[PDF] Synthèse et évaluation dantalgiques originaux: les inhibiteurs de

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H2tM/`2 oQ;`B;

hQ +Bi2 i?Bb p2`bBQM,

Les inhibiteurs de protéines à domaines PDZ

UNIVERSIT

ECOLE DOCTORALE DES SCIENCES FONDAMENTALES

N° THESE présentée pour obtenir le

Alexandre Vogrig

Ingénieur diplômé-

Président

Fabrice Anizon

Université Blaise Pascal de Clermont

Rapporteurs

Examinateurs

Remerciements

Ces travaux ont été effectués au sein du laboratoire de Conception encadré et soutenu durant cette thèse. Ses connaissances en chimie organique et en recherche

Le travail de thèse éta

remerciements au Docteur Isabelle Ripoche, pour ses précieux conseils, son appui et sa bonne

Boucherle mon ca

points de vue scientifiques lors de longues discussions rugbystiques et enfin au Docteur

Je tiens à exprimer ma gratitude à

Nantes et Monsieur Jean

en Angleterre et pour avoir accepté de participer à ce jury ainsi que Madame Christine

remercieme

Fonctionnel

expérience et ses plus vifs encouragements. Je remercie enfin Monsieur Anizon Fabrice, le jury de cette thèse. nombreuses discussions de toutes natures e ranger un bureau, Docteur Jean

ème

tout leur encouragé.

Un merci du plus

donné et qui je sais sont très fiers de leurs petits fils. pour me faire avancer et pour continuer.

Abbréviations et acronymes

tert- N,N'- N,N- N,N- N,Nd N,N d

50: concentration inhibitrice médiane

J N- p-para- +/H+ f: Rapport frontal

Sommaire

Abbréviations et acronymes

Sommaire

Table des Figures

Chapitre 1: Introduction

1 Interactions Protéine/Protéine, le domaine PDZ

1.1 Interactions protéine/protéine

1.2 Les protéine

1.2.1 Structure des domaines PDZ

1.2.2 Classification des domaines PDZ

1.2.3

1.2.3.1 Le site S0 et la

1.2.3.2 Le site S1

1.2.4 Domaines PDZ et pathologies

1.2.4.1 Le cancer

1.2.4.2 La mucoviscidose

1.2.4.3 La maladie de Parkinson

1.2.4.4 La maladie d

1.2.4.5 La grippe aviaire

1.2.4.6 Attaque ischémique

1.2.5 Inhibition du domaine PDZ

1.2.5.1 Les inhibite

1.2.5.2 Petites molécules organiques

2 La douleur

2.1 Historique

2.2 La Douleur, un fléau encore mal

2.3 Neuro

2.4 Différents types de douleur

2.4.1 La douleur aiguë

2.4.2 La douleur chronique

2.5 Traitements de la do

2.5.1 Evaluation de la douleur

2.5.2 Antalgiques et Analgésiques

2.5.2.1 Antalgiques de palier 1

2.5.2.2 Antalgique d

2.5.2.3 Antalgique de palier 3

2.5.2.4 Autres médicaments

3 Le projet

3.1 Les domaines PDZ et la douleur

3.1.1 Récepteurs

3.1.2 Récepteur "

3.2 Contexte du projet

3.3 Objectif du projet

3.3.1 Les collaborations nécessaires au projet

3.3.2 Travaux antérieurs

Chapitre 2: Les Biligands

1 Introduction

1.1 Stratégie des biligands

1.2 Noyau indolique

1.3

1.3.1 Bibliographie

1.3.1.1 A)

1.3.1.2 A partir du synthon B

1.3.1.3 A partir du sC

1.3.1.4 A partir du synthon D

1.3.1.5 A partir du synthon E

1.3.2 Analyse rétrosynthétique

1.3.3 Travaux antérieurs du laboratoire

1.3.4 Synthèse en solution

2 La synthèse des biliga

2.1 Molécules cibles

2.2 Première voie de synthèse

2.2.1

2.2.2 Couplage avec les acides aminés (n = 8)

2.2.3 Synthèse des biligands (n = 6)

2.3 Deuxième voie de synthèse

2.3.1 2.3.2

2.3.3 Couplage peptidique avec les acides aminés (n= 2, 4)

3 Evaluation Biologique

3.1 Pull

3.1.1 Principe

3.1.2 Résultats

3.2 Criblage RMN

3.2.1 Synthèse de la protéine PSD

3.2.1.1

3.2.1.2 Production de la protéine

3.2.2 Cartographie

3.2.3 Evaluation

4 Conclusion

Chapitre 3

5

5.1 Analogues 119 et 121

5.1.1 Synthèse des analogu

5.1.2 Interactions des analogues 119 121/PDZ par RMN

5.2 Relation structure activité autour de 121

5.2.1 Préparation du composé 133

5.2.2 Synthèse de 139 et 140

5.2.3 Synthèse de 149 et 150

5.2.4 Interactions des149 et 150 avec le domaine PDZ1 de PSD

5.2.5 Conclusion

6

6.1 Synthèse des amides 153, 154, 155

6.1.1 153

6.1.2 154

6.1.3 155

6.2 Interactions des

7

7.1 Etude de modélisation moléculaire

7.2 Synthèse des indoles 160, 161 et 162.

7.2.1 Analyse rétrosynthétique

7.2.2 indole 160 161

7.2.3 162

7.2.4 178

7.2.5 Evaluati160, 161, 162, 178

7.2.6 Impact des molécules 160-

2A et PDZ1 de PSD

8

8.1 Analogue substitué en position 2

8.1.1 Synthèse

8.1.2 179

8.1.3 Impact de la molécule 179 -2A et

8.2 -

8.2.1 Synthèse

8.2.2 185 et 186

8.2.3 Impact de la molécule 185 -2A et

9

9.1 Synthèse

9.2 doles 187 et 188 avec la protéine PSD

10 Structure NOESY

10.1 Introduction

10.2 Structure RMN des complexes 185 et 187 /PSD

11 Résultats de sélectivité

12 Conclusion

Chapitre 4: Evaluation pharmacologique in vivo

1 Principe

2 Résultats

Conclusion et Perspectives

Travaux parallèles

3 Introduction

4 Docking

4.1 Synthèse

4.1.1 Synt

4.1.2 Synthèse de la N192

4.1.3 Synt197

4.2 Résultats Biologiques

4.3 Conclusion

Experimental Part

Annexes

Bibliographie

Table des Figures

Figure 1

Figure 2

3

Figure 3

Figure 4

Figure 5-

Figure 6

Figure 7

(PSD

Figure 8

Figure 9

Figure 10

15

Figure 11

Figure 12

Figure 13

Figure 14

Figure 15et al.

Figure 16et al.

Figure 17et al.

Figure 18et al.

Figure 19et al.

Figure 20et al.

Figure 21et al.

Figure 22et al.

Figure 23docking 9 1052

Figure 24et al.

Figure 25

Figdocking) et al.55

Figure 27et al.

Figure 28et al.

Figure 29et al.

Figure 30et al.

Figure 31

Figure 32

Figure 3364

Figure 34

Figure 35

Figure 36

Figure 37

Figure 38

Figure 39

Figure 40

Figure 41

Figure 422A

Figure 43

Figure 44

Figure 45

Figure 46

Figure 47

Figure 48

Figure 49

Figure 50 39 et coll. mimant les interactions du ligand naturel et son 40

Figure 5139 40/PSD

Figure 52seco-

Figure 53

Figure 54

Figure 55

Figure 56153

Figure 57

Figure 58

Figure 59

Figure 60

Figure 61

Figure 62

Figure 631H de PSD

Figure 641H/15N 154

Figure 651H/15N expérim

Figure 661H/15N de PSD

Figure 67 52

Figure 682A.

Figure 69 1H/15N de PSD

119

Figure 70

119

Figure 71 1H/15N de PSD

121

Figure 72

12

Figure 73139 140

Figure 74

Figure 75 153, polaire (charge négative)

154, polaire (charge positive) pour 155

Figure 76

Figure 77121, b) 160, c)161, d) 178

162

Figure 78 1H/15N de PSD

162

Figure 79

178 162

Figure 80

160, b) 161 178

Figure 81162

Figure 82 1H/15N de PSD

179

Figure 83

179

Figure 84179.

Figure 85 1H/15N de PSD

185

Figure 86

185

Figure 87185.

Figure 881H/15N

188

Figure 89 1H/15N de PSD

187

Figure 90 185/PSD

Figure 91 185/PSD

Figure 92

Figure 931H/15N du complexe 178/SAP

Figure 941H/15N du complexe 178/PSD

Figure 95

Figure 97121, 160, 161, 162, 185 187

Figure 982A

Figure 99

Figure 100187/PSD

Figure 101

Figure 102

Fig189, 190, 191.

Figure 104 1H/15N de PSD95 PDZ1

197

Figure 105197

CHAPITRE 1

Chapitre 1

Chapitre 1: Introduction

1 Interactions Protéine/

1.1 Interactions protéine/protéine

1 -2

Figure

Pour celles qui ne so

obligatoire.

Pour celles qui

et se dissocient in vivo.

Chapitre 1

la

Figure 3

celle du ligand. Nous pouvons citer quelques exemples de protéine/protéine tels que les domaines PDZ (

Figure

4, dans la plup

caractères physicochimiq4, 5 de passage membranaire.1

Chapitre 1

1.2 6

Post synaptic density

Discs large tumor suppressors (D

Zona oculdens

7 8 important pour les chercheurs.9

Figure

Figure

0 50
100
150
200
250
300
350
400
1996
1997
1998
1999
2000
2001
2002
2003
2004
2005
2006
2007
2008
2009
2010
2011
2012

Chapitre 1

1.2.1 Structure des domaines PDZ

10 (Į1,Į2ȕ1,ȕ2,ȕ3,ȕ4,ȕ5,ȕ6 ĮA,ĮBȕA,ȕB,ȕC,ȕD,ȕE,ȕF.

Figure -

.2 (ou ĮB) et le feuillet ȕ2 (ou ȕB) domaine se lient grâce à leur extrémité C es domaines PDZ. Il se peut parfois que la interagir avec le premier pour former un dimère.20 23
pour la suite, est celle décrite en premier lieu dans ce paragraphe. 25

Chapitre 1

1.2.2 Classification des domaines PDZ

-26 C

10, 27

17

Figure

Į2.

Į2.

Į2d (

Chapitre 1

Il existe deux autres types de classification qui sont très peu utilisées et très peu citées

.2 ȕ2.28 possède une, et enfin le troisième est réservé aux autres domaines.29 1.2.3 d,

ȕ2 et ȕ3.

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