[PDF] TP- Hémi-synthèse de laspirine

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1STL-SPCL Thème Chimie et développement durable ² Synthèses chimiques

(Catherine BOUTON et Gérald FAYOLLE, lycée Paul Langevin de Beauvais)

TP- Hémi-V\QPOqVH GH O·MVSLULQH

Capacités théoriques et expérimentales abordées : - Choisir le matériel adapté pour prélever les réactifs nécessaires à un protocole de synthèse donné. - -XVPLILHU O·XPLOLVMPLRQ G·XQ PRQPMJH j UHIOX[B - Prélever les réactifs pour une synthèse. - Réaliser un montage à reflux. - -XVPLILHU OH ŃORL[ G·XQ VROYMQP SRXU H[PUMLUH XQH HVSqŃH ŃOLPLTXH G·XQ PpOMQJH

UpMŃPLRQQHO j O·MLGH GH GRQQpHV PMNXOpHVB

- ([SOLTXHU OH SULQŃLSH G·XQH UHŃULVPMOOLVMPLRQ HQ ÓXVPLILMQP OH ŃORL[ GX VROYMQP XPLOLVpB

- Réaliser une recristallisation, une filtration sous vide. - Expliquer le principe de la chromatographie sur couche mince. - FRPPHQPHU OM SXUHPp G·XQ SURGXLP j O·MLGH G·XQH RNVHUYMPLRQ FF0B - Effectuer une CCM et interpréter les chromatogrammes obtenus. - Mesurer une température de fusion.

- GpPHUPLQHU OH UpMŃPLI OLPLPMQP G·XQH V\QPOqVH SRXU ŃMOŃXOHU OH Uendement en produit purifié en

XPLOLVMQP pYHQPXHOOHPHQP XQ PMNOHMX G·MYMQŃHPHQPB Compétences Capacités associées abordées

6·MSSURSULHU

Analyser/ Raisonner

Réaliser

Valider

Communiquer

Alerte chez Médicamex !

Le célèbre laboratoire pharmaceutique Médicamex connaît des difficultés financières. La société compte se relancer par la production G·XQ QRXYHMX produit GH O·aspirine bio-sourcée VRXV OH QRP G·$VSLULQH[. M. Martin, récemment promu ingénieur en chef, doit repenser la synthèse de cette molécule, tombée dans le domaine public depuis un siècle. Il vous charge de YpULILHU TXH ŃHPPH V\QPOqVH MNRXPLP j XQ UHQGHPHQP VMPLVIMLVMQP HQ YXH G·XQH

éventuelle commercialisation fructueuse.

2

Document 1 +LVPRLUH GH O·MVSLULQH

I·OLVPRLUH GH O·aspirine commence plus de deux mille ans avant la découverte de l'acide

acétylsalicylique TXL HVP VRQ SULQŃLSH MŃPLIB GMQV O·$QPLTXLPp OHV POpUMSHXPHV JUHŃV MYMLHQP RNVHUYp

TXH OHV GpŃRŃPLRQV GH ŃHUPMLQHV SOMQPHV SRXYMLHQP MPPpQXHU OHV GRXOHXUVB F·HVP MLQVL TX·Hippocrate, aux

HQYLURQV GH O·an 400 av JC recommandait une tisane de feuilles de saule pour soulager les douleurs.

En 1825, Francesco Fontana, un pharmacien près de Vérone isola une substance active du saule blanc

TX·LO MSSHOM salicine. Quelques MQQpHV SOXV PMUG Ń·HVP XQ ŃOLPLVPH QMSROLPMLQ Raffaele Piria, qui

V\QPOpPLVM O·MŃLGH VMOLŃ\OLTXH j SMUPLU GH OM VMOLŃLQHB (Q 1874 un médecin anglais, Thomas Mac

Lagan SURSRVM XQ UHPqGH SRXU VRLJQHU OH UOXPMPLVPH MUPLŃXOMLUH MLJX j O·MLGH GH OM VMOLŃLQe. Il mena

venait de mettre en évidence les effets antipyrétiques, analgésiques et anti-inflammatoires de la

VMOLŃLQHB 0MLV O·HPSORL GH ŃH GHUQLHU pPait limité par son goût et surtout ses effets secondaires non

négligeables (gastralgies en particulier).

La solution future aux problèmes de tolérance fut découverte sans le savoir par un jeune chimiste

français alsacien, Charles Frédéric Gehrardt en 1853, qui observa que O·MŃpP\OMPLRQ GH O·MŃLGH

salicylique produisait un composé nouveau, O·MŃLGH MŃpP\OVMOLŃ\OLTXH PMLV OH SURŃpGp SRXU O·RNPHQLU

était long et complexe et le chercheur décida de remiser ce produit pour des études ultérieures. Sa mort

prématurée trois ans plus tard mit fin à ses recherches et sa découverte resta inexploitée. Quarante

ans plus tard un chimiste allemand, Felix Hoffman V·LQPpUHVVM MX[ SURSULpPpV GH O·MŃLGH VMOLŃ\OLTXHB HO

étudia les expériences de Gehrardt et développa de nouvellHV YRLHV GH V\QPOqVHV GH O·MŃLGH

acétylsalicylique. Il montra que le nouveau composé conservait les mêmes propriétés thérapeutiques

TXH O·MŃLGH VMOLŃ\OLTXH VMQV OHV HIIHPV VHŃRQGMLUHVB HO ŃOHUŃOM XQ QRP ŃRPPHUŃLMO YRXOMQP UMSSHOHU

O·H[PUMŃPLRQ GH O·MŃLGH salicylique à partir de plantes du genre spiroea. Il conserva la syllabe " spir »,

plaça le préfixe " a ª SRXU UMSSHOHU OH SURŃHVVXV G·MŃpP\OMPLRQ MÓRXPMQP OM GpVLQHQŃH LQ LO MNRXPLP j

aspirineB F·pPMLP HQ 1899 O·kJH GH O·MVSLULQH YHQMLP GH ŃRPPHQŃHUB

La firme Bayer HQPUHSULP OM IMNULŃMPLRQ LQGXVPULHOOH GH O·MVSLULQH HP OH QRP G·MVSLULQH GHYLQP MORUV XQH

marque déposée. La firme Bayer JMUGM OH PRQRSROH GH VM IMNULŃMPLRQ ÓXVTX·j OM ILQ GH OM SUHPLqUH JXHUUH

mondiale. À la suite du traité de Versailles de 1919 la marque aspirine est tombée dans le domaine public en France, en Angleterre et aux Etats-Unis. G·MSUqV 0$5F21 GMQLHO ² Lycée Blaise Cendrars ² Sevran Groupe de réflexion voie technologique ² Académie de Créteil ² janvier 2014 3 Document 2 : Etapes GH O·OpPL-synthèse GH O·MVSLULQH

Etape 1 : Extraction de la salicine des plantes

IM VMOLŃLQH HVP XQH HVSqŃH SUpVHQPH j O·pPMP QMPXUHO GMQV ŃHUPMLQV YpJpPMX[ QRPMPPHQP OM 5HLQH

GHV 3UpV RX OH VMXOHB 6M VPUXŃPXUH HVP SURŃOH GH O·MŃLGH VMOLŃ\OLTXH Ht elle peut être transformée en

quelques étapes en aspirine. Etape 2 : Transformation de la salicine en acide salicylique.

Lors de cette étape, on transforme la salicine en saligénine, puis ensuite on oxyde cette dernière

PROpŃXOH SRXU RNPHQLU O·MŃLGH Valicylique. Etape 3 : 6\QPOqVH GH O·MVSLULQH NUXPH MŃpP\OMPLRQ GH O·MŃLGH VMOLŃ\OLTXH

IRUV GH ŃHPPH pPMSH O·MŃLGH VMOLŃ\OLTXH SUpŃpGHQP HVP PUMQVIRUPp HQ MVSLULQH VHORQ O·pTXMPLRQ-bilan

suivante : Etape 4 FRQPU{OH GH SXUHPp GH O·MVSLULQH NUXPHB

2Q YpULILH GMQV ŃHPPH pPMSH OM SXUHPp GH O·MVSLULQH NUXPH Ń·HVP-à-GLUH GH O·MVSLULQH RNPHQXH

GLUHŃPHPHQP MSUqV OM UpMŃPLRQB (OOH Q·HVP VRXYHQP SMV SXUH HP XQH RX SOXVLHXUV pPMSHV GH SXULILŃMPLRQ

V·LPSRVHQPB

Etape 5 3XULILŃMPLRQ GH O·MVSLULQH

Etape 6 : CRQPU{OH GH SXUHPp GH O·MVSLULQH SXULILpH Adapté de : http://wiki.scienceamusante.net/index.php/Extraction_de_la_salicyline_de_plantes Document 3 : 4XHOTXHV GRQQpHV SRXU O·H[PUMŃPLRQ GH OM VMOLŃLQH

Solvant Miscibilité

MYHŃ O·HMX

Solubilité de la

salicine

Densité Teb Pictogrammes de

sécurité

Eau - 2,0g/L à 20°C

Très soluble à chaud

1,0 100°C

Ethanol oui Très soluble 0,79 79°C

Ether diéthylique non Très soluble 0,71 35°C

Cyclohexane non Très soluble 0,78 81°C

4 Document 4 $ŃpP\OMPLRQ GH O·MŃLGH VMOLŃ\OLTXH Placer XQH SLVVHPPH G·HMX GLVPLOOpH GMQV OH NMŃ j JOMŃHB Dans un ballon rodé de 250 mL muni d'un réfrigérant, placer 10 g d'acide salicylique et 30 mL d'anhydride

éthanoïque.

Ajouter une pointe de spatule d'acide

paratoluènesulfonique (APTS). Adapter le réfrigérant, puis placer le ballon, sous agitation magnétique, dans un bain marie à 60°C pendant 30 minutes. (QOHYHU O·HMX GX NMLQ PMULH HP OM UHPSOMŃHU SMU XQ mélange eau-glace Par le haut du réfrigérant, introduire par petite

IUMŃPLRQV 1D0 PI G·HMX IURLGH

Refroidir jusque 10°C environ la solution, des cristaux se sont formés depuis la précédente étape. Filtrer sur filtre Büchner pour récupérer l'aspirine produite ; la laver à l'eau distillée très froide.

Peser la masse de cristaux obtenus.

Document 5 : Pictogrammes de

sécurité

Produits Pictogrammes

Acide salicylique APTS

Anhydride

éthanoïque

Document 6 : 7HŃOQLTXHV G·MQMO\VH

OM ILQ G·XQH V\QPOqVH LO HVP LPSRUPMQP GH ŃRQPU{OHU OH SURGXLP IRUPp HP UpŃXSpUpB G·XQH SMUP LO

V·MJLP GH YpULILHU TXH O·RQ M NLHQ RNPHQX OH SURGXLP MPPHQGX PMLV MXVVL GH YpULILHU VRQ GHJUp GH SXUHPp

(exprimé en pourcentage). Pour cela les laboratoires disposent de nombreuses techniques, plus ou moins complexes à mettre HQ ±XYUHB IH PMNOHMX ŃL-dessous recense certaines de ces méthodes, sans être exhaustif.

Technique Cout du

matériel

Rapidité Précision Remarque

CCM Faible +++ Ne quantifie pas Vu en 1ère

Infrarouge (IR) 20 000 euros +++ +

Quantification

difficile

Vu en 1ère

Indice de

réfraction

1 000 euros +++ +

Quantification par

étalonnage

Que pour les liquides

Vu en 1ère

Température de

fusion

2 500 euros ++ Ne quantifie pas Vu en 1ère

Dosage Variable + +++ Vu en 1ère

Pas toujours possible

Résonnance

Magnétique

Nucléaire (RMN)

A partir de

500 000 euros

+ +++ Vu en Tale 5

I- $QMO\VH G·XQH OpPL-synthèse historique

En vous appuyant sur vos connaissances et sur les documents 1 et 2, répondre aux questions suivantes :

Q1 : Quelle est la différence entre un médicament générique et un médicament " princeps » ?

Q2 : Depuis quelle année OM ŃRPPHUŃLMOLVMPLRQ GH O·MVSLULQH JpQpULTXH HVP-elle possible ?

Q3 : Réaliser une frise chronologique indiquant les grandes dates aboutissant à la

ŃRPPHUŃLMOLVMPLRQ GH O·MVSLULQHB

Q4 : Une molécule LVVXH G·XQH OpPL-synthèse est une molécule dont une partie de la structure

SURYLHQP G·XQH PROpŃXOH QMPXUHOOH HP XQH MXPUH partie est synthétisée SMU O·ORPPHB PourTXRL OM V\QPOqVH GH O·MVSLULQH SHXP-HOOH rPUH TXMOLILpH G·OpPL-synthèse ?

II- Extraction de la salicine.

I·H[PUMŃPLRQ GH OM VMOLŃine consiste à laisser infuser les Reines-des-SUpV GMQV GH O·HMX NRXLOOMQPHB

Après filtration puis refroidissement, une extraction par solvant de la salicine est réalisée.

Q5 4XHOV VRQP OHV ŃULPqUHV GH ŃORL[ G·XQ VROYMQP H[PUMŃPHXU "

Q6 : Choisir, à O·MLGH GX GRŃXPHQP 3 le solvant pour cette extraction. Justifier votre réponse.

Document 7 3ULQŃLSH G·XQH SXULILŃMPLRQ SMU UHŃULVPMOOLVMPLRQ

Consultez la fiche méthode sur Eduscol :

Document 8 : Données physico-chimiques sur quelques molécules

Etat physique à

20°C

Masse molaire

(en g.mol-1) Masse volumique (en g.mL-1)

Température de

fusion (en °C) Acide

éthanoïque Liquide incolore 60 1,05 16,6

Anhydride

éthanoïque Liquide incolore 102 1,08

Acide salicylique Solide blanc 138 - 159 Acide acétylsalicylique Solide blanc 180 - 135 6

Q7 )MLUH XQ VŃOpPM OpJHQGp GH O·MPSRXOH j GpŃMQPHU VHUYMQP j O·H[PUMŃPLRQ HP LQGLTXHU les phases

présentes et leur composition.

III- Hémi-V\QPOqVH GH O·MVSLULQHB

0HPPUH HQ ±XYUH O·pPMSH 3 GH O·OpPL-V\QPOqVH GH O·MVSLULQH en suivant le protocole du document

4, en adoptant les consignes de sécurité adéquates (document 5).

I·MVSLULQH RNPHQXH HVP MSSHOpH © aspirine brute ª ŃMU HOOH Q·M SMV HQŃRUH pPp SXULILpHB

Q8 : GpŃULUH O·MVSHŃP GX VROLGH RNPHQXB

Q9 : Relever la mMVVH GH ŃULVPMX[ G·MVSLULQH NUXPH synthétisée : mbrute =

IV- FRQPU{OH GH SXUHPp GH O·MVSLULQH NUXPH.

Pour vérifier la pureté de O·MVSLULQH NUXPH GHX[ PpPORGHV peuvent être utilisées : la

Chromatographie sur Couche Mince (CCM) et la mesure de la Température de fusion (Tf j O·MLGH

G·XQ NMQŃ .|IOHUB

Q10 : Quelles références (" authentiques ») allez-vous utiliser pour la CCM ?

5pMOLVHU MORUV OM FF0 MYHŃ O·pOXMQP SURSRVpB

Q11 : Représenter et légender le chromatogramme obtenu.

Q12 : Commenter le chromatogramme obtenu.

0HVXUHU OM PHPSpUMPXUH GH IXVLRQ GH O·MVSLULQH NUXPH j O·MLGH GX NMQŃ .|IOHU

étalonné.

Q13 : Relever la valeur de la température de fusion mesurée :

Tfus =

Q14 : FRPSMUHU j O·MLGH GX GRŃXPHQP 8 cette valeur de température de fusion mesurée avec la

valeur tabulée (trouvée dans les " tables » de référence de la chimie). 7 Q15 : Conclure VXU OM SXUHPp GH O·MVSLULQH NUXPH RNPHQXH, à partir des questions Q12 et Q14 ?

V- 3XULILŃMPLRQ GH O·MVSLULQH

I·MVSLULQH NUXPH synthétisée ne peut être directement XPLOLVpH SMU O·LQGXVPULH SOMUPMŃHXPLTXH SRXU

deux raisons : Les impuretés sont mal connues et peuvent avoir des effets secondaires variés et sévères

1J G·MVSLULQH NUXPH ne contieQP SMV 1J G·MVSLULQH active, donc les doses sont mal définies

L·MVSLULQH brute obtenue doit nécessairement être purifiée.

Q16 : Prendre connaissance de la fiche méthode sur la recristallisation (document 7) et rédiger

un protocole qui permet de purifier une masse de 5 g d·MVSLULQH brute. Le solvant choisi pour la

UHŃULVPMOOLVMPLRQ VHUM O·HMXB

0HPPUH HQ ±XYUH OH SURPRŃROH GH purification proposé.

Q17 GpŃULUH O·MVSHŃP GX VROLGH RNPHQXB

Q18 : Relever la mMVVH G·MVSLULQH SXULILpH RNPHQXH : mpurifiée = VI- FRQPU{OH GH SXUHPp GH O·MVSLULQH purifiéequotesdbs_dbs29.pdfusesText_35

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