[PDF] BULLETIN LACADÉMIE NATIONALE DE MÉDECINE

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Tome 198 — Mars — N

BULLETIN

publié par

Rédacteur en chef :Professeur Jean C??????

Adjointe à la Rédaction :Sibylle du C???????

ACADÉMIE NATIONALE DE MÉDECINE

2014 — Tome 198 — Mars — N

Rédacteur en chef :Professeur Jean C??????

Adjointe à la Rédaction :Sibylle du C??????? Les sommaires du " Bulletin de l"Académie Nationale de Médecine » sont reproduits dans les sommaire Gram positive multi-drug resistance: what probability and fear?

Gérard Lina, Vincent Cattoir

439 Quels traitements innovants pour gagner la bataille des bactéries multi-

Innovative treatments for multidrug-resistant bacteria Pierre Tattevin, Aurélien Lorleac"h, Matthieu Revest 423
Séance consacrée au Professeur Alain Carpentier pour l"attribution du titre honoris causa

459 Présentation

Yves Logeais

Communications

Anomalous aortic origin of coronary arteries: a frequent and curable

Pascal Vouhé

473 L"avenir des dispositifs électriques implantables à visée cardiaque

Future of implantable electrical cardiac devices

Séance dédiée : " La réadaptation cardiaque en cardiologie »

Jean-Paul Bounhoure

Communications

Cardiac rehabilitation: physiologic basis, beneficial effects and contrain-

Jean-Paul Bounhoure, Marc Bousquet

501 Intérêt et indications de la réadaptation chez le malade coronarien

Benefits and indications of rehabilitation for coronary heart diseases Jean-Etienne Touze, Bernard Savin, Gérard Drivet, Christian Alessis Séance thématique : " Cannabis, cannabisme et nouveaux cannabinoïdes »

Cannabis in France, new insights

Jean Costentin

Communications

Neurobiology of endocannabinoids and central effects of tetrahydrocan-

Jean Costentin

424

541 Les grands traits de la pharmacocinétique du delta-9-tétrahydrocannabinol

Tetrahydrocannabinol pharmacokinetics ; new synthetic cannabinoids ;

Jean-Pierre Goullé, Michel Guerbet

559 Les troubles cognitifs et psychiatriques liés à la consommation de cannabis

Cannabis-induced cognitive and psychiatric disorders Alain Dervaux, Marie-Odile Krebs, Xavier Laqueille

579 Cannabis chez les enfants et les adolescents : impacts et conséquences

Emmanuelle Peyret, Richard Delorme

Rapport

Gilles Bouvenot (Rapporteur), au nom d"un groupe de travail commun de

Communiqué

Jean Costentin, Jean-Pierre Goullé et Jean-Pierre Olié (Rapporteurs), au

Information

Issues surrounding the preservation and subsequent use of transsexual Pierre Jouannet (Rapporteur), au nom d"un groupe de travail de la Com-

Vie de l"Académie

Sommaire

425
niveau aux aminosides. De plus, certaines espèces, dontE. faecalis, sont aussi β-lactamines, uoroquinolones, rifampicine, acide fusidique, linezolide) van) responsables d'une modication des cibles vanA, vanB,vanDetvanM) ou D-Alanine-D-Sérine (vanC,vanE,vanG,vanLetvanN) vanAetvanBsont de loin les plus vanCsont intrinsèques chez les espècesE. casseliavuset

E. gallinarum[42].

usé dans les hôpitaux du monde entier, représentant un problème

érente avec un

E. faeciumavec 70 % et 30 % de génotypesvanAetvanB[48] et

E. faeciumrésistantes à haut niveau

S. aureus, comme mentionné

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T

1. - Types de résistance aux glycopeptides chez les entérocoques (d'après Cattoir et Leclercq [42])

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précédemment. L'autre point est le portage des gènesvanpar des anaérobies stricts vanBchezClostridiumspp.,EggerthellalentaetRuminococcusspp. ; vanDetvanGchezRuminococcusspp.). Ces bactéries constituent un réservoir de in vivochez la souris [49].

CONCLUSION

Parmi les bactéries à Gram positif, les phénomènes de multi-résistance les plus

S. aureus

résistant à la méticilline etd'E. faeciumse sont succédées au cours de la dernière S. aureusmulti-résistances et hautement virulente.

RÉFÉRENCES

[1] D'Costa V, King C, Kalan L, Morar M, Sung W, Schwarz C, etal. Antibiotic resistance is Staphylococcus aureusinfections. N Engl J Med. 1998;339:520-32.

Staphylococcus aureus.

Staphy-

of themecAgene, which encodes a methicillin-resistantS. aureus-specic

Bull. Acad. Natle Méd., 2014,198,n

[12] García-Álvarez L, Holden M, Lindsay H, Webb C, Brown D, Curran M, etal. Meticillin- Staphylococcus aureuswith a novelmecAhomologue in human and bovine popula- mec, encodes methicillin resistance inStaphylococcus aureus. Antimicrob Agents Chemother. Staphylococcus aureus. Trends Microbiol. 2001;9:486-93.

SCCmec):

SCCmecelements. Antimicrob Agents Chemother. 2009;53: Staphylococcus aureusClin Microbiol Infect. 2004;10:92-7. al.Invasive methicillin- Staphylococcus aureusinfections in the United States. JAMA. 2007;298:1763-71. al. Non-multiresistant and Staphylococcus aureusin community-acquired infections. alEpidemiology and

Staphylococcus aureusin Minnesota,

al. Community-acquired Staphylococcus aureusinfections in France: emergence of a single clone ernan H, etal. Community- Staphylococcus aureuscarrying Panton-Valentine leukocidin

Staphylococcus aureus: 2005 status in the United

Staphylococcus aureusin the

enF,BakkerJ,KlaassenC,Wulf M.MethicillinresistantStaphylococcusaureusin al.

Staphylococcus aureusof animal origin

StaphylococcusaureusST398

Bull. Acad. Natle Méd., 2014,198,n

[31] McCormick M, McGuire J, Pittenger G, Pittenger R, Stark W. Ancomycin, a new antibiotic.

Staphylococcus aureusand

Enterococcus faecalisNCTC 12201 toStaphylococcus aureus. FEMS Microbiol Lett. 1992;93: Staphylococcus aureus, including vancomycin-intermediate and heterogeneous vancomycin-

Staphylo-

-Pennsylvania. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2002;51:902. Staphylococcus aureusprecursor organism colonization Enterococcus faecalistoStaphylococcus aureusin vitro. Antimicrob. Agents Chemother. Enterococcus: beyond vancomycin resistance. Nat Rev

Enterococ-

N06-0364 with low-level vancomycin resistance harboring a novel D-Ala-D-Ser Enterococcus faecium. Antimicrob Agents Chemother. 2010;54:4643-7.

Enterococcus faecium. Antimicrob Agents

Enterococcus faeciumfrom distinct nosocomial genetic complex. Emerg

Bull. Acad. Natle Méd., 2014,198,n

[50] Launay A, Ballard S, Johnson P, Grayson M, Lambert T. Transfer of vancomycin resistance ClostridiumsymbiosumtoEnterococcusspp.inthegutof gnotobiotic

DISCUSSION

J'ai été très surpris d'entendre le Professeur Lina attribuer l'émergence de SARM aux L'émergence de SARM dans les élevages de porcs et de veaux aux Pays-Bas et au

M. Pierre CORVOL

Dans les mécanismes de résistance aux antibiotiques, on connaît plusieurs mécanismes :

Le nombre de publications traitant de phénomènes épigénétiques dans la résistance aux

M. Jacques FROTTIER

Bull. Acad. Natle Méd., 2014,198,n

COMMUNICATION

Innovative treatments for multidrug-resistant bacteria

Pierre TATTEVIN *

Les auteurs déclarent n"avoir aucun lien d"intérêt en relation avec le contenu de cet

L'émergence progressive des bactéries multirésistantes s'est nettement accélérée au cours

* Service des Maladies Infectieuses et Réanimation Médicale, CHU Pontchaillou, 2 rue Henri Tirés à part: Professeur Pierre T?????, Service des Maladies Infectieuses et Réanimation Article reçu le 4 février 2014, accepté le 24 février 2014 , 2014,198,n

ment des bactériocines est cependant freiné par la fragilité de ces peptides, les difficultés de

pénétrationdesmembranesbactériennes,etlerisqued"émergencerapidederésistances ;— iii) les oligonucléotides anti-sens, dont le principe est d"inactiver un gène en se liant de manière spécifique à un fragment d"ADN ou d"ARN complémentaire, ce qui pourrait d"avenir dans le traitement des infections virales, ou de maladies génétiques, que pour les

bactéries multirésistantes, compte-tenu des difficultés d"acheminement de ces oligonucléo-

tides à l"intérieur des bactéries.

SUMMARY

The spread of multidrug-resistant bacteria has accelerated sharply in the last decade. According to the World Health Organization they are responsible for an estimated 25 000 deaths in Europe each year. In addition, few new antibiotics are under development, raising the spectrum of a return to the ‘‘ pre-antibiotic era "". Non antibiotic antibacterial agents have recently attracted renewed interest. The most promising candidates are: i) phages (bacteria-infecting viruses) have been widely used in Eastern European countries since the

1930s but come up against logistic and regulatory obstacles due to the evolutionary nature

of these biologic agents, while convincing clinical data are lacking ; ii) bacteriocines are smallantibacterialpeptidesproducedbynumerousbacteria ;somehavearapidbactericidal effect, good tolerability, and a limited impact on the commensal flora ; however, clinical use of bacteriocines is complicated by their fragility, poor penetration, and substantial risk of resistance selection ; iii) antisense oligonucleotides act by inactivating genes through specific interaction with a complementary DNA or RNA fragment, potentially allowing specific inhibition of selected bacterial virulence factors. However, this therapeutic class may be more suitable for viral or genetic diseases than for multidrug-resistant bacterial infections, owing to the difficulty of delivering them inside bacteria.

INTRODUCTION

Les antibiotiques : la Þn de lՉge dÕor

Chroniques d'une mort annoncée

La découverte de la pénicilline, puis son usage thérapeutique en médecine humaine maladies infectieuses bactériennes presque constamment mortelles jusque-là : les méningites purulentes, les endocardites, les septicémies àStaphylococcus aureusont vu leur mortalité passer de 80-100 %, à 20-30 % en quelques années, marquées par " le miracle des antibiotiques ». Bien que Fleming ait alerté très tôt la communauté scientique sur les risques d"épuisement de l"e icacité de cette classe médicamen- teuse en cas d"usage massif, les décennies qui ont suivi ont été marquées par un

optimisme généralisé concernant les capacités de la médecine à gérer les bactéries

résistantes. Cet optimisme était en partie justié par la multiplication des familles d"antibiotiques disponibles en thérapeutique humaine entre 1950 et 1980, qui a pu

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440
laisser penser que la recherche médicale permettrait de répondre à chaque nouveau mécanisme de résistance, et de remporter cette course contre les bactéries. Hélas, cette illusion est maintenant totalement balayée par la rapidité de l"émer- gence et de la dissémination des bactéries multi-résistantes au cours des deux dernières décennies, sans commune mesure avec le rythme de développement de nouveaux antibiotiques [1]. Peut-on vraiment espérer des solutions " antibiotiques » ? Plusieurs arguments renforcent la conviction que les antibiotiques ne permettront pas de tout résoudre : — le rythme de développement de nouveaux antibiotiques s"essou le nettement depuis une vingtaine d"années. Les raisons, multiples, comprennent notamment la faible rentabilité de cette classe médicamenteuse pour les firmes pharmaceu- tiques : ce marché est limité par la brièveté des traitements (par opposition aux traitements " à vie » de nombreuses pathologies cardio-vasculaires, neurologi- ques, métaboliques, rhumatologiques, qui permettent un meilleur retour sur investissement), par les incitations fortes à limiter les prescriptions d"antibioti- ques, et par le risque réel de perte d"e icacité de chaque nouvelle molécule en quelques années, avec l"émergence de nouvelles résistances. Il est possible aussi que les familles d"antibiotiques découvertes dans les années 1960-1980 étaient les plus évidentes ( the " low hanging fruits » , pour les anglo-saxons), tandis que les familles qui restent à exploiter exigent plus d"e orts.

— les antibiotiques sont en règle des molécules naturelles utilisées par les bactéries

dans le cadre de leurs compétitions inter-espèces. Les résistances aux antibio- tiques existaient également dans le monde bactérien avant la découverte des antibiotiques par l"homme, comme remarquablement illustré par des travaux récents : des chercheurs ont mis en évidence, au sein de bactéries isolées de grottes souterraines jamais visitées par l"homme, des gènes de résistance à la plupart des familles d"antibiotiques utilisés en thérapeutique en 2014 [2]. L"homme n"a donc pas créé la résistance aux antibiotiques, il s"est contenté de favoriser sa dissémination par un usage massif. — le principe même de la plupart des traitements antibiotiques favorise l"émer- gence de résistances, en donnant un avantage sélectif à celles-ci, puisque les bactéries sensibles seront détruites (antibiotiques bactéricides), ou inactivées (bactériostatiques). — enfin, même si le mésusage des antibiotiques a certainement contribué à l"émer- gence des résistances, et doit être combattu sans répit, la situation actuelle ne se résoudra pas totalement avec le contrôle de ce mésusage, car — i) un antibioti- que utilisé judicieusement, pour une bonne indication, contribue également à l"émergence de résistance ; — ii) l"écologie actuelle impose le recours à des

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cercle vicieux, dont il va être di ff icile de sortir [3]. On peut donc espérer freiner l"émergence des résistances par un usage plus raisonné des antibiotiques [4], et préserver certaines molécules qui resteront actives dans la plupart des situations, mais on ne pourra probablement pas revenir aux années " glorieuses »desdébutsdel"usagedesantibiotiquesenmédecinehumaine[5].D"où la nécessité d"envisager un développement plus actif des traitements anti-infectieux non antibiotiques les plus prometteurs (Table 1), qui feront l"objet de cet article. T ??????1. — Principales caractéristiques des traitements anti-infectieux non antibiotiques innovants

Principes Avantages Inconvénients Indications

réalistes en 2014

PhagesVirus des

bactéries¢Spécificité

¢Tolérance

¢Auto-

régulation (disparaît lorsque la cible est éradiquée)¢Absence de données cliniques

¢Agents

biologiques

évolutifs

¢Spécificité

excessive ?¢Traitement local d"infections chroniques (otites, ulcères)

¢Biofilms

¢Agro-

alimentaire BactériocinesPetits peptidesantibactériensproduits par desbactéries¢Bactéricidie rapide

¢Tolérance

¢Peut être

produite par des bactéries administrées sous forme de probiotiques¢Sélection de résistances

¢Fragilité

(notamment, peptidases digestives)

¢manque de

données cliniques¢Colite à

Clostridium

difficile

¢Prévention de

la listériose, des caries dentaires

¢Vaginose

bactérienne

Oligonucléo-

tides antisens

Inactivation de

gène(s) spécifique(s) par appariement à un fragment d"ADN ou ARN complémentaire¢Possibilité d"éteindre un gène ou un facteur de virulence ciblé

¢Synthèse

simple¢Difficultés majeures pour la délivrance au sein de la cible bactérienne (intra-cellulaire)¢Viroses (CMV,

HCV, Ebola,

Marburg)

¢Maladies

génétiques (myopathie

Duchenne, bêta-

thalassémie, cancer prostate,

Atrophie

musculaire spinale)

Thérapeutiques innovantes

Pour ne pas s"exposer aux mêmes déceptions que celles causées par le déclin des antibiotiques, les experts se tournent désormais vers des solutions thérapeutiques peu explorées jusqu"ici.

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442

Parmi celles-ci, les plus prometteuses semblent :

La " vieille » médecine

Cette mise au point ne serait pas complète sans un aperçu des traitements anti-

LA PHAGOTHÉRAPIE

Découverte

La première observation rapportée dans la littérature scientique semble remonter e

Vibrio

d'un principe actif ltrable, thermolabile, extrait des eaux du Gange. En

La phagothérapie

Malgré des opposants farouches à cette théorie de " virus des bactéries », notam- ensives pour Cheveux »,

Bull. Acad. Natle Méd., 2014,198,n

progressivement à partir des années 1930, en raison du succès irrésistible remporté

Principes

Spécificité

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