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Le syndrome d"Alport

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La maladie

Qu"est-ce que le syndrome d"Alport ?

Le syndrome d'Alport est une maladie familiale (héréditaire) d'évolution progressive qui peut provoquer un mauvais fonctionnement des reins, une surdité et une atteinte de l'oeil. Il est dû à l'anomalie d'une structure nécessaire au soutien des cellules : la membrane basale. Dans le syndrome d'Alport, un constituant essentiel de cette membrane basale est affecté : le collagène de type IV.

Ce syndrome a été décrit en 1927 par le Dr Cecil A. Alport chez trois générations d'une

famille britannique, d'où son nom. Dans moins de 5 cas sur 100, le syndrome est associé à des tumeurs bénignes, faites de cellules musculaires lisses (les muscles lisses sont présents dans des organes qui se contrac- tent involontairement, comme par exemple le tube digestif) et qui peuvent apparaître à certains endroits du corps (on parle de léiomyomatose).

Combien de personnes sont atteintes du syndrome ?

La prévalence (nombre de cas dans une population donnée à un moment précis) n'est pas vraiment connue. Une seule étude rapporte une prévalence d'environ 1 cas pour 5 000. Qui peut en être atteint ? Est-il présent partout en France et dans le monde ? Cette maladie touche les garçons et les filles de façon variable selon le mode de transmis- sion de la maladie (voir " Les aspects génétiques » Dans 4 cas sur 5, la transmission se fait par le chromosome X, l'un des deux chromosomes

sexuels (forme liée à l'X). Dans ce cas, les garçons sont majoritairement touchés et surtout

plus gravement que les filles. Seules quelques filles développent une forme sévère de la maladie.

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Madame, Monsieur,

Cette fiche est destinée à vous informer sur le syn- drome d'Alport. Elle ne se substitue pas à une consulta- tion médicale. Elle a pour but de favoriser le dialogue avec votre médecin. N'hésitez pas à lui faire préciser les points qui ne vous paraîtraient pas suffisamment clairs et à demander des informations supplémentaires sur votre cas particulier. En effet, certaines informa- tions contenues dans cette fiche peuvent ne pas être adaptées à votre cas : il faut se rappeler que chaque patient est particulier. Seul le médecin peut donner une information individualisée et adaptée.

La maladie

Le diagnostic

Les aspects génétiques

Le traitement, la prise en charge, la prévention

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www.orpha.net/data/patho/Pub/fr/Alport-FRfrPub630v01.pdf | Août 2010 2 Dans 1 cas sur 5, la transmission se fait par un autre chromosome et affecte alors aussi bien les filles que les garçons (forme autosomique récessive ou dominante). Le syndrome d'Alport touche toutes les populations du monde.

A quoi est-il dû ?

Le syndrome d'Alport est dû à une altération (mutation) des gènes COL4A3, COL4A4, ou COL4A5. COL4A3 et COL4A4 sont localisés, l'un à côté de l'autre, sur le chromosome 2, et

COL4A5

sur le chromosome X. Ces gènes contiennent les " codes » qui donnent les instruc- tions pour fabriquer trois constituants (protéines) du collagène IV, les chaînes 3, 4 et

5. Le collagène IV rentre dans la composition des membranes basales présentes sous des

ti ssus de " revêtement » qui recouvrent la surface intérieure de différents organes (tissu

épithélial). Les membranes basales servent à réguler des échanges de substances et jouent

le rôle de charpente des tissus. Trois chaînes de collagène IV, s'enroulent ensemble pour former des " triple hélices »

organisées en réseau. Six chaînes de collagène IV ont été identifiées (1 à 6) et leur

combinaison est différente selon le tissu où est localisée la membrane basale. Les trois chaînes 3, 4 et 5 s'associent en triple hélice principalement dans le collagène IV pré- sent dans le rein, l'oreille interne et l'oeil. La majorité des mutations des gènes COL4A3, COL4A4 ou COL4A5 affectent la production des

protéines, soit en arrêtant totalement la production de l'une des chaînes, soit en produisant

des protéines anormales : l'assemblage et l'enroulement des trois chaînes 3, 4 et 5

sont affectés, avec pour résultat, soit l'impossibilité de former un réseau de collagène IV,

soit d'en former un anormal. De nombreuses mutations ont été décrites, et on peut considérer qu'il existe presque une mutation différente par famille atteinte du syndrome d'Alport.

La forme du syndrome d'Alport qui est associée à une léiomyomatose est due à une alté-

ration du chromosome X qui affecte à la fois le gène COL4A5 et le gène voisin COL4A6.

COL4A6

contient les instructions pour fabriquer la chaîne 6 de collagène IV présente dans la membrane basale des muscles lisses.

Est-il contagieux ?

Non, le syndrome d'Alport n'est pas contagieux.

Quelles en sont les manifestations ?

La principale manifestation de la maladie est l'atteinte des reins (atteinte rénale). Les autres manifestations sont l'atteinte de l'oreille interne (atteinte auditive) et, dans une moindre mesure, des yeux (atteinte oculaire). La sévérité des manifestations varie selon le mode de transmission de la maladie (forme liée à l'X, autosomique récessive ou autosomi- qu

e dominante, voir " Les aspects génétiques »). De manière générale, il faut retenir que

les atteintes sont progressives, c'est-à-dire qu'elles s'aggravent au cours du temps.

Atteinte rénale

Cette atteinte se manifeste par :

- une hématurie C'est souvent la première manifestation : du sang est présent dans les urines mais il ne se

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voit pas à l'oeil nu, seules des analyses d'urine révèlent sa présence : on parle d'hématurie

microscopique. Parfois, l'hématurie est visible à l'oeil nu, de façon transitoire, l'urine se

colorant en rouge : on parle d'hématurie macroscopique. Cela peut se produire de manière

spontanée, après un effort physique important, ou encore après un épisode infectieux, mais

ne dure jamais. - une protéinurie

La présence de protéines dans les urines (plus précisément la présence d'albumine dans

le s urines, l'albuminurie) est un signe de progression de la maladie : la protéinurie est généralement faible lorsque l'atteinte rénale apparaît et elle augmente quand la maladie progresse. - une insuffisance rénale chronique En progressant, la maladie conduit à ce que le rein n'exerce plus complètement sa fonction de filtre (insuffisance rénale chronique). Les conséquences sont nombreuses : fatigue phy- sique (asthénie), diminution de la quantité d'hémoglobine dans le sang (anémie), perte

de l'appétit (anorexie), lésions des os (ostéodystrophie), possibilité de développer des

crises de goutte (douleurs vives dans les articulations, souvent des pieds, des chevilles ou

des genoux, dues à une accumulation d'urée dans le sang), capacités à uriner et à défen-

dre l'organisme contre les infections qui peuvent diminuer. L'insuffisance rénale chronique évolue avec le temps vers l'insuffisance rénale terminale qui nécessite une prise en charge particulière (voir le chapitre " Le traitement, la prise en charge, la prévention »). - des oedèmes Une prise de poids survient et les membres inférieurs, notamment les chevilles et les pieds,

sont gonflés (oedèmes). Ces oedèmes sont la conséquence de la rétention d'eau et de sodium

et/ou de la perte d'albumine dans les urines qui accompagne l'insuffisance rénale. - une hypertension artérielle Les personnes ont une augmentation de la pression du sang dans les vaisseaux (hyperten-

sion artérielle). Cette augmentation est le plus souvent modérée. Toutefois, elle nécessite

d'être surveillée correctement car elle peut entraîner des complications au niveau du coeur,

du cerveau, de l'oeil et du rein.

Chez les garçons atteints de la forme liée à l'X, l'atteinte rénale est généralement décou-

verte vers l'âge de 10 ans. Dans les formes autosomiques, elle touche les filles comme les

garçons. Elle est généralement plus sévère dans la forme autosomique récessive et moins

sévère dans la forme autosomique dominante.

Atteinte auditive

Tous les niveaux de baisse de l'audition (surdité) sont rencontrés, mais le plus souvent

l'atteinte demeure légère à modérée. Elle touche les deux oreilles (surdité bilatérale), sou-

vent de façon symétrique. Les personnes malades n'entendent pas ou peu les sons aigus

(fréquences élevées). Chez l'adulte, la surdité se manifeste par des difficultés à comprendre

ce que disent les autres, en particulier dans les endroits bruyants, et par une tendance à l'isolement. L'enfant peut également présenter des signes de fatigabilité, d'inattention et des troubles de la compréhension. Il se peut que les personnes ressentent comme des bourdonnements ou des sifflements à l'intérieur des oreilles (acouphènes).

La surdité n'est jamais présente à la naissance mais survient de façon progressive. Certaines

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familles n'en sont pas affectées. La surdité peut apparaître avant ou après l'insuffisance

rénale. Les garçons atteints du syndrome d'Alport lié à l'X présentent souvent une surdité

avant l'âge de 10 ans (dans un cas sur deux). Quatre hommes sur 5 atteints de cette forme et 2 personnes sur 3 atteints de la forme autosomique récessive ont des problèmes auditifs avant 40 ans. Elle n'apparaît pas toujours chez les personnes atteintes de la forme autoso- mique dominante et, lorsque c'est le cas, cela arrive tardivement.

Atteinte oculaire

Les anomalies de l'oeil sont très discrètes et n'ont, le plus souvent, aucune conséquence sur

la vision. - Lenticône antérieur Elle correspond à un bombement de la face antérieure du cristallin. En dehors du syndrome

d'Alport, le lenticône antérieur est une anomalie très rare (la seule autre forme connue est

le lenticône antérieur dû à un traumatisme). Il affecte la capacité à voir nettement les

objets éloignés (myopie) ou dans certaines directions (astigmatisme). Le lenticône anté- rieur est l'anomalie de l'oeil la plus fréquente dans le syndrome d'Alport. On le trouve chez environ un homme sur 10 atteint de la forme liée à l'X et une personne sur 3 atteinte de la

forme autosomique récessive. Le lenticône antérieur n'a pas été observé chez les personnes

atteintes de la forme autosomique dominante. - Cataracte Une cataracte est une opacité partielle ou totale de la lentille de l'oeil (cristallin) qui per- met la formation des images sur la rétine. Cette manifestation est moins fréquente que le

lenticône antérieur. Elle entraîne une diminution de la vue, une difficulté à distinguer les

couleurs, et une gêne face à la lumière. - Taches rétiniennes De petits points blancs jaunâtres peuvent apparaître sur la rétine qui est la surface sur laquelle se forment les images au fond de l'oeil avant d'être transmises au cerveau : ce sont des taches rétiniennes (flecks). Cette atteinte n'altère pas la vision. - Erosions cornéennes

Dans certains cas très rares, la cornée (qui recouvre la partie antérieure de l'oeil) peut être

abîmée (érosion) ce qui provoque des douleurs aiguës de l'oeil, une crainte extrême de la

lumière (photophobie), et un écoulement involontaire de larmes (larmoiement). Manifestations chez les femmes atteintes de la forme liée à l"X

Il existe une différence de manifestations assez nette entre les filles et les garçons atteints

du syndrome d'Alport lié à l'X. La plupart des filles sont moins sévèrement touchées que les

garçons et pourtant, il existe plusieurs cas de filles qui présentent une forme sévère de la

maladie.

Pour ces femmes, l'atteinte rénale est généralement plus tardive que chez le garçon. Elle

peut être détectée au moment d'une grossesse. Une femme sur dix a des problèmes auditifs avant 40 ans. L'atteinte auditive est souvent si faible que sa détection ne se fait que lors d'un audiogramme. Le lenticône antérieur est observé ch ez 4 % de ces femmes.

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www.orpha.net/data/patho/Pub/fr/Alport-FRfrPub630v01.pdf | Août 2010 5 Manifestations du syndrome d"Alport associé à une léiomyomatose De très rares personnes atteintes du syndrome d'Alport lié à l'X ont une léiomyomatose associée. Les manifestations sont les mêmes que dans la forme liée à l'X classique (avec la même distinction entre les filles et les garçons). A cela s'ajoute l'apparition de masses (des tumeurs bénignes appelées léiomyomes) au niveau de la couche musculaire de l'oeso- phage (conduit qui relie la bouche à l'estomac) ou de la trachée (conduit qui permet le passage de l'air lors de la respiration). Les troubles que la présence de ces tumeurs entraîne

apparaissent à un âge variable et se manifestent par une gêne ou une difficulté à avaler

(dysphagie) les aliments solides, puis les liquides, ainsi que des douleurs et des vomisse-

ments (régurgitations). Si la léiomyomatose atteint la trachée, une toux ou une gêne à la

respiration peuvent apparaître. La léiomyomatose est aussi sévère chez les filles que chez

les garçons.

Comment expliquer les manifestations ?

Atteinte rénale

Le collagène IV composé des chaînes 3, 4 et 5 est essentiellement présent dans la membrane basale des glomérules rénaux. Son altération dans le syndrome d'Alport affecte donc le fonctionnement des glomérules rénaux, et plus globalement le fonctionnement des reins.

Un rein est composé d'unités fonctionnelles, les néphrons, présents par millions, qui filtrent

le sang pour fabriquer l'urine (figure 1). Le néphron est constitué d'un glomérule, qui filtre

l'urine, et d'un tube qui transporte l'urine vers l'extérieur (tube urinifère). A l'intérieur d'un

glomérule, de très fins vaisseaux sanguins (capillaires) sont en contact avec une barrière, la membrane basale des glomérules rénaux, qui filtre le sang en laissant passer l'eau et des

molécules (par exemple des protéines et de minéraux) de manière sélective pour constituer

l'urine dite primitive. Celle-ci au fur et à mesure de son trajet dans le tube urinifère, va être

transformée en urine dite définitive. Si on observe la membrane basale de glomérule rénaux en microscopie électronique (mé-

thode de haute résolution qui permet de visualiser des éléments très petits contenus dans

une cellule), on s'aperçoit qu'elle a un aspect différent de la normale : elle est parfois plus épaisse (voir figure 2) ou plus mince qu'une membrane basale glomérulaire normale. Ceci affecte la filtration du sang par les reins. Des cellules du sang peuvent passer dans les urines (hématurie), ou bien encore des protéines comme l'albumine (protéinurie ou albuminurie).

Figure 1 : Schéma de l'unité fonctionnelle

du rein, le néphron.

Le sang arrive aux reins par des capillaires

très fins dans le glomérule rénal. Par des mécanismes physiques (pression) et biologiques (sélection des molécules qui peuvent passer), le sang est filtré à travers une barrière, la membrane basale du glomérule. Le liquide et les produits qui passent cette barrière constituent une urine (dite primitive) qui sera encore transformée durant tout le trajet dans le néphron. Illustration réalisée grâce à Servier Medical Art.

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www.orpha.net/data/patho/Pub/fr/Alport-FRfrPub630v01.pdf | Août 2010 6 Le caractère progressif de la maladie pourrait être dû à la multiplication de cicatrices sur les membranes basales des glomérules, conduisant à terme à une insuffisance rénale terminale.

Atteinte auditive

En plus de la membrane basale des glomérules rénaux, le collagène IV formé des chaînes

3, 4 et 5 se trouve dans la membrane basilaire de la cochlée, organe de l'audition qui

est localisé dans l'oreille interne (voir figure 3). L'altération de la structure du collagène IV

entraîne un durcissement progressif (ou sclérose) de la membrane basilaire et la cochlée ne peut plus jouer son rôle essentiel dans l'audition.

Atteinte oculaire

Les chaînes 3, 4 et 5 sont également normalement présentes dans les membranes ba-

sales du cristallin (lentille de l'oeil qui sert à voir de façon nette), de la cornée (membrane

transparente située à l'avant de l'oeil) et de la rétine (surface du fond de l'oeil qui reçoit

les images et les transmet au cerveau sous forme de signaux électriques) (voir figure 4). Le syndrome d'Alport peut donc affecter le cristallin, la cornée ou la rétine. Figure 2 : Image vue d'un microscope électronique (agrandie 100

000 fois) (en haut) et sa

représentation schématique (en bas) Un glomérule sain est présenté à gauche et un autre, d'une personne atteinte du syndrome d'Alport,

à droite.

G : membrane basale du glomérule. On observe un

épaississement de la membrane basale.

Source : Royal Infirmary of Edinburgh Renal Unit -

AlportLong.html

Figure 3

: Schéma d'une oreille. Une oreille est divisée en trois partie, l'oreille externe, l'oreille moyenne et l'oreille interne. L'oreille interne contient la cochlée, l'organe de l'audition (permettant de capter et transmettre les sons), et le vestibule, organe impliqué dans l'équilibre. Source : Passeportsanté.net - Maladie de Ménière

aspx?doc=maladie_meniere_pmFigure 4 : Schéma anatomique de l'oeil Illustration réalisée grâce à Servier Medical Art

Cornée

Iris

Pupille

CristallinRétine

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Quelle est son évolution ?

Comme il a déjà été dit, le caractère progressif du syndrome d'Alport est un élément très

important de la maladie et la vitesse de progression est très variable d'une famille à l'autre.

80
% des hommes atteints de la forme liée à l'X atteignent le stade de l'insuffisance rénale terminale avant l'âge de 40 ans. Cela concerne également 15 % des femmes atteintes de cette forme.

En cas de forme récessive autosomique (voir le chapitre " Les aspects génétiques »), l'évo-

lution est aussi sévère chez les garçons que chez les filles. L'insuffisance rénale terminale

survient généralement tôt, parfois avant l'âge de 15 ans. Cependant, elle peut aussi surve-

nir tardivement, jusqu'à 30-35 ans. Les données manquent pour la forme autosomique dominante, toutefois il semble que l'évo- lution soit plus lente et que l'insuffisance rénale n'apparaisse souvent qu'à l'âge adulte.

Le diagnostic

Comment fait-on le diagnostic du syndrome d"Alport ? Les médecins évoquent le diagnostic de syndrome d'Alport face aux manifestations d'une affection rénale au niveau du glomérule (néphropathie glomérulaire), c'est à dire une hématurie, une protéinurie et toutes les conséquences sur l'organisme d'une insuffisance rénale ( voir le chapitre " Quelles en sont les manifestations ?»). Le diagnostic sera facilité si des atteintes oculaire et auditive y sont associées (mais cela n'est pas toujours le cas, notamment au début de la maladie), surtout s'il existe d'autres personnes atteintes dans la famille. En cas de suspicion de syndrome d'Alport, une biopsie cutanée sera effectuée, et en fonction de son résultat, une biopsie rénale.

Biopsie cutanée

Un échantillon de peau est prélevé et analysé par une technique appelée immunohistochi-

mi e : l'échantillon est " coloré » avec une substance (un anticorps) qui permet de rendre visible spécifiquement les chaînes 5 du collagène, présentes dans la membrane basale de la peau. La production de la chaîne 5 est dépendante du gène COL4A5, localisé sur le chromosome sexuel X. Cette technique permet donc, en théorie, de poser le diagnostic d'un

syndrome d'Alport lié à l'X (voir le chapitre " Les aspects génétiques ») : si la membrane

basale n'est pas colorée par cette technique, cela veut dire que le patient est atteint de la forme liée à l'X. Mais si la coloration est normale, cela ne permet pas pour autant d'exclure le diagnostic de la forme liée à l'X : il existe en effet des cas où la membrane basale est colorée normalement alors que le patient est bien atteint de la forme liée à l'X. Les personnes atteintes par une forme autosomique récessive ou dominante, présenteront une coloration normale de la membrane basale à la biopsie cutanée.

La biopsie cutanée est simple à réaliser, sans aucun danger et ne laisse qu'une infime cica-

trice. Elle se fait sous anesthésie locale. La plupart du temps elle se fait à l'aide d'un patch,

petit cylindre creux de 4 à 5 mm qui traverse la peau pour extraire une petite quantité de l'épaisseur cutanée.

Biopsie rénale

La biopsie rénale est pratiquée seulement si le diagnostic n'a pas pu être établi de façon

claire avec la biopsie cutanée ou si l'on veut préciser la sévérité de l'atteinte du rein. La

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biopsie rénale se fait en prélevant, à l'aide d'une aiguille (ponction), un ou plusieurs pe-

tits fragments du rein. Avant de l'effectuer, on réalise une prise de sang pour évaluer la fa

culté du sang à " se solidifier » (coagulation). Le malade est installé à plat ventre sur

un plan dur et la ponction se fait sous anesthésie locale. Les fragments recueillis peuvent

être examinés par :

mi croscopie optique. Au début de la maladie, le rein apparaît normal, mais quand la maladie est à un stade avancé, les lésions sont visibles. m icroscopie électronique quand cela est possible. C'est la seule méthode qui permette de voir la structure des membranes basales des glomérules rénaux. Si une personne est atteinte du syndrome d'Alport, des altérations de la membrane basale glomérulaire sont observées : il s'agit d'épaississements irréguliers et/ou d'amincissements des membranes basales glomérulaires (voir figure 2 imm unohistochimie. Le même examen que celui effectué sur une biopsie de peau est réalisé pour étudier les chaînes de collagène IV. Après la ponction, il est nécessaire de rester au lit. Les urines sont recueillies pendant les heures qui suivent et la tension artérielle est surveillée. Pendant quelques jours, il est

conseillé d'éviter toute activité physique intense et les longs voyages. L'aspirine est décon-

seillée avant ou après toute biopsie car elle entraîne un risque de saignement.

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