La formation des professionnels de santé pour une efficience de la
4 juil. 2017 III. Résumé. La pharmacovigilance est une discipline fondamentale pour ... 21TUFigure 18 : Article 2 de l'arrêté du 2 décembre 1976 portant ...
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29 déc. 2011 III. Résumé. La pharmacovigilance est une discipline fondamentale pour ... 21TUFigure 18 : Article 2 de l'arrêté du 2 décembre 1976 portant ...
UNIVERSITE DE BOURGOGNE
UFR Sciences de la Santé
THÈSE
Pour obtenir le grade de
Discipline : Sciences Pharmaceutiques / Sciences du médicamentMention : Droit pharmaceutique et vigilances
par Mathieu GUERRIAUD né le 28 juin 1985 à Saint Rémy (71) le 22 septembre 2014La formation des professionnels de santé
pour une efficience de la pharmacovigilanceDirecteur de thèse : Pr Sylvette HUICHARD
Pr ARTUR Yves, Assesseur, UFR des sciences de Santé, Dijon Pr FOUASSIER Eric, Assesseur, UFR Pharmacie, Paris Sud Pr HUICHARD Sylvette, Directeur de thèse, UFR des sciences de Santé, Dijon Pr PABST Jean-Yves, Rapporteur, UFR Pharmacie, Strasbourg Pr PLOTKINE Michel, Rapporteur, UFR Pharmacie, Paris Descartes Pr RAVILLON Laurence, Assesseur, UFR Droit et Science Politique, Dijon IA mon arrière-grand-père, Jean Gobbey
A mon grand-père, Maurice Montangerand
IIBourgogne, qui me connaît depuis un certain exposé sur l'Union EuropĠenne prĠsentĠ lors de ma
premiğre annĠe d'Ġtude de Pharmacie. Elle a su m'accompagner au long de mes Ġtudes, mais surtout
phrase ne saurait résumer son apport, une simple phrase ne saurait résumer la profondeur de mes
remerciements, que je lui témoigne néanmoins ici ͗ merci d'aǀoir cru en moi. que rapporteur. mon travail.A Madame le professeur Raǀillon, professeur de droit priǀĠ, Doyen de la facultĠ de droit de l'UniǀersitĠ
l'honneur d'accepter de faire partie de mon jury et de juger mon traǀail.A Monsieur le professeur Artur, professeur de Biochimie et Todžicologie ă l'Uniǀersité de Bourgogne,
qui a su me soutenir avec gentillesse, qui a déjà jugé ma thğse d'edžercice et me fait ă nouǀeau
l'honneur d'accepter de faire partie de mon jury et de juger mon traǀail.A Monsieur le Professeur Belon, professeur de pharmacologie ă l'UniǀersitĠ de Bourgogne, qui a su me
bienveillance tout au long de ses années. A Madame le Professeur Kohli, professeur d'immunologie et Doyen de la facultĠ de pharmacie àl'UniǀersitĠ de Bourgogne, qui a cru en moi et m'a soutenu dans toutes mes dĠmarches, merci à elle.
A tous mes collègues, pour leur bonne humeur, leur soutien et leur gentillesse. A tous mes amis, pour leur soutien dans les moments de joie comme de peine, ils ont toute ma gratitude. A ma famille, mes parents, pour leur soutien indéfectible, leur accompagnement tout au long de ma vie. IIIle mĠdicament. Cette discipline a ĠǀoluĠ au fil du temps et s'est renforcée, mais souffre
encore d'imperfection. Nous nous sommes proposĠs dans ce traǀail d'apporter une solution originale d'amĠlioration.Dans une premiğre partie, nous dĠcriǀons et analysons l'Ġǀolution de la pharmacoǀigilance
et son fonctionnement actuel tant du point de vue juridique que du point de vue analysé les insuffisances juridiques et pratiques puis avons fait des propositions pour les combler. Nous avons donc formulé un certain nombre de possibilités, avant de développer dans la deuxième partie une approche originale : la pédagogie. En partant du constat que la pharmacovigilance de terrain repose sur les professionnels de santé, nous avons étudié l'offre de formation de ces derniers et proposer d'apporter une formation uniǀersitaire plus qualitative et suffisamment quantitative, en pharmacovigilance et iatrogénie, le tout en la recherche en droit pharmaceutique et sur une pédagogie innovante hybride, alliant cours en présentiel et ressources en e-learning. Les outils utilisés sont notamment des exposés magistraux complétés par des évaluations formatives sous forme de tests par boîtiers de vote électroniques et des cas cliniques en e-learning disponible sur une plateforme. Cette pédagogie doit mener les étudiants vers une meilleure compréhension de la pharmacovigilance et une pratique de la gestion des évènements iatrogènes médicamenteux. En conséquence le travail mené permet de mieux former les professionnels de santé à une gestion du risque médicamenteux avec un objectif final de confortation du système de pharmacovigilance. Ce dispositif sera complété dans le futur par de la simulation et de jeux de rôle. Mots-clefs : pharmacovigilance, droit pharmaceutique, médicament, iatrogénèse, pédagogie IV This discipline has evolved over time, and has been strengthened, but still suffers from imperfections. We proposed through this work to provide an original solution for its improvement. In the first part, we describe and analyze the evolution of pharmacovigilance and its current functioning from both the legal and the scientific point of view and at both national and European levels. We analyzed the legal and practical weaknesses and have formulated proposals to address them. Then we review a number of possibilities before developing in the second part an original approach: pedagogy. Having established that the field pharmacovigilance is based on health professionals, we studied the provision of training of these professionals and offering to provide more qualitative and enough quantitative academic training in pharmacovigilance and iatrogenic, keeping in mind that we must rely on teaching methods and tools that should be adapted to current students. The proposed pedagogical paradigm is based on a pedagogy of explanation, on research in pharmaceutical law and a hybrid innovative pedagogy, combining face to face courses and e-learning resources. The tools used include lectures supplemented by formative assessments as tests done with electronic voting boxes and clinical cases in e-learning available on a platform. This education should lead students to a better understanding of pharmacovigilance and practical management of iatrogenic drug events. Consequently, the work done, allows us to better train, health professionals for drug risk management with an ultimate goal of strengthening the pharmacovigilance system. This will be complemented in the future by simulation and role-playing. Keywords : pharmacovigilance, pharmaceutical law, medicine, iatrogenics, pedagogy V VI21TUDédicacesU21T ..................................................................................................................................... I
21TURemerciementsU21T ........................................................................................................................... II
21TURésuméU21T ...................................................................................................................................... III
21TUAbstractU21T ..................................................................................................................................... IV
21TUTables des matièresU21T .................................................................................................................... V
21TUListes des tableauxU21T ................................................................................................................ XVIII
21TUListes des figuresU21T ..................................................................................................................... XXI
21TUGlossaireU21T ..................................................................................................................................... 1
21TUIntroductionU21T ................................................................................................................................ 7
21TU21TU
21TU
21TU
1.U21T 21TUUn corpus de termes à expliciterU21T ......................................................................... 15
21TUa.U21T 21TUNotion de pharmacovigilanceU21T .......................................................................... 15
21TUJustification de la pharmacovigilanceU21T .................................................................. 15
21TUDéfinition de la pharmacovigilanceU21T ...................................................................... 17
21TUb.U21T 21TUEmergence de la notion de Système de pharmacovigilanceU21T ........................... 19
21TUc.U21T 21TUAutres vigilancesU21T ............................................................................................... 20
21TU21TU
Effet indésirable : vers une définition officielleU21T ................................................... 21
21TUDes effets indésirables caractérisésU21T ..................................................................... 24
21TUEffet indésirable graveU21T ..................................................................................... 24
21TUEffet indésirable inattenduU21T............................................................................... 25
21TUMésusageU21T ......................................................................................................... 25
21TU21TU
SurdosageU21T ............................................................................................................. 27
VII21TUUn évènement indésirableU21T ................................................................................... 27
21TUla pharmacovigilanceU21T
..................................................................................................... 29
21TUa.U21T 21TULes prémices de la sécurité sanitaire en matière de médicamentU21T .................. 29
21TUb.U21T 21TULa révolution et le XIXe siècle : de la liberté à la sécuritéU21T ................................ 33
21TU21TU
21TU
21TU
En France, Le décret-loi de 1941U21T .......................................................................... 38
21TULa poudre Baumol®U21T .............................................................................................. 42
21TULe Stalinon®U21T .......................................................................................................... 43
21TUDes épisodes simultanésU21T ...................................................................................... 49
21TULe Cryptargol Lumière®U21T .................................................................................... 49
21TULa Xylomucine®U21T ................................................................................................ 49
21TU3.U21T 21TULes catastrophes : les fondations de la pharmacovigilanceU21T ................................. 51
21TUa.U21T 21TULe scandale de la thalidomideU21T .......................................................................... 51
21TULa naissance du produitU21T........................................................................................ 51
21TULa découverte de premiers effets indésirablesU21T .................................................... 52
21TULa véritable crise : la tératogénicitéU21T ..................................................................... 53
21TULes procèsU21T ............................................................................................................. 56
21TUUn impact sur la législation européenneU21T ............................................................. 57
21TU21TU
La toxicité à court et long termeU21T .......................................................................... 59
21TULes conséquencesU21T ................................................................................................. 60
21TUc.U21T 21TUUne " épidémie » : les encéphalopathies au BismuthU21T ..................................... 61
21TU4.U21T 21TULa construction de la PharmacovigilanceU21T ............................................................. 63
VIII21TUa.U21T 21TULa naissance des structures de PharmacovigilanceU21T ......................................... 64
21TUAu niveau internationalU21T ........................................................................................ 64
21TUAu niveau françaisU21T ................................................................................................ 65
21pharmacoépidémiologique en pharmacovigilanceU21T .................................................. 71 21TU
Pendant ce temps chez nos voisins anglais :U21T ........................................................ 71
21TU21TU
21TU
La phenformine : vers la puissance statistiqueU21T ................................................ 72
21TULes Traitements Hormonaux SubstitutifsU21T ............................................................. 72
21TU21TU
La longue histoireU21T ............................................................................................. 73
21TULes actions en justiceU21T ........................................................................................ 75
21TUc.U21T 21TULe tournant de la création des " agences »U21T ..................................................... 76
21TU21TU
21TU
IntroductionU21T ...................................................................................................... 77
21TULa genèseU21T .......................................................................................................... 78
21TUConséquences réglementairesU21T ......................................................................... 78
21TULa naissance de ces agences " modernes »U21T ......................................................... 79
21TU............................................ 82 21TU
21TU
21TU
La pharmacovigilance, un lent paquebot, difficile à entraînerU21T ............................ 85
21TULe mibefradil Posicor®U21T ...................................................................................... 85
Iy21TULa cérivastatineU21T ................................................................................................ 86
21TUVioxx®U21T ............................................................................................................... 86
21TULes glitazonesU21T ................................................................................................... 87
21TU21TU
La genèse du problèmeU21T .................................................................................... 88
21TUChapitre 2.U21T 21TULes structures actuellesU21T ............................................................................... 97
21TU1.U21T 21TULes bases actuelles.U21T .............................................................................................. 97
21TU21TU
b.U21T 21TULes acteurs du système de pharmacovigilanceU21T .............................................. 102
21TUAu niveau nationalU21T ............................................................................................. 102
21TU'U21T ........................................................................................................... 104
21TULes CRPVU21T ......................................................................................................... 111
21TUAu niveau du laboratoireU21T .................................................................................... 113
21TUCas généralU21T ..................................................................................................... 113
21TUCas particuliersU21T ............................................................................................... 115
21TU2.U21T 21TULes effets indésirables et leur déclarationU21T ......................................................... 116
21TUa.U21T 21TUDes classificationsU21T ........................................................................................... 116
21TU21TU
Critère chronologiqueU21T ........................................................................................ 121
21TUCritère sémiologiqueU21T .......................................................................................... 122
21TUCritère bibliographiqueU21T ...................................................................................... 122
21TU21TU
La méthode de Bégaud, méthode françaiseU21T .................................................. 123
21TULa méthode de NaranjoU21T .................................................................................. 127
21TUc.U21T 21TULa détection des signauxU21T ................................................................................ 128
21TUy
21TUAperçu des différentes méthodes de détection de signalU21T ................................. 129
21TULa méthode proportional reporting ratiosU21T ..................................................... 129
21TULa méthode du reporting odds ratio (ROR)U21T .................................................... 131
21TULes approches bayésiennes de type réseau neuronalU21T ................................... 131 21TU
d.U21T 21TUDéclaration par notification spontanéeU21T ......................................................... 132
21TUCas françaisU21T ......................................................................................................... 133
21TULe CRPVU21T ........................................................................................................... 134
21TU21TU
Cas étrangerU21T ....................................................................................................... 136
21TUe.U21T 21TUDéclaration des Cas de la littératureU21T .............................................................. 136
21TUf.U21T 21TULes PSUR - PBRERU21T............................................................................................ 137
21TUg.U21T 21TUDéclaration des cas issus des études cliniquesU21T ............................................. 138
21TULa déclarationU21T ..................................................................................................... 139
21TURapport annuel de sécurité au cours des essais cliniquesU21T ................................. 140
21TU21TU
3.U21T 21TULa pharmacoépidémiologie en pharmacovigilanceU21T ........................................... 143
21TUa.U21T 21TUhypothesis-generatingU21T.................................................................................... 145
21TUPrescription Event MonitoringU21T ........................................................................... 145
21TUb.U21T 21TUhypothesis-testingU21T .......................................................................................... 147
21TUEtudes cas témoinsU21T ............................................................................................. 147
21TU21TU
Les cohortesU21T ....................................................................................................... 148
21TU4.U21T 21TULa gestion des risques et ses outilsU21T .................................................................... 149
21TUa.U21T 21TULa notion de risqueU21T ......................................................................................... 149
21TUb.U21T 21TUVers une nécessité des plans de gestion de risquesU21T ...................................... 150
21TUyI
21TUDes devoirsU21T ......................................................................................................... 153
21TUDes objectifsU21T ....................................................................................................... 154
21TUComposition du PGR européenU21T .......................................................................... 155
21TU(1)U21T 21TUAperçu du produit (product overview)U21T .................................................. 155
21TU(2)U21T 21TUDescription du profil de sécurité (safety specification)U21T ......................... 155
21TU(3)U21T 21TUPlan de Pharmacovigilance (Pharmacovigilance plan)U21T........................... 157 21TU
efficacy studies)U21T .............................................................................................. 158 21TU
(5)U21T 21TUMesures de minimisation du risque (Risk minimisation measures)U21T ...... 158 21TU
(6)U21T 21TURésumé du PGR (Summary of activities in the risk management plan by medicinal product)U21T ......................................................................................... 162 21TU
d.U21T 21TULe PGR selon le modèle françaisU21T .................................................................... 163
21TU21TU
Européenne ?U21T
16821TU
1.U21T 21TULe fonctionnement de la pharmacovigilance au niveau central européenU21T ....... 169
21TUa.U21T 21TULa réglementation européenneU21T ..................................................................... 169
21TUla pharmacovigilance européenneU21T ..................................................................... 169 21TU
Les principaux textes fondateurs en matière de Santé et de PharmacovigilanceU21T
........................................................................................................................ 169
21TULa relation entre le droit national et le droit européen : la pharmacovigilance, entrave à la libre circulationU21T ............................................................................... 173 21TU
(1)U21T 21TUProtection de la liberté de circulationU21T ................................................... 175
21TU(2)U21T 21TUProtection de la SantéU21T ............................................................................ 176
21TU(3)U21T 21TUProtection de la Santé publique par rapport à la liberté de circulationU21T 176 yII matière de PharmacovigilanceU21T ........................................................................... 179 21TU
Cas en faveur de la libre circulationU21T ............................................................... 179
21TUCas en Faveur de la pharmacovigilanceU21T ......................................................... 179
21TUprésentés :U21T
...................................................................................................... 180
21TUde pharmacovigilanceU21T ........................................................................................ 181 21TU
(1)U21T 21TUModule I ʹ Pharmacovigilance systems and their quality systems[23]U21T . 182 21TU
(2)U21T 21TUModule II ʹ Pharmacovigilance system master file[318]U21T ....................... 183 21TU
(3)U21T 21TUModule III - Pharmacovigilance inspections[319]U21T .................................. 185
21TU(4)U21T 21TUModule IV Pharmacovigilance system audits[320]U21T ................................ 186 21TU
(5)U21T 21TUModule V Risk management systems [286]U21T ........................................... 187
21TU(6)U21T 21TUModule VI Management and reporting of adverse reactions to medicinal products[321]U21T
................................................................................................. 187
21TU(7)U21T 21TUModule VII Periodic safety update report[323]U21T ..................................... 190
21TU(8)U21T 21TUModule VIII post-authorisation safety study (PASS)[324]U21T ..................... 192 21TU
(9)U21T 21TUModule IX Signal managementU21T .............................................................. 192
21TU(10)U21T 21TUModule X additional monitoringU21T .......................................................... 193
21TU21TU
i.U21T 21TULe CHMP[294, 327]U21T ..................................................................................... 195
21TUii.U21T 21TULe Co-ordination Group for Mutual Recognition and Decentralisedquotesdbs_dbs35.pdfusesText_40
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