[PDF] Université Paris XIII – Sorbonne Paris Cité

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UniversitéParisXIII-

SorbonneParisCité

2016 N°attribuéparlabibliothèque

THÈSE

Pourl'obtentiondugradede

Docteurdel'universitéParisXIII

FLORINEJETON

l'hypercapnie Jury

FlorenceCayetanot (Examinateur)

FabriceFavret (Examinateur)

JorgeGallego (Rapporteur)

VincentJoseph (Rapporteur)

AurélienPichon (Directeur)

NadineVarin-Blank (Examinateur)

NicolasVoituron (co-directeur)

2

Remerciements

montravaildethèse. du laboratoire durant mes quatre années de thèse, ainsi que le GR-EX pour avoir accordé le financementàceprojetdethèse. l'extérieur puisque vous étiez là pour un moment important de ma vie... Merci pour tous les trèsfortedosedefoliegénérale! 3 Un grand merci à tous les autres membres du laboratoire, Dominique, Patricia, Émilie, durant ces quatre années, pour différentes expériences qui m'ont permis de faire de belles Et enfin, merci à Patrick, pour m'avoir soutenue depuis le début de ma thèse jusqu'à manuscrit... 4

Résumé

Lors de variations de PO2et PCO2, différents mécanismes se mettent en place afin de ventilatoires. suite àmieux comprendre les modificationsrespiratoires induitespar despathologiquesliées à 5

Summary

WhenPO

tissue oxygenation, such as ventilation and metabolism adaptations. In case of hypoxia or hypercapnia(HcVR). to sustained hypoxia (VAH) in Epo deficient mice (Epo-TAgh) and in an animal adapted to high In fine, these experiments allows us to specify the factors involved in ventilatory responses to 6

Sommaire

7 8 176
9

Listedesabréviations

5-HT:5-Hydroxytryptamine(Sérotonine)

CCR:CommandeCentraleRespiratoire

DRG:GroupeRespiratoireDorsal

GABA:Acideγ-aminobutyrique

HIF:HypoxiaInducibleFactor

HRE:HypoxiaResponseElement

NK1-R:RécepteurNeurokinine1

NMDA:AcideN-méthyl-D-aspartique

NO:OxydeNitrique

(NTSvl)

PBr:Parabrachial

PHD:Prolyl-4-hydroxylase

PRG:GroupeRespiratoirePontique

RMg:RaphéMagnus

ROb:RaphéObscurus

RPa:RaphéPallidus

RVH:RéponseVentilatoireàl'Hypoxie

VRG:GroupeRespiratoireVentral

10

Listedesfiguresettableaux

Figure1p.13

Figure2p.14

Figure3p.20

Figure4p.23

Figure5p.27

Figure6p.29

Figure7p.31

Figure8p.35

Figure9p.36

Figure10p.38

Figure11p.43

Figure12p.51

Figure13p.52

Figure14p.53

Figure15p.56

Figure16p.61

Figure17p.65

Figure18p.68

Figure19p.71

Figure20p.72

Figure21p.74

Figure22p.74

Figure23p.75

Figure24p.76

Figure25p.78

Figure26p.156

Figure27p.157

Figure28p.160Figure29p.162

Figure30 p.165

Figure31p.166

Figure32p.167

Figure33p.168

Figure34p.169

Figure35p174

Figure36p.184

Figure37p.185

Figure38p.186

Figure39p.188

Tableau1p.44

Tableau2p.47

Tableau3p.66

Tableau4p.155

Tableau5p.158

Tableau6p.159

Tableau7p.162

Tableau8p.163

Tableau9p.164

Tableau10p.169

Tableau11p.181

11

INTRODUCTION

I. Contrôledelaventilation

Le renouvellement de l'air dans les alvéoles pulmonaires est assuré par la contraction de générer la commande centrale respiratoire (CCR). La découverte de ce réseauneuronal a respiratoires etdes voies aériennes supérieures permet d'obtenirun cycle respiratoire qui se

A. Leréseauneuronalrespiratoire

ontdémarrédèsl'antiquité,au2 18

èmesiècle qu'uneétude menée par Lorry sur le lapin a permis d'observer, après ablation du

cervelet et des deux hémisphères cérébraux, une persistance des mouvementsrespiratoires, excluant donc que ces régions soient le siège de l'élaboration de la CCR(Lorry, 1760). Des 12 apneustique, inspiratoire et expiratoire). La localisation précise deces structures nerveuses

décharge était en phase avec l'inspiration ou l'expiration(Gesell,1936, 1940). Depuis, d'autres

(Figure1).

Lescatégoriessontlessuivantes:

-Décharge pendant l'inspiration:neurones Early-I (fréquence maximale en début pendant latransitionde l'inspiration à l'expiration) et Pre-I (déchargependant latransition de l'expirationàlal'inspiration). delaphaseE1). find'expiration).

Certains neurones ont aussi la capacité de décharger tout le long du cycle respiratoire tout en

13

1. Anatomieduréseaurespiratoire

2013).

a) Lesstructuresbulbaires ventrale(VRG)(A.Bianchi,1995)(Figure2).

l'expiration (Post-I ou E1). Le nerf lombaire (Abd)est actif pendant la seconde phase expiratoire (E2).

Early-I

I-Aug

Late-I

Post-I

E-Aug Pre-I Phr e Rec

AbdInspiration Expiration

Post inspi/E1

E2

Early-I

I-Aug

Late-I

Post-I

E-Aug Pre-I Phr e Rec

AbdInspiration Expiration

Post inspi/E1

E2 14

Structuresdorsales

Torrealba & Claps, 1988; Zhang & Mifflin, 2007).Le groupe respiratoire dorsal contient duNTS;VRG,grouperespiratoireventrale A 4V

Mésencéphale

KF A5 VRGi VRGc

Motoneurones

PhréniquesDRG

(vlNTS)VRGr

PRGmPB

1 mm RTN pFRG PP lPB 4V

Mésencéphale

KF A5 VRGi VRGc

Motoneurones

PhréniquesDRG

(vlNTS)VRGr

PRGmPB

1 mm RTN pFRG PP lPB B 15 Ohtake, 2000; Pawloski-Dahm & Gordon, 1992; Saha, 2001; Weston, 2003; Whitney, 2000).

L'implication de cette région dans la mise en place des réponses ventilatoires à l'hypoxie et à

majeurdanslaréponseàl'hypoxie.

Structuresventrales

Le groupe respiratoire ventral est composéde plusieurs structures s'organisant le long de l'axe rostro-caudaldubulberachidien. -VRG:Le groupe respiratoire ventral est une structure bilatérale localisée dans la partie Ces deux régions (VRGc et VRGr) se projettentetreçoivent des afférences de trois structures

essentielles à mise en place de la CCR: le noyau rétrotrapézoïde/groupe respiratoire parafacial

comprisesdansleVRG: expiratoires(Alheid & Mccrimmon, 2008; Smith, 2007). Il a été démontré que les neurones GABAergiques et glycinergiques de ce complexe inhiberaient les neurones 16

2006), qui possèdent des propriétés chémosensibles au CO2,etdes neurones

glycinergiques(Winter,2009). deux régions: une caudale (VLMc) et une rostrale (VLMr).Malgréles nombreuses expériences

2(Richerson,2001;Wakai,2015).

Des études récentes ont permis de caractériser le phénotype de ces neurones, montrant ainsi

noyau mais à des âges différents, suggérant une évolution au cours dudéveloppement(Thoby-

Brisson, 2009).Outre le fait que cette structure soit aussi sensible au CO2 (Onimaru, Ikeda, & embryonnaire parafacial (e-pF) enpériode péri-natale (Onimaru,2008; Thoby-Brisson, 2009). La 17 (ROb) et le raphé Pallidus (RPA) et d'une structure bilatérale, le raphé Magnus (RMg).De le contrôle de la ventilation en condition normocapnique ainsi qu'en hypercapnie(Dias, 2007; Holtman, 1990; Hosogai, Matsuo, 1998).Ces régionscontiennent despopulationsdeneurones glutamatergiques(Minson, 1991; Nicholas, 1992)etsérotoninergiques(Richerson, 2001).De récentesexpériencesont permis de mettre en évidence un rôlecrucialdes neurones sérotoninergiques présents dans les raphés dans la mise en place de la commande central

permis de montrer que les neurones sérotoninergiques n'étaient pas impliqués dans la réponse

une maladie qui se caractérise par des déficits respiratoires (apnées, irrégularités du rythme

réponse à l'hypoxie et à l'hypercapnie(Voituron, 2009). Après P30, il a été observé une

augmentation des irrégularités respiratoires associées à des apnées de plus en plus graves, qui

entrainent lamort à environ P60(Viemari, 2005). Une autre pathologies est la mort subite du mais qui semble impliqué un défaut de 5-HT, comme le démontrent les examens post-mortem (Duncan,2010;Paterson,2006,2009) 18 b) Lesstructurespontiques donc leur propre fonction.De nombreuses études ont montré une implication des structures importante puisque c'est pendant cette phase qu'ont lieu les comportements moteurs qui

Hudson,2011).

de la colonne ventrolatérale décrite précédemment etassociée avec un groupe de neurones

inhibitrice sur legénérateurdu rythme respiratoire(Hilaire, 2004)viales récepteurs 19

transition inspiration/expiration. Il a notamment été mis en évidence que les neurones du PRG

seraient un relai entre les centres respiratoires du bulbe rachidien et les structures pontiques (Bianchi, 1995). De nombreuses projections de la colonne ventrolatérale ainsi que du NTS

que l'activité du muscle génioglosse obtenue par stimulation du RTN était diminuée en cas

(Bonis, 2010)mais un effet après le roll-off, principalement au niveau métabolique. En1997, 20

2. Rythmogénèserespiratoire

au niveau ponto-bulbaire.Néanmoins,les mécanismes quipermettent la mise en place de la hybride(Figure3). a) Modèleréseau

Figure3:Hypothèsessurl'originedu

rythmerespiratoire. (D'aprèsViemari,2013)

A:Modèleréseau

B:modèlepacemaker

C:Modèlehybride

AHypothèse " réseau »

BHypothèse " pacemaker »

BHypothèse " pacemaker + réseau » Générateur central de la respiration (GCResp)

Rythme

Le rythme provient des propriétés synaptiques du réseau Générateur central de la respiration (GCResp)

Rythme

Les NRP du CPB imposent le rythme au reste du réseau Générateur central de la respiration (GCResp) NRP et réseau contribuent tous deux à la rythmogenèse I T E I T E I T E NRP NRP CPB CPB 21
Au19

préparation dépourvued'afférences périphériques et supérieurs(Suzue, 1984). Suite à cela, des

étésuggéré(Smith,1991).

relais, par exemple en cas de défaillance du Pré-BotC(Mellen, 2003).Le RTN/pFRG pourrait égalementinteragiravecdonclepré-BotC(Champagnat, 2011; Thoby-brisson, 2005).D'autres

2004,2005;Zanella,2008).

22
c) Modèlehybride réseau respiratoire, et savoirci ces derniers sont indispensables ou non pour permettre actuelle,le modèle hybride. Ilcombinel'activité pacemaker et le réseau neuronal dans rythmerespiratoire.

B. Chémosensibilité

Chez les mammifères, la pression partielle en oxygène dans lesangartériel(PaO2) est

Unediminutiondelaquantitéd'O

diminutiondelaPaO quantitédeCO PaCO

1. Chémorécepteurspériphériques

carotidiens. Quand àson rôle fonctionnel dans l'homéostasie cardiorespiratoire, il a été mis en

23
(Hatcher,1978;Lahiri,1980,1981a,b). pour donner les artères carotides internes et externes(Figure 4).La localisation vis à vis desquotesdbs_dbs43.pdfusesText_43

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