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149 REVUE THI~MATIQUE DE LA

LITTl~RATURE INTERNATIONALE

Andrologie (2000), 10, n ~ 4, 432-442

Testicule non descendu : le point sur les

causes et les traitements

R. MIEUSSET

Centre de Stdrilitd Masculine, Groupe de Recherche en Fertilitd Humaine, Service d'Urologie-Andrologie,

HSpital La Grave, Toulouse

I. INTRODUCTION

La non-descente du testicule est une malfor-

mation cong6nitale dont la ou les causes res- tent toujours inconnues. Ceci n'est pas vrai- ment surprenant dans la mesure off on ignore toujours quels sont le ou les mdcanismes impli- qu~s dans cette migration et quels en sont les d6clencheurs, les interm~diaires, les r6gula- teurs, les organes cibles et les agents.

Cependant, les travaux sont nombreux, et si

ceux rapport~s ces trois derni~res ann6es, n'apportent aucune rSponse positive quant aux causes de cette non-descente, ils donnent des rdponses clairement n~gatives chez l'hom- me et, ils enrichissent de fagon tr~s importan- te les diffdrents modules conceptuels ou ani- maux sur lesquels reposent notre comprShen- sion actuelle de la migration testiculaire. Ces dif%rents travaux seront revus dans le cha- pitre suivant intitul~ " Causes de la non-des- cente du testicule "

Les deux cons5quences les plus graves de la

non-descente testiculaire sont reprdsent~es par le risque de cancer du testicule et d'infd- condit6. Pour prdvenir au maximum ces deux risques, le " traitement " propos6 pour cette absence de migration testiculaire est d'amener le ou les testicules en situation scrotale basse permanente (localisation physiologique) soit par l'apport exog~ne de certaines hormones, soit par chirurgie. Si la principale raison de ce traitement a ~t~ de permettre le d~pistage pr6- coce d'une tumeur, les tr~s bons r4sultats, en terme de survie des hommes atteints de can- cers du testicule, cons6cutifs aux m6dications cytotoxiques ont, peu h peu, amen6 la question de la fertilit6 associ6e h ce traitement de la non-descente testiculaire. Ce questionnement porte autant sur les r6sultats imm6diats de chaque type de traitement, comme la position finale du testicule, que sur les r6sultats h long terme, tels que spermatogen~se et fertilit6, mais aussi sur les effets secondaires. Les don- n~es r6centes dans ce domaine sont rapport6es dans le chapitre intitul6 " Traitements de la non-descente du testicule ".

II. CAUSES DE LA NON DESCENTE

TESTICULAIRE.

Bien que l'on pense que la cause la plus fr6-

quente de la non-descente testiculaire soit un d&aut de la s~cr6tion pr6natale d'androg~nes, d'autres 5tiologies sont envisagges, comme les causes g6n6tiques, et des facteurs de risque sont recherch6s. 1. CAUSES G]~NETIQUES.

Plusieurs g~nes ou familles de g~nes semblent

6tre des candidats potentiels h une " multi-

causalit6 " de la non-descente testiculaire. Correspondance : Roger Mieusset, Centre de Stdrilitd Masculine, Groupe de Recherche en Fertilitd Humaine, Service d'Urologie-Andrologie, H6pital La Grave, 31052

Toulouse Cedex, France.

e-mail : mieusset@cict.fr 432
a) Les gOnes Homeobox.

Les g~nes Homeobox (Hox) ont un r61e cl6 dans

la morphogen~se des structures segmentaires le long de l'axe primaire ant6ro-post4rieur de l'embryon. Ces g6nes, qui sont exprim6s dans de nombreuses cellules dont celles du syst6me urog6nital, agissent comme des r4gulateurs majeurs qui sp4cifient l'identit6 axiale et contr61ent la croissance et la diff4rentiation des cellules reli4es par leur position. Ces g6nes pr4sentent une remarquable stabilit4 6voluti- ve ; ainsi, les g6nes murins Hox a, b, c et d (res- pectivement port4s par les chromosomes 6, 11,

5 et 2) correspondent aux g6nes humains HOX

A, B, C et D (respectivement port6s par les

chromosomes 7, 17, 12 et 2). De fa~on plus sp4- cifique, Hoxal0 est exprim4 dans les champs post6rieurs chez l'embryon de souris en d4ve- loppement, incluant, entre autres, le m6soder- me interm4diaire qui donnera naissance h une partie de l'appareil uro-g6nital.

La d414tion cibl6e du g~ne Hoxal0 [59, 57] per-

met, entre autres, l'obtention de souris mfiles homozygotes viables et d4ficientes pour les transcripts du g6ne Hoxal0 (Hoxal0-d4fi- cientes). Toutes les souris mfiles Hoxal0-d6fi- cientes pr6sentent un testicule non descendu (TND) soit bilat6ral, et dans tous les cash loca- lisation abdominale [59], soit unilat6ral et tou- jours h gauche, ou bilat6ral et associ6 h une absence plus ou moins compl6te du sac scrotal et h une r4duction de la distance ano-g6nitale [57]. L'analyse histologique des testicules montre la dynamique des 16sions cellulaires classiquement d6crite en cas de " cryptorchi- die "pour arriver h l'fige adulte h une r6duction du diam6tre des tubules s4miniFeres et h la pr6sence de tubes s4minif'eres d6pourvus de cellules germinales. Bien qu'h l'~ge adulte la virilisation de ces mfiles soit normale, 40 % sont st6riles et ce pourcentage croit avec l'fige.

I1 a aussi 6t6 not6 dans une autre 6tude [5] que

le m~me type de d416tion 6tait associ4 h une transformation partielle du canal d6f4rent proximal en 4pididyme distal, de l'4pididyme distal en proximal, ainsi qu'h des modifications de la prostate.

Cette d414tion du g6ne Hoxal0 est associ6e en

post-natal chez ces mfiles homozygotes h une absence de raccourcissement du gubernaculum testis et de prolif6ration de son extr6mit4 bul- baire [59, 57], deux ph6nom6nes qui seraient responsables de la phase de migration trans- inguinale du testicule qui se produit dans les deux h trois semaines suivant la naissance chez la souris. I1 semble donc que l'absence complete du g6ne Hoxal0 chez la souris mille, entralne apr~s la naissance un mauvais d6ve- loppement du gubernaculum testis et par cons4quent une non-descente testiculaire [59].

Cependant, le nerf g4nito-f6moral (GFN) qui

innerve le gubernaculum testis et le muscle cr6master, serait le m6diateur de l'action des androg6nes dans la descente testiculaire chez la souris, le gubernaculum testis 4rant d6pour- vu de r6cepteurs aux androg6nes [34]. Pour jouer ce rSle, le gubernaculum testis doit ~tre innerv6 par un GFN fonctionnel qui nait des premier et deuxi~me segments lombaires de la moelle 4pini~re [34]. Or, chez les mfiles homo- zygotes Hoxal0-d4ficients, il existe aussi, entre autres, une morphogen6se anormale type de transformation hom4otique ant4rieure (i.e. thoracique) du segment lombaire de la moelle 6pini6re [57]. Les auteurs ont donc sug- g6r6 que la non-descente testiculaire serait en fait la cons4quence d'une sp6cification incor- recte des motoneurones du GFN et/ou d'une innervation anormale du tissu cible [57].

Une 6tude pr61iminaire des mutations du g~ne

Homeobox HOXA10 a 4t6 r6cemment rappor-

t6e chez l'homme [39] : les r6sultats de l'analy- se d'6chantillons de gubernaculum testis, sac herniaire et muscle cr6master pr61evds au d4cours de l'orchidopexie chez des enfants ayant un TND uni ou bilat6ral furent compa- r6s h ceux de l'analyse d'4chantillons t6moins constitu4s de pr416vements soit sanguins soit cutan4s pr6putiaux d'adultes sans ant6c4- dents. I1 ressort de ce travail qu'il existe un polymorphisme du g6ne HOXA10 chez les adultes et chez les enfants, et que des alt4ra- tions du g~ne HOXA10 sont pr4sentes chez cer- tains enfants ayant une TND, uni ou bilat4ral.

Cette identification de mutations du g6ne

HOXA10 dans la population h TND traduit

chez l'homme l'implication de ce g6ne dans le d6veloppement de l'appareil uro-g4nital.

Toutefois, la place r6elle de telles mutations

dans la causalit6 de la non-descente du testi- cule n6cessite d'autres 6tudes. 433

L'ensemble de ces r6sultats est toutefois a rap-

procher de travaux plus anciens [10] portant sur 35 foetus et 58 enfants ayant un TND, et sur une population t6moin de 22 foetus et 25 enfants normaux, tous ~g6s de 28 semaines ~ 3 ans. En l'absence de hernie inguinale, on retrouvait des malformations des reins, des uret6res ou des vert6bres T10 ~ $5 chez 34 % des foetus et 18 % des enfants ayant un TND.

Ces r4sultats amenaient les auteurs ~ sugg6rer

que la non-descente testiculaire pouvait r6sul- ter d'un d6veloppement anormal du champ d6veloppemental caudal de l'embryon [10]. b) Le chromosome Y.

Dans une 6tude r4cente [20], il n'a 4t6 retrouv6

aucune microd616tion du bras long du chromo- some Y (i.e. incluant le g~ne DAZ et la r6gion

AZF) dans une population de 42 adultes ayant

eu dans l'enfance une orchidopexie pour non- descente testiculaire uni ou bilat6rale. Ces patients pr4sentaient pour 15 % une azoosper- mie et pour 26 % une oligospermie (num6ra- tion<20 millions de spermatozoides/ml). De m~me, aucun de ces patients ne pr6sentait de mutation du g6ne SRY, g6ne impliqu6 dans la diff6rentiation sexuelle et le d6veloppement testiculaire. Les auteurs concluaient donc logi- quement que la non-descente testiculaire n'est pas associ4e ~ des microd616tions des g~nes

DAZ, AZF ou SRY [20].

Cependant, ~ la m~me p4riode paraissait dans

une autre revue une 4tude similaire, tt savoir la recherche de microd616tions du bras long du chromosome Y chez des patients ayant, entre autres, soit un ant4c4dent de TND unilat6ral, soit une inf4condit6 idiopathique, tous 6tant soumis ~ un examen de sperme et une analyse histologique du tissu testiculaire pr61ev6 bila- t6ralement par ponction ~ l'aiguille [22]. Les r6sultats de cette derni6re 4tude [22] semblent en contradiction totale avec ceux de la pr4c6- dente [20], puisqu'il en ressort qu'en cas de

TND unilat6ralement, une microd616tion du

chromosome Y est retrouv6e chez 28 % (11/40) des patients ayant une oligospermie s6v6re (num6ration<5 millions de spermatozoides/ml) et chez aucun (0/20) des patients ayant une oli- gospermie mod4r6e (num6ration= 10-20 mil- lions de spermatozoides/ml). Ces r4sultats sont cependant plus faciles interpr6ter lorsqu'on comprend que les patients tt testicule unilat6ralement non des- cendu, avec moins de 5 millions de spermato- zoides/ml, pr4sentent une atrophic testiculaire bilat6rale et une histologie h type d'absence de cellules germinales ou d'hypospermatogen6se s6v6re dans le testicule normalement descen- du, alors que ce dernier a une spermatogen6se normale dans de groupe de patient avec 10-20 millions de spermatozo~des/ml. Les auteurs concluent de cette diff6rence histologique (~ l'age adulte) que les testicules non descendus avec 10-20 millions de spermatozoides/ml doi- vent en fait avoir eu une non-descente due hun obstacle m6canique, mais sans fournir aucune preuve de cette affirmation [22]. I1 nous sem- blerait plut6t que le groupe avec moins de 5 millions de spermatozoides/ml est porteur d'au moins une autre pathologic en raison de l'atro- phie testiculaire bilat6rale ; un argument en faveur de notre hypoth6se est que ces auteurs [22] retrouvent un taux semblable de microd6-

16tions (26 %) chez 110 hommes dont l'inf4con-

dit4 idiopathique est associ6e ~ une azoosper- mie ou oligospermie s6v6re. Contrairement ce qui semble paraitre a premi6re cue, les r6sultats de cette derni6re 4tude [22] sont plu- t6t en accord avec ceux de la premiere 6tude [20], tl savoir que la non-descente testiculaire ne semble pas ~tre associ4e ~ des microd616- tions du bras long du chromosome Y. c) Le chromosome 10.

Des d616tions du bras long du chromosome 10

ont 6t6 retrouv6es chez des gargons pr6sentant un TND unilat6ral [52] ou bilat6ral [62] asso- ci6 h d'autres malformations lourdes. Des 10 cas rapport4s dans la litt6rature, tous pr6sen- taient des anomalies g6nitales, incluant 4 cas avec un ph6notype d'ambiguit6 sexuelle et 9 cas de TND. Les auteurs [52] concluent que les d414tions de l'extr6mit6 du bras long du chro- mosome 10 sont toujours associ6es ~ une diff6- rentiation sexuelle anormale chez le m~le qui peut aller de la compl6te inversion sexuelle au microp6nis et ~ la non-descente testiculaire. I1 existe donc sur le bras long du chromosome 10 des g6nes impliqu6s dans la diff4rentiation sexuelle et la migration du testicule. d) G~ne du r~cepteur aux androg~nes. On sait ~ partir de travaux r6alis4s chez l'hu- 434 main mille fig~ de 4 mois h 65 ans que le muscle crdmaster poss~de des r6cepteurs aux androg~nes, alors que le processus vaginal, le gubernaculum testis et le fascia sous-cutan~ en sont d~pourvus [35]. On ne sait pas cependant si ces quatre structures poss~dent ou non des r~cepteurs aux androg~nes pendant la vie embryonnaire. Quoi qu'il en soit, une dtude r~cente [71] montre h partir d'dchantillons du sac herniaire (orchidopexie) ou du tissu prepu- tial (circoncision) que le TND isol~ n'est pas associ6 a des alterations du g~ne du r~cepteur aux androg~nes. Ces r~sultats cependant n'ap- portent aucune information sur la vie fcetale, car, comme l'indique les auteurs [71], le moment et le degr~ de l'expression des r~cep- teurs aux androg~nes dans les tissus cibles sont certainement tr~s importants dans les processus de d~veloppement et de descente des testicules, comme cela a bien ~t5 montrd chez les rongeurs. e) G~ne INSL3.

Insl3, aussi appel~ facteur Leydig Insuline-like

(Ley I-L) ou Relaxine-like (RLF), est un nou- veau membre r~cemment caract~ris~ de la superfamille de l'hormone insuline. Insl3 est sp~cifiquement exprim~ dans les cellules de

Leydig du testicule foetal et adulte et dans les

cellules th~cales de l'ovaire post-natal [72, 53].

Les analyses des transcipts d'Insl3 dans le tes-

ticule et l'ovaire au long de la vie pr~- et post-quotesdbs_dbs28.pdfusesText_34

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