[PDF] GLUCOTOXICITE ET ALTERATIONS DE LEXPRESSION GENIQUE

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UNIVERSITE CATHOLIQUE DE LOUVAIN

FACULTE DE MEDECINE

Département de Physiologie et Pharmacologie

Unité d'Endocrinologie et Métabolisme

GLUCOTOXICITE ET ALTERATIONS DE L'EXPRESSION

GENIQUE DANS LES CELLULES bbbb PANCRÉATIQUES : ROLE DU FACTEUR DE TRANSCRIPTION NFkkkkB ET DU STRESS DU

RETICULUM ENDOPLASMIQUE

Hajar ELOUIL

Thèse présentée en vue de l'obtention du grade de

Docteur en Sciences Biomédicales

Orientation : Physiopathologie

Promoteur : Docteur Jean-Christophe JONAS

- 2009 - 2

REMERCIEMENTS

Un travail de thèse est le fruit d"un travail collectif. Je tiens à remercier ici

toutes les personnes m"ayant aidé tout au long de mon parcours. Je remercie en premier lieu le Professeur Jean-Claude Henquin de m"avoir accueillie au sein de son laboratoire et de m"avoir permis de mener à bien cette

étude.

Je dois également beaucoup au Professeur Jean-Paul Thissen, qui m"a fait l"honneur de présider mon jury. Il a suivi de près l"ensemble de mes travaux et m"a encouragé à faire des publications. Je lui exprime ma gratitude profonde. Je remercie également les Professeurs Guy Rousseau et Martin Buysschaert d"avoir accepté la charge de membre du jury de thèse ainsi que pour leurs précieux conseils et remarques constructives lors des réunions de comité d"encadrement que j"ai présentées. Je suis particulièrement reconnaissante envers le Docteur Yves Guiot pour avoir accepté de faire partie du jury mais aussi pour tout le temps et l"aide précieuse qu"il m"a accordé pour les marquages de GADD153, réalisés pour ma deuxième

étude et pour toutes les relectures du 2

ème article !

Je tiens à remercier chaleureusement les membres extérieurs : le Professeur Marc Donath et le Professeur Chantal Matthieu d"avoir accepté la charge de membre de mon jury de thèse et d"avoir fait le déplacement pour assister à ma défense. Je les remercie également pour leurs appréciations après la lecture du manuscrit. Je remercie et suis toute particulièrement reconnaissante envers mon promoteur de thèse, le Docteur Jean-Christophe Jonas. Sa porte toujours ouverte, sa disponibilité sans limite, ses conseils et sa confiance ont rendu ce travail agréable. Merci Jean-Christophe pour l"immense enrichissement scientifique et personnel que tu m"as apporté durant ces années. En aucun cas, je n"ai regretté notre partenariat !!! Nous avons eu l"occasion de partager de très bons moments, et je pense que nous avons su forger une relation de confiance. Ce sera toujours un très grand plaisir pour moi d"avoir travaillé avec toi et de le refaire si l"occasion se présentait. Je remercie de tout mon coeur l"ensemble des membres du groupe " JCJ » à savoir Anne Dannau pour toute son amitié, sa gentillesse, son aide quotidienne au labo et sa disponibilité sans limites, Valérie Thomas et Mohammed Bensellam que j"ai encadré en partie durant leur mémoire et pour qui j"ai beaucoup d"affection et de sympathie et bien sur Séverine Pascal pour son amitié et ses sauts d"humeur hilarants ! Allez Séverine tu vas y arriver !!!! Je les remercie Tous pour m"avoir 3 supporté et pour leur disponibilité, leur soutien ainsi que pour l"excellente ambiance qu"ils mettent dans le laboratoire !! Continuez comme ça !!! Je remercie toutes les personnes qui ont fait partie ou qui sont encore dans la pièce " bureau » avec qui j"ai passé des moments super chouettes entre travail et partie de rigolades, je pense particulièrement à Abdelillah, Mélanie, Myriam,

Aurélie, Rui et Séverine.

Ces remerciements ne seraient pas complets sans mentionner le soutien et les encouragements fournis tout au long de ces années par mes amis et mes proches. Merci Dédé pour tous les bons moments passés pendant la thèse et jusqu"à présent. Ton soutien sans limite pendant les moments de doute, ton amitié et ta disponibilité !! Une grande amie rencontrée en Belgique que j"espère garder encore longtemps !!! Un tout grand merci à mes parents et ma " fofolle » de soeur pour le soutien qu"ils m"ont apporté durant ces quatre années de thèse. Ils ont toujours cru en moi et voilà enfin le résultat !!! Finalement, je tiens à remercier de tout mon coeur mon mari Fettah pour son aide, son investissement lors de relectures attentives, ses conseils, son écoute et surtout son amour et son soutien continuel sans lesquels je ne serais sans doute pas arrivée au terme de ce travail. Cette thèse, je la dédie surtout à mon petit chou Elias qui rempli de joie nos vies.

Grâce à toutes ces personnes, la réalisation de cette thèse a été un réel plaisir et

je garderai un excellent souvenir de ces années consacrées à cette étude. 4

TABLE DES MATIERES

LISTE DES ABREVIATIONS

8

INTRODUCTION 10

I. Pancréas endocrine et homéostasie glucidique 12 1.

Pancréas endocrine 12

2.

Homéostasie glucidique 12

3.

Diabète sucré 13

II. Effets physiologiques du glucose et des autres nutriments sur les cellules β 16 1.

Stimulation de la sécrétion d'insuline 16

1.1.

Couplage stimulation-sécrétion 16

1.2. Modulation de la sécrétion d'insuline par les hormones et neurotransmetteurs 20 1.3. Modulation de la sécrétion d'insuline par des agents pharmacologiques 20 1.4. Cinétique de la sécrétion d'insuline stimulée par le glucose 21 2.

Autres effets du glucose sur la cellule β 22

2.1.

Expression du gène de la Préproinsuline 23

2.2. Maintien du phénotype différencié des cellules b 24 2.3. Maintien de la capacité sécrétoire des cellules β 26 2.4.

Maintien de la masse des cellules b 27

2.4.1.

Effets trophiques du glucose 29

2.4.2.

Inhibition de l'apoptose 32

III. Effets délétères des concentrations élevées de glucose : la glucotoxicité 34 1. Rôle de la glucotoxicité dans la physiopathologie du diabète 34 1.1.

Physiopathologie du diabète de type 2 34

1.2.

Complications chroniques du diabète 38

2.

Mécanismes de la glucotoxicité 39

2.1. Mécanismes communs à divers types cellulaires 40

2.1.1.

Voie des polyols 40

2.1.2.

Activation de la PKC 41

2.1.3.

Glycation non enzymatique 43

2.1.4.

Voie des hexosamines 45

5

2.1.5. Stress oxydatif 47

2.1.6.

Le stress oxydatif, un dénominateur commun à tous les mécanismes de la glucotoxicité ? 50
2.2.

Mécanismes spécifiques aux cellules β 51

2.2.1.

Stimulation exagérée et épuisement des cellules β 51

2.2.2.

Accumulation de glycogène 53

2.2.3.

Toxicité des dépôts amyloïdes 53

2.2.4.

Accumulation intracellulaire d'acides gras et de triglycérides 54

2.2.5.

Stress du réticulum endoplasmique 56

3.

Glucotoxicité dans les cellules β 56

3.1.

Définition 56

3.2. Manifestations de la glucotoxicité dans les cellules β 57

3.2.1.

Altérations globales de l'expression des gènes : diminution du degré de différenciation des cellules

β ? 59

3.2.2.

Troubles du métabolisme du glucose dans les cellules β : désensibilisation ou hypersensibilité au glucose ? 65

3.2.3.

Altérations de la survie et de la croissance/prolifération des cellules β 67 3.3. Indicateurs précoces de la glucotoxicité dans les cellules β 71

3.3.1.

c-Myc 71

3.3.2.

Hème oxygénase 1 74

OBJECTIFS ET MODELES 76

1.

Objectifs de la thèse 76

2. Modèle expérimental utilisé dans mon travail 76

CONTRIBUTIONS PERSONNELLES

80
IV. NFkkkkB, stress oxydatif et glucotoxicité dans les cellules β 82

1. Signalisation par activation du facteur de transcription NFkB 83

2. NFkB et apoptose

85

3. NFkB et stress oxydatif

86

4. Question : La glucotoxicité dans les cellules b est-elle due à une activation du

facteur de transcription NFkB ? 87
6

5. Article : High glucose and hydrogen peroxide increase c-Myc and Haeme-

oxygenase 1 mRNA levels in rat pancreatic islets without activating NF kB.

Elouil et al. Diabetologia 2005 ; 48 : 496-505.

89
6.

Discussion 90

V. Stress du réticulum endoplasmique et glucotoxicité dans les cellules

β 95

1. Voies de réponse au stress du réticulum endoplasmique et apoptose

95

1.1. Réponse au stress du réticulum endoplasmique

96

1.2. Mécanismes d'induction de l'apoptose par le stress du RE

100

2. Stress du réticulum endoplasmique et diabète

102

2.1. Altérations génétiques des éléments de l'UPR (Unfolded Protein

Response) et diabète

102

2.2. Activation excessive de l'UPR et diabète

104

2.2.1. Activation pharmacologique de l'UPR 104

2.2.2. Activation de l'UPR par expression de protéines incapables de se

replier correctement 105

2.3. Effets synergiques d'une activation excessive et d'un défaut partiel de l'UPR

106

3. Question : La glucotoxicité dans les cellules

β est-elle due à un stress du RE ? 107

4. Article: Acute nutrient regulation of the unfolded protein response and the

integrated stress response in cultured rat pancreatic islets. Elouil et al.

Diabetologia 2007 ; 50 :1442-1452.

108

5. Discussion

109

CONCLUSIONS ET PERSPECTIVES

114

REFERENCES BIBLIOGRAPHIQUES

118

RESUME

161

SUMMARY

162
7 8

LISTE DES ABREVIATIONS

AGE A

dvanced Glycation End products

ATF A

ctivating Transcription Factor bHLH-LZ basic H elix-Loop-Helix Leucine Zipper

CARDS C

ollaborative Atorvastatin Diabetes Study

C/EBP C

CAAT/Enhancer-Binding Protein

CDK C

yclin Dependent Kinase

CREB c

AMP Responsive Element Binding protein

DT2 D

iabète de Type 2

ERK1/2 E

xtracellular signal Regulated Kinase 1/2

FOXO Fo

rkhead box O protein

GADD G

rowth Arrest and DNA Damage

GIP G

lucose-dependent Insulinotropic Polypeptide

GLP-1 G

lucagon-Like Peptide 1

GRP G

lucose Regulated Protein

GSK3 G

lycogen Synthase Kinase 3

HGPO H

yperGlycémie Provoquée par voie Orale HO H

ème Oxygénase

IAPP I

slet Amyloid PolyPeptide

IGF-1 I

nsulin-like Growth Factor-1

IGTT I

ntravenous Glucose Tolerance Test

IL-1b I

nterleukine-1b

IL-1ra I

nterleukine-1b receptor antagonist

IRS I

nsulin-Receptor Substrate

ISR I

ntegrated Stress Response

JIP-1 J

NK-Interacting Protein-1

JNK c-J

un N-Terminal Kinase

LDH-A L

actate DeHydrogenase A

MAPK M

itogen-Activated Protein Kinase

MODY M

aturity Onset Diabetes of the Young

NAC N

-Acétyl-L-Cystéine

NFkB N

uclear Factor kB

PDTC P

yrrolidine dithiocarbamate 9

PDX-1 Pancreatic Duodenal homeobox-1

PI3K P

hosphatidyl Inositol 3 Kinase

PKC P

rotéine Kinase C

RAGE R

eceptor for Advanced Glycation End products RE R

éticulum Endoplasmique

RIPE-3b1 (MafA) R

at Insulin Promoter Element-3b1 (Mammalian homologue of avian MafA/L-Maf)

ROS R

eactive Oxygen Species

SERCA S

arco-Endoplasmic Reticulum Ca2+-ATPase

SSIG S

timulation de la Sécrétion d'Insuline par le Glucose TG T hapsigargine

UCP2 U

quotesdbs_dbs1.pdfusesText_1

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