[PDF] Synthèse et étude des relations structure-activité de nouvelles 3

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AIX-MARSEILLE UNIVERSITÉ

FACULTÉ DE PHARMACIE DE MARSEILLE

Synthèse et étude des relations structure-activité de nouvelles 3-nitroimidazo[1,2-a]pyridines anti-kinétoplastidés

THÈSE

Pour obtenir le grade de

-Marseille Université

Discipline : Chimie Organique

Présentée et soutenue publiquement par

Cyril FERSING

Né le 31 Juillet 1989 à Aix-en-Provence (13)

Le 11 Juillet 2018

JURY :

Pr Nadine AZAS Aix-Marseille Université Examinateur Dr Ahlem BOUHLEL Aix-Marseille Université Examinateur Pr Cécile ENGUEHARD-GUEIFFIER Université de Tours Rapporteur Pr Sylviane GIORGI-RENAULT Université Paris Descartes Rapporteur Pr Vincent LISOWSKI Université de Montpellier Examinateur Pr Pascal RATHELOT Aix-Marseille Université Directeur de thèse Pr Patrice VANELLE Aix-Marseille Université Examinateur Pr Pierre VERHAEGHE Université Paul Sabatier Co-directeur de thèse

ANNÉE : 2018

Tél. : +33 (0)4 91 83 55 00 - Fax : +33 (0)4 91 80 26 12

Remerciements

Remerciements

Au terme de mon travail de thèse, réalisé à la Faculté de Pharmacie de Marseille, je tiens à

exprimer mes remerciements à toutes les personnes qui ont participé de près ou de loin à la finalisation

de ce dernier. Je remercie tout d'abord le Professeur Patrice Vanelle, pour m'aǀoir permis, en sa qualité de

directeur du Laboratoire de Pharmacochimie Radicalaire, de réaliser ce travail de thèse au sein du

laboratoire. Attentif, disponible, et faisant preuve de grandes qualités humaines, je tiens à vous

témoigner toute ma reconnaissance pour l'intérêt que vous avez porté au bon déroulement de ces 4

années. Je remercie également le Professeur Pascal Rathelot, mon directeur de thğse, pour m'aǀoir

accueilli au sein du laboratoire et pour ses conseils aussi bien dans le domaine universitaire

Un très grand merci au Professeur Pierre Verhaeghe de l'UniǀersitĠ Paul Sabatier de Toulouse,

mon co-directeur de thèse, pour son implication dans ce travail, pour ses nombreux conseils avisés,

appris auprès de vous, aussi bien sur le plan de la recherche que de la pédagogie, et je vous suis

immensément reconnaissant pour la bienveillance que vous avez témoignée à mon égard durant toutes

A Madame le Professeur Cécile Enguehard-Gueiffier, de l'UniǀersitĠ de Tours, dont je suis trğs

la fois pour l'Ġǀaluation de ce traǀail et pour son dĠplacement ă Marseille. Yu'il me soit Ġgalement permis de remercier Madame le Professeur Sylviane Giorgi-Renault,

de l'UniǀersitĠ Paris Descartes, pour aǀoir acceptĠ d'ġtre rapporteur de ce mĠmoire et de juger l'edžposĠ

oral de ce traǀail. Yu'elle trouǀe ici toute ma reconnaissance pour sa disponibilitĠ et sa ǀenue.

Merci à Madame le Professeur Nadine Azas, de l'UniǀersitĠ d'Aidž-Marseille, non seulement en

de Pharmacie de Marseille. Yu'elle soit ǀiǀement remerciĠe d'aǀoir acceptĠ d'edžaminer ce traǀail, au

sein duquel son équipe et elle-même ont occupé une place essentielle.

Mes sincères remerciements vont à Madame le Docteur Ahlem Bouhlel, de l'UniǀersitĠ d'Aidž-

Marseille, pour aǀoir acceptĠ d'edžaminer ce traǀail. Yu'elle trouǀe ici toute ma reconnaissance pour sa

gentillesse et sa disponibilité, en espérant une future collaboration dans le domaine de la radiochimie !

Je remercie enfin Monsieur le Professeur Vincent Lisowski, de l'UniǀersitĠ de Montpellier, qui

me fait l'honneur de siĠger dans ce jury de thğse en ayant acceptĠ d'ġtre edžaminateur de ce traǀail.

Yu'il trouve ici toute ma reconnaissance pour sa disponibilité et son déplacement à Marseille.

Remerciements

J'adresse mes remerciements ă Monsieur le Docteur Didier Gigmes, directeur de l'Institut de

disponible, notamment ă l'occasion de mon ComitĠ de Suiǀi de Thğse mais Ġgalement tout au long de

ce doctorat. Je souhaite remercier vivement tous les membres du LPCR, A commencer par le Docteur Caroline Ducros, pour sa présence et son implication dans ce

travail, pour son aide au quotidien ainsi que pour ses judicieux conseils aussi bien théoriques que

permis d'assurer aǀec toi ont Ġté autant de moments très agréables, passés à commenter toutes ces

ordonnances !

travail et pour avoir attisé, à travers un fameux cours de 2ème année de Pharmacie, mon intérêt pour

les couplages pallado-catalysés !

Mes remerciements vont également au Professeur Thierry Terme qui, grâce à ses enseignements,

en moi une passion pour la Chimie Organique dès la première année du cursus de Pharmacie. Merci à Monsieur le Docteur Marc Montana, pour ces quelques semaines de collaboration

hospitalière à OncoPharma Nord, ainsi que pour nos riches discussions universitaires, concernant

notamment la prĠparation au concours de l'internat !

De même, je remercie le Docteur Christophe Curti, pour avoir été un très bon " premier chef

hospitalier ͩ ă l'occasion de mon passage au Laboratoire de Contrôle de la Qualité, pour nos

une ambiance si agréable au laboratoire. Je tiens à remercier Monsieur le Docteur Armand Gellis, notamment pour ses nombreux TP de me faire apprécier le travail du chimiste à la paillasse. J'adresse Ġgalement mes remerciements ă Madame le Docteur Manon Roche, ma " voisine de

palier », pour nos longues et nombreuses discussions sur le monde de la Chimie ou de la Pharmacie,

Faculté !

Mes remerciements vont également à Madame le Docteur Julie Broggi, pour ses remarques découvrir un aspect original de la Chimie ă traǀers ses enseignements et TP d'Hydrologie. Un grand merci au Docteur Vincent Remusat, pour tout le dĠǀouement et l'implication dont il

fait preuve au quotidien en veillant au bon fonctionnement du laboratoire : réalisation des spectres

RMN, responsabilité de la chimiothèque, gestion des commandes, maintenance technique des

appareils et, au-delà de toutes ces missions, ton intérêt pour le bon avancement de mon travail, dont

je te suis très sincèrement reconnaissant.

Remerciements

Je tiens également à remercier le Docteur Cédric Spitz, pour sa bonne humeur et sa sérénité à

toute épreuve. Merci au Docteur Sébastien Redon, notamment pour les quelques séances de TP de Chimie Mes sincères remerciements vont aussi au Docteur Omar Khoumeri, pour sa constante bonne présentées dans ce mémoire. Je n'oublie pas non plus le Docteur Youssef Kabri, pour son calme et sa bonne humeur, ainsi synthèses quelques peu opiniâtres !

Je remercie également le Docteur Gamal Giuglio-Tonolo, pour sa sympathie et toute la sérénité

dont il sait faire preuve.

Je ne manque pas de remercier les techniciens du laboratoire, qui contribuent à faire régner la

bonne humeur au sein de la " grande famille du LPCR » : Monsieur Gilles Lanzada, pour son efficacité

à la paillasse et son engouement communicatif pour les TP, ainsi que Madame Mélanie Piednoel,

notamment pour son renfort lors de la synthèse de certains composés faisant partie de ce travail.

Je tiens aussi à remercie Madame Thérèse Schembri pour son implication dans le bon

Je remercie également les doctorants du laboratoire, à savoir Fabien Grimaud, à qui je souhaite

tout le courage nécessaire pour mener de front ses activités hospitalières et universitaires, Roly Obah

Kosso qui rencontrera, je l'espère, beaucoup de réussite sur la voie des dérivés organo-séléniés,

Guillaume Tintori, dont la redoutable efficacité à la paillasse est tout à fait admirable, et Yuxi Zhao,

Un immense merci à Madame le Docteur Fanny Mathias, qui a partagé mon quotidien

universitaire (et hospitalier !) durant 5 ans : co-majors de Master 2, co-doctorants, co-internes durant

2 semestres, acolytes d'AnnĠe Recherche, nous nous sommes soutenus mutuellement du début à la fin

de cette aǀenture, et j'en ai ĠtĠ ǀraiment comblĠ. Ta joie de ǀiǀre communicatiǀe et ton dynamisme ont

rythmé, à mon plus grand bonheur, nos journées au laboratoire qui sont maintenant autant de très

beaux souvenirs. Je te souhaite la brillante carrière ainsi que le bonheur personnel que tu mérites, et

espère que sur la base solide de notre amitié, naitront de toutes aussi solides (et nombreuses !)

collaborations scientifiques ! Un merci non moins immense à Madame le Docteur Laurène Da Costa : après une brève

cohabitation dans notre bureau du 6ème, tu es rapidement devenu ma " Maman de la Chimie ͩ, n'ayant

de cesse de te soucier du bon avancement de ce travail. Ton caractère si attachant et tes grandes qualités humaines font de toi une personne rare, que je suis heureux de compter parmi mes amis.

(Une pensée émue pour notre petit Mammouth, qui aura pendant quelques temps partagé un coin de

goûter !)

Remerciements

un grand merci au Docteur Geneviève Pratviel : ces " deux fois 6 mois » passés dans ce laboratoire

auront été une expérience à la fois agréable et très enrichissante. Mes chaleureux remerciements vont à Monsieur le Docteur Colin Bonduelle, pour les

suggestions originales formulées ă l'Ġgard de ce travail, pour nos nombreuses et riches discussions (de

la chimie des polymères à la géographie de la lune ͊), pour son sens de l'espiğglerie hors du commun et

Merci à Monsieur le Docteur Jean-Luc Stigliani, pour son caractère apaisant et pour les

études de Pharmacie.

Mes remerciements vont également à Madame le Docteur Céline Deraeve, pour son accueil au travail. Une mention particulière va à Monsieur le Docteur Michel Nguyen, véritable orfèvre de la

Chimie, pour qui aucune synthèse, purification ou réaction chimique périlleuse ne semble impossible !

Merci d'aǀoir joyeusement animĠ nos journĠes au LCC, bien que notre productivité en eût parfois été

traversait. Mes remerciements vont également à Madame le Docteur Alix Sournia-Saquet et Monsieur

Alain Moreau, du serǀice d'Ġlectrochimie du LCC, pour les mesures du potentiel de rĠduction de

nombreux composés relatifs à ce travail.

Un grand (le mot est faible) merci à Julien Pedron, tout d'abord pour la rĠalisation des tests de

cytotodžicitĠ et d'actiǀitĠ antileishmanienne de certaines des molécules présentées dans ce manuscrit,

routine de doctorants durant ces quelques mois passés à Toulouse, ainsi que pour son soutien à distance

mais néanmoins quotidien par la suite.

discussions alambiquées sur le monde de la chimie ou autres, ainsi que de son exaspération à chacune

Je remercie chaleureusement les étudiants, M1 ou M2, que j'ai croisĠ au LCC, notamment

Adrien Schahl et son amour du métal (en chimie comme en musique !), Antoine Tronnet pour ses traits

les étudiants de Pharmacie : Maryam, Lucas, Mansour, Ayoub et Kévin.

Une mention spéciale va à Line Séguy : tu as été une stagiaire de M1 hors-pairs et a su faire

preuve à mon égard de qualités managériales tout à fait inattendues, notamment pour réaliser les

analyses RMN de tes produits ! Je te suis donc reconnaissant pour ces très bons souvenirs et te souhaite

tout le courage et la réussite possibles sur les sinueux sentiers de la Recherche !

Remerciements

Ce traǀail n'aurait pas ĠtĠ possible sans la participation actiǀe des membres du laboratoire

de Parasitologie de la Faculté de Pharmacie de Marseille. A ce titre je remercie une nouvelle fois Madame le Professeur Nadine Azas ainsi que toute

Sébastien Hutter, pour son efficacité dans la réalisation des tests biologiques in vitro d'actiǀitĠ

antileishmanienne et de cytotoxicité sur la plupart des molécules décrites dans ce mémoire.

Je remercie également Madame le Docteur Michèle Laget pour la coordination des campagnes major de certains composés présentés dans ce manuscrit. molécules relatives à ce travail. a effectués sur Trichomonas vaginalis et sur Leishmania.

du bon avancement de cette thèse, aussi bien dans sa phase " synthétique » que rédactionnelle.

Je remercie Ġgalement l'ensemble de nos partenaires :

d'Ġtudier le potentiel anti-Trypanosoma in vitro de nos composés. A ce titre, un merci tout particulier à

Clotilde Boudot, pour la réalisation des tests d'actiǀitĠ sur trypanosomes de certaines des molĠcules

présentées ici. Notre rencontre inattendue à Tours a finalement abouti à une très jolie collaboration, et

Madame le Docteur Susan Wyllie et Monsieur le Professeur Alan Fairlamb, de l'UniǀersitĠ de

Dundee, pour la réalisation des études de bioactivation de nos composés par les nitroréductases

parasitaires. Yu'il me soit permis de leur témoigner toute ma gratitude et ma reconnaissance pour avoir enrichi ce travail de leur expertise. Madame le Docteur Florence Leroux et Madame Catherine Piveteau, de l'UniǀersitĠ de Lille 2,

pour avoir mené à bien les études du profil métabolique, de stabilité microsomale et de fixation aux

protéines plasmatiques de plusieurs des molécules présentées dans ce mémoire.

Madame le Professeur Élisa Boutet, de l'UniǀersitĠ Paul Sabatier, pour la rĠalisation des tests

des comètes sur certains composés issus de ce travail.

Madame le Professeur Aurélie Malzert-Fréon, de l'UniǀersitĠ de Caen, pour sa contribution à

travers la caractérisation des paramètres physicochimiques de nos molécules. savoir Monsieur le Docteur Michel Giorgi pour les études par diffraction de rayons X, Madame le Docteur Valérie Monnier et Monsieur le Docteur Christophe Chendo pour les analyses par

spectrométrie de masse haute résolution, ainsi que Madame le Docteur Roseline Rosas pour la

spectrométrie par RMN.

Abbréviations

Abréviations

ADME Absorption, distribution, métabolisme et élimination

ADN Acide désoxyribonucléique

ADP Adénosine diphosphate

AMM Autorisation de mise sur le marché

AMS Assemblée mondiale de la santé

Ar Aryle

ARA II Antagoniste du rĠcepteur ă l'angiotensine II

BHE Barrière hémato-encéphalique

BINAP 2,2'-Bis(diphénylphosphino)-1,1'-binaphtyle

Bn Benzyle

CC50 Concentration cytotoxique à 50 %

CCM Chromatographie sur couche mince

CERMN Centre d'Etude et de Recherche du MĠdicament de Normandie CFTR Cystic fibrosis transmembrane conductance regulator (canal à chlorure régulateur des conductances transmembranaires dans la mucoviscidose)

CI50 Concentration inhibitrice à 50 %

CLHP Chromatographie en phase liquide à haute performance

CNDO/2 Complete neglect of differential overlap

(mĠthode d'omission totale du recouǀrement diffĠrentiel)

CYP3A4 Cytochrome P450 3A4

DALYs Disability-adjusted life years (annĠes de ǀie corrigĠes de l'incapacité) DavePhos 2-Dicyclohexylphosphino-2'-(N,N-diméthylamino)biphényle

DDT Dichlorodiphényltrichloroéthane

DNB Dinitrobenzène

DNDi Drugs for Neglected Diseases initiative

EGFr Epidermal growth factor receptor (récepteur au facteur de croissance épidermique)

ENH Électrode normale à hydrogène

Équiv. Équivalent

ESI+ Positive electrospray ionization (ionisation positive par électronébuliseur)

FAD Flavine adénine dinucléotide

FMN Flavine mononucléotide

HIF Hypoxia-inducible factor (facteur induit par l'hypodžie) HRMS High resolution mass spectrometry (spectrométrie de masse haute résolution)

IM Intramusculaire

IS Index de sélectivité

Abbréviations

JohnPhos 2-(Di-tert-butylphosphino)biphényle

LC/MS Liquid chromatography/Mass spectrometry

(chromatographie liquide/spectrométrie de masse)

LCD Leishmaniose cutanée diffuse

LCL Leishmaniose cutanée localisée

LCM Leishmaniose cutanéomuqueuse

LPCR Laboratoire de Pharmacochimie Radicalaire

LV Leishmaniose viscérale

MO Micro-ondes

NADH Nicotinamide adénine dinucléotide

NADPH Nicotinamide adénine dinucléotide phosphate NS5A Nonstructural protein 5A (phosphoprotĠine du ǀirus de l'hĠpatite C) NTD Neglected tropical disease (maladie tropicale négligée)

NTR Nitroréductase

OMD Objectifs du millénaire pour le développement

OMS Organisation mondiale de la santé

ONG Organisation non-gouvernementale

PAMPA Parallel artificial membrane permeability assay (test de perméabilité de membranes artificielles parallèles) PCR Polymerase chain reaction (réaction en chaîne par polymérase) Pd(dppf)Cl2 (Diphénylphosphinoferrocène)dichloropalladium(II)

Pd(OAc)2 Acétate de palladium(II)

Pd(PPh3)4 Palladium de tétrakis(triphénylphosphine) Pd2(dba)3 Tris(dibenzylidèneacétone)dipalladium(0) PdCl2(PPh3)2 Bis(triphénylphosphine)dichloropalladium(II)

Rdt Rendement

Réf. Référence

RMN Résonnance magnétique nucléaire

RPE Résonance paramagnétique électronique

RSA Relations structure-activité

RuPhos 2-Dicyclohexylphosphino-2', 6'-diisopropoxybiphényle

SEAr Substitution électrophile sur aromatique

SN2 Substitution nuclĠophile d'ordre 2

SNAr Substitution nucléophile sur aromatique

SRN1 Substitution radicalaire nucléophile unimoléculaire

T.A. Température ambiante

TAA Trypanosomiase animale africaine

Abbréviations

TCNE Traitement combiné par Nifurtimox et Éflornithine TEMPO 2,2,6,6-Tétraméthyl-1-pipéridinyloxyle

THA Trypanosomiase humaine africaine

TPP Target product profile (profil du produit cible)

UDP Uridine diphosphate

UGT Uridine diphosphate glucuronyl transférase

VHC Virus de l'hĠpatite C

VIH Virus de l'immunodĠficience humaine

VO Voie orale

XantPhos 4,5-Bis(diphénylphosphino)-9,9-diméthylxanthène XPhos 2-Dicyclohexylphosphino-2',4',6'-triisopropylbiphényle

UV Ultraviolet

Table des matières

Table des matières

Introduction générale

Partie I - Recherche de nouvelles entités chimiques anti-kinétoplastidés : contexte pharmacochimique Ch. 1 Leishmanioses et trypanosomiases : des maladies tropicales négligées

1. Généralités sur les maladies tropicales négligées ..............................................................

1.1. Définition .....................................................................................................................................

1.2 Épidémiologie et impact sanitaire des NTD ................................................................................

1.3. Politiques de lutte contre les NTD ..............................................................................................

1.3.1. Approches pour la rĠduction de l'impact des NTD ......................................................................

1.3.1.1. Chimioprévention .........................................................................................................................

1.3.1.2. Prise en charge intensifiée des cas ...............................................................................................

1.3.1.3. Lutte antivectorielle .....................................................................................................................

1.3.1.4. Approvisionnement en eau potable, assainissement et hygiène .................................................

1.3.1.5. Aspect zoonotique des NTD .........................................................................................................

1.3.2. Politiques et stratégies actuelles .................................................................................................

2. Les kinétoplastidés responsables de NTD ....................................................................

2.1. Parasites du genre Leishmania .................................................................................................

2.1.1. Les leishmanioses, maladies tropicales négligées ......................................................................

2.1.1.1. Épidémiologie des leishmanioses ...............................................................................................

2.1.1.2. Cycle évolutif du parasite ...........................................................................................................

2.1.2. Espèces de Leishmania et formes cliniques associées ...............................................................

2.1.2.1. La leishmaniose cutanée ............................................................................................................

2.1.2.2. La leishmaniose cutanéo-muqueuse ...........................................................................................

2.1.2.3. La leishmaniose viscérale ...........................................................................................................

2.2. Parasites du genre Trypanosoma ..............................................................................................

2.2.1. Épidémiologie des trypanosomiases ..........................................................................................

2.2.1.1. Maladie de Chagas .....................................................................................................................

2.2.1.2. Maladie du sommeil ...................................................................................................................

2.2.2. Physiopathologie de la trypanosomiase humaine africaine .......................................................

2.2.3. Physiopathologie de la maladie de Chagas .................................................................................

Ch. 2 Médicaments anti-kinétoplastidés et molécules en développement

1. Possibilités thérapeutiques actuelles dans la prise en charge des infections à

Leishmania et Trypanosoma ................................................................................................

1.1. Traitements de la leishmaniose viscérale ..................................................................................

1.1.1. Stratégies globales de lutte antileishmanienne ..........................................................................

1.1.2. Molécules curatives sur le marché ..............................................................................................

1.1.2.1. DĠriǀĠs de l'antimoine .................................................................................................................

1.1.2.2. Amphotéricine B ..........................................................................................................................

1.1.2.3. Miltéfosine ...................................................................................................................................

1.1.2.4. Pentamidine ................................................................................................................................

1.1.2.5. Paromomycine ............................................................................................................................

1.1.3. Résistances aux thérapeutiques actuelles ..................................................................................

1.2. Stratégies de lutte contre les trypanosomiases .......................................................................

Table des matières

1.2.1. Molécules trypanocides sur le marché ........................................................................................

1.2.1.1. Pentamidine .................................................................................................................................

1.2.1.2. Suramine ......................................................................................................................................

1.2.1.3. Mélarsoprol ..................................................................................................................................

1.2.1.4. Éflornithine ...................................................................................................................................

1.2.1.5. Nifurtimox ....................................................................................................................................

1.2.1.6. Benznidazole ................................................................................................................................

1.2.2. Résistances aux traitements actuels ............................................................................................

2. Drug discovery à visée anti-kinétoplastidés .......................................................................

2.2. Molécules en développement ....................................................................................................

2.2.1. Approches basées sur la cible ......................................................................................................

2.2.2. Approche phénotypique ..............................................................................................................

2.2.3. Approche par repositionnement de composés ...........................................................................

2.3. Molécules récemment ou actuellement en essais cliniques .....................................................

2.3.1. Pafuramidine ...............................................................................................................................

2.3.2. Sitamaquine .................................................................................................................................

2.3.3. Benzoxaboroles et SCYX-7158 .....................................................................................................

Ch. 3 Les nitroréductases parasitaires ͗ des cibles molĠculaires d'intĠrġt

1. Implication du groupement nitro dans l'actiǀitĠ antiparasitaire ...................................

1.1. Introduction sur les nitrohétérocycles anti-infectieux ..............................................................

1.2. MĠcanisme d'action des nitrohĠtĠrocycles anti-infectieux ......................................................

1.3. Généralités et mécanisme catalytique des nitroréductases parasitaires .................................

1.4. Répartition des nitroréductases ................................................................................................

1.4.1. Nitroréductases chez les procaryotes ..........................................................................................

1.4.2. Nitroréductases chez les pathogènes eucaryotes ........................................................................

1.4.2.1. Nitroréductases identifiées chez Leishmania ...............................................................................

1.4.2.2. Nitroréductases identifiées chez Trypanosoma ............................................................................

2. Le féxinidazole, anti-infectieux substrat de NTR ...............................................................

2.1. DĠǀeloppement du fĠdžinidazole et efficacitĠ dans l'infection ă T. brucei .................................

2.2. EfficacitĠ du fĠdžinidazole dans l'infection ă T. cruzi ...................................................................

2.3. EfficacitĠ du fĠdžinidazole dans l'infection ă Leishmania ............................................................

3. Mutagénicité des molécules comportant un groupement nitro ....................................

4. Pharmacochimie anti-kinétoplastidés au sein du Laboratoire de Pharmacochimie

Radicalaire ................................................................................................................................

4.1. Travaux préalables réalisés au laboratoire en série imidazo[1,2-a]pyridine ...........................

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