MTI

Glossaire 110

1 10 111
112
112
112
116
117
118
120
130
130
131
134
136
141
142
147
151
155
159
163
170
174
184
186
194
200
203
215
223
231
237
238
241
242
244
247
ANNEXES (Lignes directrices particulières) 251 LD.1. FABRICATION DES MÉDICAMENTS STÉRILES ANNEXE 2 FABRICATION DES SUBSTANCES ACTIVES ET DES

MEDICAMENTS BIOLOGIQUES A USAGE HUMAIN

LD.3. FABRICATION DES MEDICAMENTS

RADIOPHARMACEUTIQUES

LD.4 et LD 5 (Sans objet)

ANNEXE 6 FABRICATION DES GAZ MEDICINAUX

ANNEXE 7 FABRICATION DES MÉDICAMENTS À BASE DE

PLANTES

LD.8. ÉCHANTILLONNAGE DES MATIÈRES PREMIÈRES ET

DES ARTICLES DE CONDITIONNEMENT

LD.9. LIQUIDES, CRÈMES ET POMMADES

LD.10. FABRICATION DE PRÉPARATIONS PRESSURISÉES EN AÉROSOL A INHALER PRÉSENTÉES EN RÉCIPIENTS

MUNIS D"UNE VALVE DOSEUSE

ANNEXE 11 SYSTÈMES INFORMATISÉS

LD.12. UTILISATION DES RAYONNEMENTS IONISANTS DANS

LA FABRICATION DES MÉDICAMENTS

LD.13. FABRICATION DES MEDICAMENTS EXPÉRIMENTAUX ANNEXE 14 FABRICATION DES MÉDICAMENTS DÉRIVÉS DU SANG

OU DU PLASMA HUMAINS

ANNEXE 15 QUALIFICATION ET VALIDATION

ANNEXE 16 CERTIFICATION PAR UNE PERSONNE QUALIFIÉE ET

LIBÉRATION DES LOTS

LD.17. LIBÉRATION PARAMÉTRIQUE

LD.18 (Sans objet)

LD.19. ÉCHANTILLON DE RÉFÉRENCE ET ÉCHANTILLON

MODÈLE

GLOSSAIRE 252 269

290
296
297
308
313
315
316
318
323
329
351
364
379
391
396
394
399

PARTIE I

BONNES PRATIQUES DE FABRICATION

DES

MEDICAMENTS A USAGE HUMAIN

PRÉAMBULE

La directive 2003/94/CE de la Commission européenne du 8 octobre 2003 a établi les

principes e t lignes directrices de bonnes pratiques de fabrication concernant les médicaments à

usage humain dont la fabrication requiert l"autorisation visée à l"article 40 de la directive

2001/83/CE modifiée et pour les médicaments expérimentaux à usage humain dont la

fabrication requiert l"autorisation visée à l"article 13 de la directive 2001/20/CE. La directive

2001/83/CE introduit également les principes et lignes directrices de bonnes pratiques de

fabrication pour les substances actives visés dans son article 46. Les articles L.5121-5 et L.5138-3 du code de la santé publique précisent que la fabrication des médicam ents et des substances actives utilisées comme matières premières dans les

médicaments doit être réalisée en conformité avec des bonnes pratiques dont les principes

sont définis par décision de l"Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de

santé (ANSM). Dans ce cadre, l"ANSM a élaboré une nouvelle édition du guide des bonnes pratiques de fabricatio n (BPF), qui se substitue à celle introduite par la décision du 4 décembre 2013 du

directeur général de l"Agence française de sécurité du médicament et des produits de santé,

publiée au Journal officiel de la République française. Le nouveau guide fait l"objet d"une

publication au Bulletin Officiel Spécial du Ministère des Affaires sociales et de la Santé sous le

n°2015/12 bis qui annule et remplace le précédent guide publié sous le n°2014/1 bis.

Ce guide a été élaboré suivant le modèle européen du guide de bonnes pratiques de

fabricatio

n de médicaments à usage humain et vétérinaire tel qu"édité par la Commission

Européenne afin d"en respecter la numérotation des chapitres et des annexes. Dans la mesure où le présent document ne concerne que les bonnes pratiques de fabrication de médicam ents à usage humain, les dispositions spécifiques mentionnées aux annexes 4 et 5

relatives aux médicaments vétérinaires du guide européen ne sont pas reprises dans le

présent document.

Dans la suite de ces bonnes pratiques, le terme " personne qualifiée » est utilisé de manière

répétée e t doit être considéré comme interchangeable selon les cas avec les termes

" pharmacien responsable » ou " pharmacien délégué » ou " pharmacien adjoint » par

délégation du pharmacien responsable, formé et habilité à la certification des lots. Le pharmacien responsable, mentionné à l"article L.5124-2 du code de la santé publique, dirigeant de l"entreprise, assume notamment les missions décrites à l"article R. 5124-36. Le pharmacien responsable doit se faire assister par d"autres pharmaciens conformément à la réglement ation en vigueur afin qu"il puisse assumer pleinement ses responsabilités. Dans cette édition des bonnes pratiques, le remplacement du terme " ligne directrice » par " annexe

» est initié. Par conséquent, les deux termes coexisteront jusqu"à la mise à jour

complète du guide.

INTRODUCTION

L"industrie pharmaceutique des Etats membres de l"Union Européenne (UE) se situe à un h aut nive au de gestion de la qualité dans le développement, la fabrication et le contrôle des

médicaments. Un système d"autorisation de mise sur le marché garantit que tous les

médicaments ont été évalués par une autorité compétente et ce, afin de s"assurer de leur

conformité aux exigences actuelles de sécurité, de qualité et d"efficacité. Un système

d"autorisation de fabrication garantit par ailleurs que l"ensemble des médicaments

autorisés sur le marché européen ne sont fabriqués/ importés que par des fabricants

autorisés - dont les activités font l"objet d"inspections régulières de la part des autorités

compétentes - qui mettent en oeuvre les principes de gestion du risque qualité. Tous les fabricants de médicaments de l"UE doivent être titulaires d"une autorisation de fabrication, que les médicaments soient destinés au marché européen ou à l"exportation. La Commission a adopté deux directives établissant les principes et lignes directrices des

Bonnes Pra

tiques de Fabrication (BPF) pour les médicaments. La directive 2003/94/CE s"applique aux médicaments à usage humain tandis que la directive 91/412/CEE s"applique

aux médicaments à usage vétérinaire. Les lignes directrices particulières conformes à ces

principes sont publiées dans le guide des BPF. Celui-ci est destiné à servir de référence

lors de l"évaluation des demandes d"autorisation de fabrication et lors de l"inspection des fabricants de médicaments.

Les principes des BPF et les lignes directrices particulières s"appliquent à toutes les

opération s requérant les autorisations prévues aux articles 40 de la directive 2001/83/CE et

13 de la directive 2001/20/CE, tels qu"amendés. Ils s"appliquent également aux procédés

de fabrication pharmaceutique, tels ceux, par exemple, mis en oeuvre dans les

établissements de santé.

Le guide est scindé en trois parties et complété par une série d"annexes. La Partie I

présente l es principes BPF applicables à la fabrication des médicaments tandis que la Partie II

s"applique aux substances actives utilisées comme matières premières. La Partie III, quant à

elle, regroupe des documents relatifs aux BPF qui clarifient certaines attentes réglementaires. Les chapitres de la Partie I sur les " exigences fondamentales » sont introduits par une section " Principe » reprenant ceux déf inis dans la directive 2003/94/CE. Le chapitre 1

" Système qualité pharmaceutique » traite du concept fondamental de gestion de la qualité

applicable à la fabrication des médicaments. Le principe énoncé au début de chacun des

chapitres suivants souligne les objectifs en termes de gestion de la qualité de ces chapitres, le

texte détaille ensuite les points importants qui doivent être considérés par les fabricants lors

de la mise en oeuvre de ce principe. Conformément aux articles révisés 47 et 51 correspondant respectivement aux directives

2001/83/C

E et 2001/82/CE, la Commission adopte et publie des lignes directrices détaillées sur les principes des BPF pour les substances actives utilisées comme matières premières

des médicaments. La Partie II a été établie sur la base d"une ligne directrice développée

au niveau de l"ICH et publiée en tant qu"ICH Q7, applicable aux " principes actifs pharmaceutiques ». Elle est applicable au secteur humain et au secteur vétérinaire. Aux questions d"ordre général concernant les BPF abordées dans les parties I et II, ont

été ajout

ées des annexes apportant des éléments complémentaires dans certains domaines

d"activités plus spécifiques. Certains procédés de fabrication sont concernés par plusieurs

annexes, qui s"appliquent donc simultanément (par exemple, les annexes sur les

médicaments stériles et sur les produits radiopharmaceutiques et/ou les médicaments

biologiques). Un glossaire explicitant certains termes utilisés dans le guide se trouve en fin de Partie I. La Partie III est destinée à présenter un ensemble de documents relatifs aux BPF. Ceux- ci ne sont p as des annexes aux principes d es BPF, tels qu"établis dans la directive

2003/94/CE. L"objectif de la Partie III est de clarifier certaines attentes réglementaires et

doit être considérée comme une source d"information. Les détails relatifs à leur mise en

application sont décrits dans chacun des documents.

Le guide n"est pas destiné à traiter les questions de sécurité du personnel de fabrication.

Ces aspect

s peuvent revêtir une importance capitale dans la fabrication de certains médicaments, tels que ceux hautement actifs, biologiques et radioactifs. Toutefois, ces aspects sont réglementés par d"autres dispositions du droit communautaire ou national. Tout au long du guide, il est postulé que les exigences de l"autorisation de mise sur le marché re latives à la sécurité, la qualité et l"efficacité des médicaments sont systématiquement prises en compte dans toutes les dispositions prises en matière de production, de contrôle et de libération pour commercialisation par le titulaire de l"autorisation de fabrication. Depuis de nombreuses années, la fabrication des médicaments se déroule conformément aux ligne s directrices des BPF et n"est pas régie par les normes CEN / ISO. Les normes

CEN / ISO ont été prises en compte, mais leur terminologie n"a pas été utilisée dans cette

édition. Il est admis que d"autres méthodes que celles décrites dans ce guide sont en

mesure de répondre aux principes de gestion de la qualité. Ce guide ne devrait, en aucune façon, freiner le développement de nouveaux concepts ou de nouvelles technologies, dès

lors qu"ils sont validés et procurent un niveau de gestion de la qualité au moins équivalent à

celui défini dans ce guide.

Ce guide sera révisé régulièrement afin de prendre en compte les améliorations continues

des pratiq ues dans le domaine de la qualité.

CHAPITRE 1 : SYSTEME QUALITE PHARMACEUTIQUE

PRINCIPE

La personne qualifiée de l"établissement de fabrication doit fabriquer les médicaments

adaptés à l"usage auquel ils sont destinés, conformes aux exigences de l"autorisation de mise sur

le marché ou à l"autorisation de l"essai clinique, selon le cas, et qui n"exposent pas le patient

à des risques dus à une sécurité, qualité ou efficacité insuffisante. L"atteinte de cet objectif

de qualité engage la responsabilité de la direction et requiert la participation et l"engagement

quotesdbs_dbs14.pdfusesText_20

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