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Filière de santé MCGRE

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Protocole National de Diagnostic et de Soins (PNDS)

DEFICIT en G6PD

(Glucose-6-Phosphate Deshydrogenase) ou FAVISME

Filière de santé maladies rares

MCGRE

JUIN 2017

1

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51 avenue du Maréchal de Lattre de Tassigny, 94000 Créteil

Avril 2017

Sommaire

Liste des abréviations ................................................................................................. 3

Synthèse à destination du médecin traitant ................................................................ 4

1 Introduction .......................................................................................................... 5

1.1 Objectifs ........................................................................................................ 5

1.2 Méthode de travail ......................................................................................... 5

1.3 Épidémiologie et physiopathologie ................................................................ 5

1.4 Classification et génétique des déficits en G6PD ......................................... 6

2 Diagnostic et évaluation initiale ........................................................................... 7

2.1 Objectifs ........................................................................................................ 7

2.2 Professionnels impliqués ............................................................................... 7

2.3 Diagnostic clinique ......................................................................................... 7

2.3.1 Ictère néonatal ........................................................................................ 7

2.3.2 Hémolyse aiguë après exposition alimentaire ou médicamenteuse ou

............................................................................................... 8

2.3.3 Anémie chronique des déficits de classe I .............................................. 9

2.4 Diagnostic biologique .................................................................................... 9

2.4.1 .......................................................... 9

2.4.2 Dosage enzymatique .............................................................................. 9

2.4.3 Diagnostic moléculaire .......................................................................... 10

2.5 Annonce du diagnostic ................................................................................ 10

2.6 Bilan initial ................................................................................................... 11

3 Prise en charge thérapeutique .......................................................................... 12

3.1 Objectifs ...................................................................................................... 12

3.2 Professionnels impliqués ............................................................................. 12

3.3 Prise en charge et traitement des principales complications ....................... 12

3.3.1 -né déficitaire ....... 12

3.3.2 ............................. 13

3.3.3

3.4 Prévention ................................................................................................... 14

3.4.1 Eviction médicamenteuse ..................................................................... 14

3.4.2 Règles hygiéno-diététiques : ................................................................. 15

3.4.3 Éducation des patients .......................................................................... 16

3.4.4 Prévention chez les hétérozygotes de sexe féminin ............................. 16

4 Suivi des patients déficitaires ............................................................................ 17

4.1 Objectifs ...................................................................................................... 17

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4.2 Professionnels impliqués ............................................................................. 17

4.3 Suivi clinique et para-clinique des sujets déficitaires ................................... 17

4.4 Hospitalisations et admissions en urgence .................................................. 18

5 ANNEXES ......................................................................................................... 19

5.1 Liste des participants ................................................................................... 19

5.2

de patients ............................................................................................................ 19

5.3 Médicaments et aliments formellement contre-indiqués .............................. 20

5.4 ................... 21

5.5 Liens utiles .................................................................................................. 21

5.6 Références bibliographiques ....................................................................... 22

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LISTE DES ABREVIATIONS

ALD Affection de Longue Durée

ANSM Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé

AMM Autorisation de Mise sur le Marché

ATU Autorisation Temporaire d'Utilisation

CNRHP Centre National de Référence en Hémobiologie Périnatale

CRMR Centres de Référence Maladies Rares

GSH forme réduite du glutathion

GR Globule Rouge

G6PD Glucose 6 Phosphate Déshydrogénase

HAD Hospitalisation à domicile

HTAP Hypertension artérielle pulmonaire

IRM Imagerie par résonance magnétique

IM Intramusculaire

IV Intraveineuse

LDH Lactate déshydrogénase

MCGRE Maladies Cons

NADPH Nicotinamide adénine dinucléotide phosphate

OMS Organisation Mondiale de la Santé

PAI PNDS Protocole National de Diagnostic et de Soins

RAI glutinines Irrégulières

VHB VHC VIH 4

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Synthèse à destination du médecin traitant

Le déficit en G6PD figure parmi les affections génétiques les plus répandues dans le monde.

Il touche plus de 400 millions de personnes, essentiellement originaires d'Afrique, d'Asie, asymptomatique. Le gène codant pour la G6PD est situé sur le chromosome X et les sujets symptomatiques sont majoritairement de sexe masculin. Plus de 200 variants G6PD résultant le plus souvent de mutations génétiques ponctuelles ont été rapportés. ié les déficits en G6PD en 3 classes selon le

résiduelle. Le déficit en G6PD de classe 1 (niveau d'activité résiduelle le plus bas) est

exceptionnel, sévère et se traduit par une anémie hémolytique chronique. Les déficits de

classe 2 et 3 se caractérisent nt hémolytique aigu secondaire à un stress oxydatif et un cliniques ou méditerranéenne jusque-là bien portant, médicaments oxydants. Cependant le déficit en G6PD concerne aussi de nombreux sujets ricaine qui présentent souvent des accidents hémolytiques moins

peut parfois survenir chez des sujets de sexe féminin, déficitaires homozygotes et également

chez une petite proportion des hétérozygotes. même après plusieurs expositions préalables sans conséquences apparentes à des agents -né ou un nourrisson allaités, déficitaires, peuvent être rouges. représente la 2ème cause entraîner un ictère nucléaire (encéphalopathie chronique à la bilirubine).

Le diagnostic de déficit en G6PD est posé sur le dosage abaissé de l'activité enzymatique.

Le recours à la génétique moléculaire est rarement nécessaire. La prise en charge des sujets déficitaires est avant tout préventive, les principales mesures obtenir (cf. annexe 5.6) 5

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1 Introduction

1.1 Objectifs

professionnels de

patient atteint de déficit en G6PD (GlucoseǦ6ǦPhosphate Déshydrogénase), également

appelé favisme. Seuls les patients atteints de formes sévères de déficit en G6PD avec anémie chronique sévères, décret n° 2011-77 du 19 janvier 2011 portant actualisation de la liste).

Si le PNDS est un outil pratique auquel le médecin peut se référer, il ne peut cependant pas

envisager tous les cas spécifiques, toutes les comorbidités, toutes les particularités

thérapeutiques ni se substituer à la responsabilité individuelle du médecin vis-à-vis de son

patient.

1.2 Méthode de travail

yse critique de la littérature internationale, selon la

rares » publiée par la Haute Autorité de Santé en 2012 (guide méthodologique disponible sur

le site de la HAS : http://www.has-sante.fr). Le contenu du PNDS a été discuté et validé par

un groupe de travail pluridisciplinaire (Composition en annexe 5.1). Le PNDS bibliographiques complètes. La liste des actes et prestations pour les formes sévères de déficit en G6PD avec anémie hémolytique chronique est disponible sur le site internet de la filière des pathologies constitutionnelles des globules rouges (http://filiere-mcgre.fr/).

1.3 Épidémiologie et physiopathologie

Avec plus de 400 millions de personnes atteintes, le déficit en G6PD figure parmi les

affections génétiques les plus répandues dans le monde. Cependant les formes symptomatiques sont rares. Le gène codant pour la G6PD est porté par le chromosome X et les sujets symptomatiques sont majoritairement de sexe masculin. Ils sont dits hémizygotes. Les cas féminins de déficit symptomatiques sont plus rares mais bien décrits. Les mutants

G6PD déficitaires sont plus répandus dans les régions du monde où a existé une endémie

palustre car ils confèrent au sujet porteur un degré de résistance vis à vis de ce parasite.

Cette protection a été montrée dans des populations africaines où les personnes déficitaires

ont un risque de développer une forme sévère de paludisme à Plasmodium falciparum

décrit, il existe, en règle, dans chaque zone géographique un variant déficitaire dominant : variant A- pour les populations issues d'Afrique, variant B- (appelé aussi variant Med) pour celles du Bassin Méditerranéen et du Moyen-Orient, variants Mahidol et Viangchan en Asie du Sud Est, hémolytique aigu en cas de stress oxydatif impliquant le rôle protecteur du glutathion. Les données OMS de 1989 estimaient le pourcentage des hommes hémizygotes déficitaires en G6PD à 0,39% (soit environ 120 000 déficitaires) en France métropolitaine et à 12% en Martinique et en Guadeloupe. Les chiffres métropolitains sont probablement sous-estimés car anciens et ne tenant pas compte des migrants originaires de pays où le déficit en G6PD est fréquent. Une estimation plus réaliste du nombre de personnes déficitaires en France

Ǧphosphates: cette

voie a 6

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glucose-6-phosphate. Le NADPH est le co-enzyme de la glutathion réductase qui permet la production du glutathion réduit (GSH) molécule indispensable pour lutter contre certaines oxydations. La G6PD est donc indispensable au contrôle du stress oxydatif. Le globule produit ni ARNs messagers ni protéines et ne peut donc renouveler son stock enzymatique. Egalement, la voie des pentoses phosphates est la seule voie de production du NADPH dans les globules rouges contrairement aux autres cellules qui peuvent en produire par la voie de l'enzyme malique. Enfin la G6PD est une protéine assez instable et cela aboutit à

une activité G6PD quasi nulle dans les globules rouges les plus âgés ; à contrario en cas de

rajeunissement de la population des globules roug notablement. Si le déficit enzymatique en G6PD est le plus souvent asymptomatique il peut entraîner une oxydants alimentaires ou médicamenteux.

1.4 Classification et génétique des déficits en G6PD

Plus de 200 variants G6PD résultant majoritairement de mutations faux-sens ont été

type 5. Elle est normale dans la classe 4 qui regroupe les deux variants les plus fréquents à

activité " normale » A et B (qui diffèrent par un polymorphisme neutre) et les autres variants

neutres de ces protéines. e 3 (60% à 10 % de la

normale) et la classe 2 (activité < à 10 %). Les classes 2 et 3 sont les classes déficitaires les

caractéristiques du déficit en G6PD. Dans la classe 1 le déficit est très sévère (<10%, le

plus souvent <1% ou indosable) et, fait particulier, il détermine une anémie hémolytique

chronique (cf. tableau).

Clinique Fréquence Déficit

enzymatique

Classification

OMS

Exemples

Accident hémolytique

aigu sans anémie ni hémolyse chroniques

Fréquent Moyen

sévère

Classe 3

Classe 2

Variant A-

Variant Med ( B-)

Anémie hémolytique

chronique et accès

Très rare Sévère à très

sévère

Classe 1 Variants Guadalajara,

Beverly Hills,

Nashville

Les deux variants déficitaires les plus fréquemment retrouvés en France sont le variant "A- »

et " B- ou Med ». Ils représentent 80% des variants détectés (60% A-, 22% B-). Le variant

"A- -saharienne et le variant " B- ou Med », retrouvé chez les personnes originaires du bassin méditerranéen. Le gène de la G6PD est situé sur le chromosome " X ». Les garçons hémizygotes et les

rares sujets féminins homozygotes sont déficitaires. Les sujets féminins hétérozygotes sont

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ote forment une mosaïque : une apparemment normale.

2 Diagnostic et évaluation initiale

2.1 Objectifs

sur les complications possibles et

la sévérité de la maladie. Un bilan familial est proposé et une information génétique délivrée.

Les rares formes sévères de déficit avec anémie hémolytique chronique sont déclarées en

ALD et justifient une prise en charge spécialisée. Une consultation dans un centre spécialisé

dans la prise en charge des maladies constitutionnelles du globule rouge peut également être proposée dans les autres cas (cf. annexe 5.2).

2.2 Professionnels impliqués

Le diagnostic et le bilan initial font principalement intervenir pédiatres et néonatologistes, hématologues, internistes, urgentistes, biologistes en hématologie ou en biochimie,

généticiens, médecins transfuseurs. Au décours du diagnostic, les principaux éléments du

diagnostic et de la prise en charge préventive sont transmis au médecin traitant. Les

médicamenteuse et alimentaire sont re présentés ultérieurement à tout professionnel de santé sollicité.

2.3 Diagnostic clinique

Les patients déficitaires sont le plus souvent asymptomatiques.

Le diagnostic de déficit en G6PD est évoqué sur des symptômes cliniques ou dépisté chez

(drépanocytose, thalassémie....). caractérise les déficits de classe 1.

2.3.1 Ictère néonatal

induite. La bilirubine peut --natal. La

bilirubine est potentiellement neurotoxique avec une affinité plus particulière pour les noyaux

nucléaire. Ce tableau qui reste rare associe des séquelles motrices (coordination des

mouvements, paralysie du regard) et une surdité centrale. Si le risque de complications

neurologiques est décrit pour un taux de bilirubine circulant > 340 µmol/ l, 3/4 des ictères

nucléaires décrits font suite à une bilirubinémie > 520 µmol/ l. Le déficit en G6PD représente

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Le déficit en G6PD est le plus souvent asymptomatique en période néonatale mais dans la

population déficitaire , sa principale manifestation, est plus fréquent et plus sévère. Il

survient toujours dans les deux premières semaines de vie. Contrairement à ce qui est

généralement pas déclenchée par un stress alimentaire ou médicamenteuse en particulier via le lait maternel. Deux types de présentation clinique révélant un déficit en G6PD existent :

- une hyperbilirubinémie aiguë et sévère correspondant à une hémolyse aiguë entre J4 et

J10. Les bilirubinémies sont très élevées avec risque de toxicité neurologique. - une hyperbilirubinémie précoce (dans les 24 à 36 premières heures de vie), volontiers prolongée sur la première semaine de vie, non expliquée par une cause immunologique et sans hémolyse patente initiale. diagnostic est pos négatifs) chez des nouveau-nés (garçon ou fille) de parents

dans le cadre des hyperbilirubinémies sévères à bilirubine libre est principalement

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