Diplôme national du brevet Session 2015 CORRECTION
1) Calculer KA : Pour calculer la longueur KA je me sers du théorème de Pythagore. Je sais que le triangle ADK est rectangle en K.
UNIVERSITE P
Calculer le pH d'une solution de concentration C1 = 10-4 mol L-1. a) Écrire l'équilibre de dissociation de HF dans l'eau et l'expression de Ka.
Coefficient de dissociation dun acide
Calculer le coefficient de dissociation de l'acide éthanoïque. ? Calculer la constante d'acidité KA du couple puis la valeur de son pKA
Le modèle monocompartimental : Administration du principe actif
Exercice d'application pour illustrer le calcul de K10 et de Ka avec la Pour calculer Cmax il suffit de remplacer t par Tmax dans l'équation de Bateman ...
pH et pKa
Calcul de pH. Formule générale pour le pH de solutions d'acide/base faible: [H3O+] = Ka.(([AH] - [H3O+] + [OH-]) / ([A-] + [H3O+] - [OH-])).
Chapitre 6: Erreur statique
Le calcul de l'erreur statique n'est valide que si le syst`eme est stable. Il faut donc s'as- o`u K est une constante et m et n sont des entiers.
MATRICES
La produit de A par le réel k est la matrice notée kA
Factorielle et binôme de Newton Cours
représente le nombre de sous-ensembles de k éléments d'un ensemble ayant n éléments k + 1. ) (formule du triangle de Pascal). Pour calculer.
Principes de Pharmacocinétique
AUC × Ke. Cl: Clairance du médicament. Ke: Constante d'élimination. Distribution k e. cas général). On peut aussi calculer Tmax et Cmax (où dC/dt =0) ...
Chap 5 Soutènement ADETS 2015 05 02
Ka le coefficient de pression active des terres au repos (coefficient de Dans le cadre de l'approche 2 : ?a;k = ?a;d = ?'crit (valeur de calcul de ...
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Le système de quatre équations à résoudre pour calculer le pH d'une solution d'un acide faible est le suivant: Equilibre de dissociation: Ka = [A–]?[H3O+]
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Plus la valeur de pKa est faible plus le Ka est grand plus l'acide est fort http://evans harvard edu/ pdf /evans_pKa_table pdf Calcul de pH
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La fonction ? n l m solution de l'équation de Schrödinger permet de calculer la probabilité de présence de l'électron dans un certain volume à la
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Cette relation découle de la définition la constante d'acidité Ka et des propriétés en soluté apporté C0 se calcule simplement à l'aide de la formule :
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Nous allons dans ce chapitre voir comment il est possible de calculer à priori le pH d'une solution aqueuse Le calcul exact du pH est toujours possible mais il
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Dans cette hypoth`ese calculer la nouvelle valeur du pH du sang lors d'un apport de 2 00¤ 10¡3 mol L¡1 d'acide lactique Cette valeur est-elle compatible avec
Comment on calcule le Ka ?
Le pKa d'un couple acide base est défini par la relation suivante : pKa = - Log (Ka).Comment calculer le Ka quand on a le pKa ?
La formule qui relie le pH et le pKA d'un couple acide-base AH / A– est : pH = pKA + . Si pH < pKA, alors la forme acide AH est prédominante. Si pH = pKA, alors les deux formes sont prédominantes.Quelle formule de pH relie les formes acide et base conjuguée au pH ?
pKA, = 15,75 (couple H,O/OH-).
Diplôme Universitaire de Pharmacocinétique de Toulouse *** Année 2007 *** P.L. Toutain, A. Bousquet-Mélou
UMR 181 de Physiopathologie et Toxicologie Expérimentales INRA/ENVTEcole Nationale Vétérinaire de Toulouse
Le m odèle monocompartimental :Administration du principe actif par voie
extravasculaireLe modèle
Etude de l"équation de Bateman
Evaluation de K
10 et Ka : la méthode des résiduelles
Exercice d"application pour illustrer le calcul de K10 et de Ka avec la
méthode des résiduellesNotion de flip-flop lorsque Ka< 10 L"équation de Bateman lorsque Ka = K
10 Le délai d"absorption (tlag)
Interprétation de Ka lorsque la biodisponibilité est inférieure à 1 2 1. le modèle
La plupart des médicaments sont administrés par voie extravasculaire (EV). Ils atteignent le compartiment central grâce à un processus d"absorption qui est généralement de premier ordre. La figure 1 montre le modèle. Figure 1 : modèle monocompartimental avec administration extravasculaire : La dose X
0 est placée sous la forme d"un bolus dans le site d"administration (muscle,
tube digestif...). Elle subit un processus d"absorption gouverné par une constante de premier ordre notée Ka. Arrivé dans le compartiment central de volume Vc, le médicament est éliminé par un processus de premier ordre représenté K 10 . Le modèle est décrit par les équations différentielles suivantes : -= Eq. 1 -= Eq. 2 Généralement, il n"y a qu"une fraction du produit qui est absorbé. Elle est notée F. En intégrant le système d"équations 1 et 2 on obtient : Eq. 3 Si on connaît Vc, on aura l"évolution des concentrations plasmatiques en fonction du temps (t ) : Site d"administration Ka X
0 X Vc compartimental K10 3 Eq. 4 Cette dernière équation est connue sous le nom d"équation de Bateman (fig. 2) Figure 2 : Représentation en coordonnées semi-logarithmiques d"une équation de Bateman avec K
10=0.1 h-1 ka= 1h-1, Vc=0.2 L/kg et une dose de 100 μg/kg. Cmax =
387 ng/mL, Tmax = 2.55 h, AUC = 5000 ng.h.mL
-1. 2. Etude de l"équation de Bateman :
2.1 Signification de la pente de la phase terminale lorsque Ka>>K10
L"inspection de la figure 2 montre une pente ascendante, l"obtention d"une valeur maximale notée Cmax au temps noté Tmax ; Au delà, la courbe décroît. Reprenons l"équation 4 ; lorsque
devient grand, le terme exp devient négligeable devant exp ). Dans ces conditions, l"équation 4 peut se réécrire : --= Eq. 5 L"équation 5 décrit l"évolution des concentrations plasmatiques lorsque le processus d"absorption est terminé. Il s"agit donc d"une équation monoexponentielle dont la 4 représentation sur un graphique en coordonnées semi-logarithmiques se fera sous la forme d"une droite de pente K 10 . 2.2 Calcul de Tmax
L"un des éléments descriptifs pertinents de la cinétique extravasculaire est le temps d"occurrence du pic des concentrations plasmatiques (Tmax). Tmax peut se calculer de façon analytique ; pour ce faire, il convient de calculer la dérivée de l"équation de Bateman et de chercher la valeur de
pour laquelle elle s"annule. Nous allons réécrire l"équation 4 avec :
Eq. 6 La dérivée de l"équation 6 est :
Eq. 7 L"équation 7 peut se réécrire en remplaçant par Tmax et en simplifiant : =---=-- Eq. 8 ou encore : -=- Eq. 9 soit : --= Eq. 10 Développons :
--= Eq. 11 5 -= Eq. 12 Le point important à remarquer dans l"équation 12 est que Tmax dépend à la fois de Ka et de K 10 . Une faute très fréquente en pharmacocinétique consiste à
considérer Tmax comme un indice de la vitesse d"absorption (c"est à dire de Ka) et d"affirmer qu"un Tmax précoce indique une absorption rapide. Cela peut être faux. Le tableau 1 donne quelques valeurs de Tmax pour des médicaments ayant différentes valeurs de K 10 et de Ka. Pour juger de la vraie "vitesse d"absorption" (ou plus
exactement comme nous le verrons plus loin, de la vitesse de disparition du site d"administration). Tableau 1 : Influences respectives de Ka et de K
10 sur la valeur de Tmax. On notera
que pour une valeur donnée de Ka, Tmax peut varier considérablement selon la valeur de K 10. K 10 (h-1) Ka (h-1) Tmax (h) T1/2 Ka (h)
0.1 0.01 25.58 69.3
0.1 0.05 13.86 13.86
0.1* 0.1* 10.0 6.93
0.1 0.5 4.02 1.386
0.1 1.0 2.56 0.693
0.5 0.01 7.98 69.3
0.5 0.05 1.85 13.86
0.5 0.1 4.02 6.93
0.5 0.5 2.00 1.386
0.5 1.0 1.39 0.693
1.0 0.01 4.65 69.3
1.0 0.05 3.15 13.86
1.0 0.1 2.56 6.93
1.0 0.5 1.39 1.386
1.0 1.0 1.00 0.693
*Lorsque Ka = K10, Tmax = 1/Ka = 1/K10 6 L"inspection du tableau 1 nous montre que les mêmes valeurs de Tmax sont obtenues avec K 10 = 0.5 et Ka = 1, et avec K10 = 1 et Ka = 0.5 etc.
2.3 Calcul de la fraction qui est absorbée au temps Tmax
Compte tenu des considérations précédentes montrant que Tmax est un paramètre dépendant de Ka et K 10, on va chercher à calculer la quantité de médicament qui
reste à absorber lorsque l"on atteint Tmax. La dose qui restera à absorber à Tmax est notée (la dose initiale = 100 et on postule = 1) ()-´= Eq.13 Eq.14 Posons
= où = --´= Eq. 15 L"équation 5 nous dit que la fraction qui reste à absorber à Tmax va uniquement dépendre du rapport de Ka et de K 10. étant d"autant plus petit que est grand,
c"est à dire Ka >K 10. 7 Reprenons les exemples du tableau 1 pour K10 = 0.1 et Ka = 0.01, c"est à dire = 10, la fraction qui reste à absorber à Tmax est de : on peut vérifier cette valeur avec : x ) = 7.743 soit pour = 25.58 heures, = 7.743 Le tableau 2 donne les
pour différentes valeurs de . Tableau 2 : quantités restant à absorber (
) au temps pour différentes valeurs du rapport K10 0.1 77.426
0.5 50.000
1.0 36.788
2.0 25.000
3.0 19.245
4.0 15.749
5.0 13.375
10.0 7.743
2.4 Calcul de la concentration maximale (Cmax)
Pour calculer Cmax, il suffit de remplacer par dans l"équation de Bateman soit: ----= Eq. 16 nous avons démontré (voir Eq.11) que : d"où: 8 on peut réécrire l"équation de Bateman en remplaçant par - soit : Eq. 17 -= Eq. 18 L"équation 18 nous dit que Cmax est fonction de la dose biodisponible ( ), de Vc, de K 10 et de Tmax, Tmax étant lui-même fonction de Ka et de K10. On voit donc que
Cmax est un paramètre hybride aux multiples déterminants physiologiques. L"inspection de l"équation 18, nous montre la présence de qui est la concentration initiale que nous aurions si le produit était administré par voie IV d"où : -= Eq. 19 L"équation 19 nous dit que pour Tmax, Cmax est égal à la concentration que l"on obtiendrait par voie IV pour ce temps, sous réserve que =1. Cela veut dire que les courbes IV et EV se croisent à Tmax (fig. 3). II est à noter que si
<1, alors la courbe de la voie IV ne peut plus couper l"autre courbe sauf si on se trouve en situation de Flip-Flop (voir plus loin). Dans ce cas précis, les deux courbes ne se coupent plus pour Tmax. 9 Figure 3 : Evolution des concentrations plasmatiques pour la voie IV () et la voie extravasculaire () pour un médicament dont la biodisponibilité est totale. On constate que la courbe IV coupe la courbe extravasculaire à Tmax. 3. Evaluation de K10 et Ka : la méthode des résiduelles
L"objet de ce paragraphe est de présenter le principe de la méthode des résiduelles. Des considérations supplémentaires sont données en annexe 1 de ce chapitre. Reprenons l"équation de Bateman :
pour devenant grand nous avons déjà vu (voir équation 5) Prenons le logarithme népérien de cette expression : --= Eq. 20 10 L"équation 20 est de la forme : y = b-ax
Cela veut dire qu"en représentation semi-logarithmique, on obtient une droite de pente égale à K 10 et dont l"ordonnée à l"origine est égale à :
Appelons la concentration résiduelle (Cr) la différence entre les concentrations estimées par la droite de la phase terminale et les concentrations réellement observées : Eq. 21
on obtient : Eq. 22
d"où Cette équation est de la forme : y = b - ax
Cela veut dire que si on représente les concentrations résiduelles sur un graphique en coordonnées semi-logarithmiques, on obtient une droite de pente égale à Ka et dont l"ordonnée à l"origine est égale à : c"est à dire une ordonnée à l"origine identique à l"ordonnée à l"origine de la première
droite de pente K 10.quotesdbs_dbs28.pdfusesText_34
L"équation de Bateman lorsque Ka = K
10Le délai d"absorption (tlag)
Interprétation de Ka lorsque la biodisponibilité est inférieure à 1 21. le modèle
La plupart des médicaments sont administrés par voie extravasculaire (EV). Ils atteignent le compartiment central grâce à un processus d"absorption qui est généralement de premier ordre. La figure 1 montre le modèle. Figure 1 : modèle monocompartimental avec administration extravasculaire :La dose X
0 est placée sous la forme d"un bolus dans le site d"administration (muscle,
tube digestif...). Elle subit un processus d"absorption gouverné par une constante de premier ordre notée Ka. Arrivé dans le compartiment central de volume Vc, le médicament est éliminé par un processus de premier ordre représenté K 10 . Le modèle est décrit par les équations différentielles suivantes : -= Eq. 1 -= Eq. 2 Généralement, il n"y a qu"une fraction du produit qui est absorbé. Elle est notée F. En intégrant le système d"équations 1 et 2 on obtient : Eq. 3 Si on connaît Vc, on aura l"évolution des concentrations plasmatiques en fonction du temps (t ) :Site d"administration Ka X
0 X Vc compartimental K10 3 Eq. 4 Cette dernière équation est connue sous le nom d"équation de Bateman (fig. 2) Figure 2 : Représentation en coordonnées semi-logarithmiques d"une équation deBateman avec K
10=0.1 h-1 ka= 1h-1, Vc=0.2 L/kg et une dose de 100 μg/kg. Cmax =
387 ng/mL, Tmax = 2.55 h, AUC = 5000 ng.h.mL
-1.2. Etude de l"équation de Bateman :
2.1 Signification de la pente de la phase terminale lorsque Ka>>K10
L"inspection de la figure 2 montre une pente ascendante, l"obtention d"une valeur maximale notée Cmax au temps noté Tmax ; Au delà, la courbe décroît.Reprenons l"équation 4 ; lorsque
devient grand, le terme exp devient négligeable devant exp ). Dans ces conditions, l"équation 4 peut se réécrire : --= Eq. 5 L"équation 5 décrit l"évolution des concentrations plasmatiques lorsque le processus d"absorption est terminé. Il s"agit donc d"une équation monoexponentielle dont la 4 représentation sur un graphique en coordonnées semi-logarithmiques se fera sous la forme d"une droite de pente K 10 .2.2 Calcul de Tmax
L"un des éléments descriptifs pertinents de la cinétique extravasculaire est le temps d"occurrence du pic des concentrations plasmatiques (Tmax). Tmax peut se calculer de façon analytique ; pour ce faire, il convient de calculer la dérivée de l"équation deBateman et de chercher la valeur de
pour laquelle elle s"annule.Nous allons réécrire l"équation 4 avec :
Eq. 6La dérivée de l"équation 6 est :
Eq. 7 L"équation 7 peut se réécrire en remplaçant par Tmax et en simplifiant : =---=-- Eq. 8 ou encore : -=- Eq. 9 soit : --= Eq. 10Développons :
--= Eq. 11 5 -= Eq. 12 Le point important à remarquer dans l"équation 12 est que Tmax dépend à la fois de Ka et de K10 . Une faute très fréquente en pharmacocinétique consiste à
considérer Tmax comme un indice de la vitesse d"absorption (c"est à dire de Ka) et d"affirmer qu"un Tmax précoce indique une absorption rapide. Cela peut être faux. Le tableau 1 donne quelques valeurs de Tmax pour des médicaments ayant différentes valeurs de K10 et de Ka. Pour juger de la vraie "vitesse d"absorption" (ou plus
exactement comme nous le verrons plus loin, de la vitesse de disparition du site d"administration).Tableau 1 : Influences respectives de Ka et de K
10 sur la valeur de Tmax. On notera
que pour une valeur donnée de Ka, Tmax peut varier considérablement selon la valeur de K 10. K10 (h-1) Ka (h-1) Tmax (h) T1/2 Ka (h)
0.1 0.01 25.58 69.3
0.1 0.05 13.86 13.86
0.1* 0.1* 10.0 6.93
0.1 0.5 4.02 1.386
0.1 1.0 2.56 0.693
0.5 0.01 7.98 69.3
0.5 0.05 1.85 13.86
0.5 0.1 4.02 6.93
0.5 0.5 2.00 1.386
0.5 1.0 1.39 0.693
1.0 0.01 4.65 69.3
1.0 0.05 3.15 13.86
1.0 0.1 2.56 6.93
1.0 0.5 1.39 1.386
1.0 1.0 1.00 0.693
*Lorsque Ka = K10, Tmax = 1/Ka = 1/K10 6 L"inspection du tableau 1 nous montre que les mêmes valeurs de Tmax sont obtenues avec K10 = 0.5 et Ka = 1, et avec K10 = 1 et Ka = 0.5 etc.
2.3 Calcul de la fraction qui est absorbée au temps Tmax
Compte tenu des considérations précédentes montrant que Tmax est un paramètre dépendant de Ka et K10, on va chercher à calculer la quantité de médicament qui
reste à absorber lorsque l"on atteint Tmax. La dose qui restera à absorber à Tmax est notée (la dose initiale = 100 et on postule = 1) ()-´= Eq.13 Eq.14Posons
= où = --´= Eq. 15 L"équation 5 nous dit que la fraction qui reste à absorber à Tmax va uniquement dépendre du rapport de Ka et de K10. étant d"autant plus petit que est grand,
c"est à dire Ka >K 10. 7 Reprenons les exemples du tableau 1 pour K10 = 0.1 et Ka = 0.01, c"est à dire = 10, la fraction qui reste à absorber à Tmax est de : on peut vérifier cette valeur avec : x ) = 7.743 soit pour = 25.58 heures, = 7.743Le tableau 2 donne les
pour différentes valeurs de .Tableau 2 : quantités restant à absorber (
) au temps pour différentes valeurs du rapport K100.1 77.426
0.5 50.000
1.0 36.788
2.0 25.000
3.0 19.245
4.0 15.749
5.0 13.375
10.0 7.743
2.4 Calcul de la concentration maximale (Cmax)
Pour calculer Cmax, il suffit de remplacer par dans l"équation de Bateman soit: ----= Eq. 16 nous avons démontré (voir Eq.11) que : d"où: 8 on peut réécrire l"équation de Bateman en remplaçant par - soit : Eq. 17 -= Eq. 18 L"équation 18 nous dit que Cmax est fonction de la dose biodisponible ( ), de Vc, de K10 et de Tmax, Tmax étant lui-même fonction de Ka et de K10. On voit donc que
Cmax est un paramètre hybride aux multiples déterminants physiologiques. L"inspection de l"équation 18, nous montre la présence de qui est la concentration initiale que nous aurions si le produit était administré par voie IV d"où : -= Eq. 19 L"équation 19 nous dit que pour Tmax, Cmax est égal à la concentration que l"on obtiendrait par voie IV pour ce temps, sous réserve que =1. Cela veut dire que les courbes IV et EV se croisent à Tmax (fig. 3).II est à noter que si
<1, alors la courbe de la voie IV ne peut plus couper l"autre courbe sauf si on se trouve en situation de Flip-Flop (voir plus loin). Dans ce cas précis, les deux courbes ne se coupent plus pour Tmax. 9 Figure 3 : Evolution des concentrations plasmatiques pour la voie IV () et la voie extravasculaire () pour un médicament dont la biodisponibilité est totale. On constate que la courbe IV coupe la courbe extravasculaire à Tmax.3. Evaluation de K10 et Ka : la méthode des résiduelles
L"objet de ce paragraphe est de présenter le principe de la méthode des résiduelles. Des considérations supplémentaires sont données en annexe 1 de ce chapitre.Reprenons l"équation de Bateman :
pour devenant grand nous avons déjà vu (voir équation 5) Prenons le logarithme népérien de cette expression : --= Eq. 20 10L"équation 20 est de la forme : y = b-ax
Cela veut dire qu"en représentation semi-logarithmique, on obtient une droite de pente égale à K10 et dont l"ordonnée à l"origine est égale à :
Appelons la concentration résiduelle (Cr) la différence entre les concentrations estimées par la droite de la phase terminale et les concentrations réellement observées :Eq. 21
on obtient :Eq. 22
d"oùCette équation est de la forme : y = b - ax
Cela veut dire que si on représente les concentrations résiduelles sur un graphique en coordonnées semi-logarithmiques, on obtient une droite de pente égale à Ka et dont l"ordonnée à l"origine est égale à :c"est à dire une ordonnée à l"origine identique à l"ordonnée à l"origine de la première
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