[PDF] REGULATION DE LAPPETIT ET PRISE EN CHARGE DES

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UNIVERSITE PARIS-SUD 11

FACULTE DE MEDECINE PARIS-SUD

Année universitaire 2010-2011 N°

THESE pour obtenir le grade de

DOCTEUR DE L"UNIVERSITE PARIS-SUD 11

Spécialité Neuroendocrinologie

Ecole Doctorale " Signalisation et Réseaux Intégratifs en Biologie »

Présentée et soutenue publiquement par

Odile COUVREUR

21 décembre 2011

Le contrôle hypothalamique de l"homéostasie énergétique : impact de l"environnement maternel et implication du CNTF Directeurs de thèse : Dr Claire-Marie VACHER & Pr. Mohammed TAOUIS JURY

Mme Anne GUIOCHON-MANTEL Présidente

Mr Jacques EPELBAUM Rapporteur

Mr Didier VIEAU Rapporteur

M me Monique LAVIALLE Examinatrice M me Valérie GRANGE-MESSENT Examinatrice

Mr. Ralph JOCKERS Examinateur

Mr Mohammed TAOUIS Directeur de thèse

M me Claire-Marie VACHER Co-directrice de thèse 2

UNIVERSITE PARIS-SUD 11

FACULTE DE MEDECINE PARIS-SUD

Année universitaire 2010-2011 N°

THESE pour obtenir le grade de

DOCTEUR DE L"UNIVERSITE PARIS-SUD 11

Spécialité Neuroendocrinologie

Ecole Doctorale " Signalisation et Réseaux Intégratifs en Biologie »

Présentée et soutenue publiquement par

Odile COUVREUR

21 décembre 2011

Le contrôle hypothalamique de l"homéostasie énergétique : impact de l"environnement maternel et implication du CNTF Directeurs de thèse : Dr Claire-Marie VACHER & Pr. Mohammed TAOUIS JURY

Mme Anne GUIOCHON-MANTEL Présidente

Mr Jacques EPELBAUM Rapporteur

Mr Didier VIEAU Rapporteur

M me Monique LAVIALLE Examinatrice M me Valérie GRANGE-MESSENT Examinatrice

Mr Ralph JOCKERS Examinateur

Mr Mohammed TAOUIS Directeur de thèse

M me Claire-Marie VACHER Co-directrice de thèse 3

Résumé

Le maintien de l"homéostasie énergétique est placé sous le contrôle de cytokines qui agissent

dans le système nerveux central, notamment au niveau de l"hypothalamus. En particulier, la leptine, cytokine produite par le tissu adipeux, diminue la prise alimentaire et stimule la perte

de poids. L"obésité est une épidémie mondiale qui progresse de façon alarmante, notamment

chez les enfants et souvent associée à des pathologies sévères et des désordres endocriniens

comme la résistance à la leptine ou à l"insuline. Le CNTF (Ciliary Neurotrophic Factor) est une neurocytokine de la même famille que la leptine dont l"un des principaux avantages est qu"il stimule la perte de poids dans les cas de leptino-résistance en activant les mêmes voies

de signalisation que la leptine (Benomar et al., 2009). Face à l"épidémie mondiale d"obésité,

chez la population adulte comme enfantine, il apparaît nécessaire de décrypter les mécanismes

impliqués dans la genèse de la maladie ainsi que les potentiels agents thérapeutiques.

L"objectif premier de ce travail de thèse a été de caractériser l"impact d"une alimentation

maternelle hyperlipidique (HF) sur les capacités de contrôle de l"homéostasie énergétique

chez la descendance. En effet, le concept de " programmation métabolique » propose que des pertubations de l"environnement périnatal puissent influencer durablement la descendance, la rendant plus susceptible de développer une obésité dans un contexte nutrionnellement riche.

Des études menées au sein du laboratoire ont montré qu"un régime maternel HF pouvait

programmer l"acquisition de la leptino-résistance chez la descendance à l"âge adulte (Ferezou-

Viala et al., 2007b). Nous avons donc testé la prédispostion de ces animaux à prendre du

poids lorsqu"ils étaient nourris avec un régime hypercalorique (P). Nos données ont montré

qu"étonnamment, le régime maternel HF protégeait la descendance contre le gain de poids induite par le régime P, induisait des modifications d"expression des marqueurs de l"homéostasie énergétique dans le foie et l"hypothalamus, ainsi que de profondes

réorganisations cytoarchitectoniques dans le noyau arqué. Plus précisément, le régime

maternel HF était associé à une réorganisation de la couverture astrocytaire périvasculaire

dans le noyau arqué de la descendance qui persistait à l"âge adulte.

Dans une seconde partie de la thèse, nous avons étudié les mécanismes d"action du CNTF. En

effet, notre équipe a récemment mis en évidence que le CNTF endogène pourrait jouer un rôle

dans la régulation de l"homéostasie énergétique. Les niveaux hypothalamiques de cette

cytokine, présente dans les astrocytes et les neurones du noyau arqué, augmentent chez les

animaux résistant à une alimentation hypercalorique. Cela pourrait suggérer un rôle protecteur

du CNTF contre la prise de poids chez certains individus (Vacher et al., 2008). A ce jour, les mécanismes d"action du CNTF restent cependant mal compris car ce dernier ne possède pas de peptide signal et n"est donc pas sécrété selon des mécanismes d"exocytose classiques.

Partant du constat que le CNTF et ses sous-unités réceptrices étaient distribuées de façon

similaire dans les cellules du noyau arqué, nous avons émis l"hypothèse que le CNTF pourrait

exercer une action intracellulaire sur les cellules de cette structure. Dans cette étude nous démontrons que le CNTF peut interagir directement avec ses récepteurs dans le noyau des

neurones anorexigènes du noyau arqué, pour réguler leur activité transcriptionnelle. Ces

données proposent ainsi un nouveau mécanisme à l"action anorexigène du CNTF.

Mots-clefs : homéostasie énergétique - leptino-résistance - noyau arqué- régime maternel HF

- CNTF - noyau - astrocytes - microcopie confocale- microscopie électronique à transmission- immunohistochimie - run on 4

Publications et communications

Publications soumises à un comité de lecture

Couvreur O

., Aubourg A., Crépin D., Degrouard J., Gertler A., Taouis M., Vacher CM. The anorexigenic cytokine Ciliary Neurotrophic Factor (CNTF) activates its receptor in the nucleus of hypothalamic neurons that control energy balance. En revision dans American Journal of

Physiology - Endocrinoly & Metabolism

Couvreur O

, Ferezou J, Gripois D, Serougne C, Crépin D, Aubourg A, Gertler A, Vacher CM, Taouis M. Unexpected Long-Term Protection of Adult Offspring Born to High-Fat Fed Dams against Obesity Induced by a Sucrose-Rich Diet. PLoS One. 2011 Mar 25;6(3)

Vacher C.-M.

Crépin D., Aubourg A., Couvreur O., Bailleux V., Nicolas V., Férézou J, Gripois D., Gertler A., Taouis M. A putative physiological role of hypothalamic CNTF in the control of energy homeostasis. FEBS Letters, 2008. Publications non soumise à un comité de lecture

Vacher CM., Couvreur O

., Basire E., Aubourg A., Crépin D., Berthou F., Vicaire N., Taouis M. Brain Ciliary Neurotrophic Factor (CNTF) and hypothalamic control of energy homeostasis. OCL, 2011.

Communications

Couvreur, O

., Aubourg, A., Crépin, D., Degrouard, J., Gertler, A., Taouis, M., Vacher, C.-M. The anorexigenic cytokine Ciliary Neurotrophic Factor (CNTF) activates its receptor in the nucleus of hypothalamic neurons that control energy balance. 10e colloque de la Société des Neurosciences. Marseille 2011. Communication affichée

Couvreur O

., Ferezou J., Crépin D., Aubourg A., Gripois D., Sérougne C., Gertler A., Vacher CM., Taouis M. Impact of a maternal high fat diet on rat hypothalamic development. Congrès

" Lipids and brain » de la Société Française de l"Etude des Lipides. Paris 2011.

Communication affichée

Couvreur 0

, Férézou-Viala J, Crépin D, Aubourg A, Basire E, Gripois D, Taouis M & Vacher CM. Impact of a maternal hyperlipidic diet on the expression of hypothalamic regulators of energy homeostasis in rats. 36e Colloque de la Société de Neuroendocrinologie. Nice 2009.

Communication affichée

Vacher C.-M.

Crépin D., Aubourg A., Couvreur O., Bailleux V., Nicolas V., Férézou J, Gripois D., Gertler A., Taouis M. Le CNTF : un modulateur endogène de la prise alimentaire. Journée IFR 144 Neurosud-Paris. Gif-sur-Yvette. Novembre 2008. Communication orale.

Vacher CM.,

Aubourg A., Crépin D., Couvreur O., Grillier M., Nicolas V., Degrouard J.,

Jaillard D., Taouis M.

Localization and expression regulation of CNTF and its receptor subunits in the rat arcuate nucleus. 8e Colloque de la Société des Neurosciences. Montpellier.

2007. Communication affichée.

5

Encadrements de stagiaires et enseignements

Année universitaire 2009-2010 : Université Paris-Sud 11 Stage de L2, François Sengelen : " Impact d"une alimentation hypercalorique sur la couverture astrocytaire du noyau arqué de rat »

Année universitaire 2010-2011

: Université Versailles Saint-Quentin-en-Yvelines LSBI 338 : TP " Physiologie de la glande mammaire » Niveau L2 (15 heures) LSBI 434 : TP " Clairance rénale » Niveau L2 (24 heures) LSBI 434 : TD " Fonctionnement harmonieux du coeur et des reins » Niveau L2 (15 heures) LSBI 635 : TP " Absorption intestinale du glucose » Niveau L3 (8 heures)

Année universitaire 2009-2010

: Université Versailles Saint-Quentin-en-Yvelines LSBI 338 : TP " Physiologie de la glande mammaire » Niveau L2 (20 heures) 6

Remerciements

Je tiens à remercier les membres du jury qui me font l"honneur d"avoir accepté de juger ce travail de thèse malgré leurs charges respectives : Messieurs Jacques Epelbaum et Didier Vieau, pour l"intérêt qu"ils ont manisfesté pour ces

travaux en acceptant d"être rapporteurs et pour l"attention qu"ils porteront à la lecture de ce

manuscrit Mesdames Monique Lavialle et Valérie Grange-Messent et Monsieur Ralph Jockers, qui ont accepté de me faire bénéficier de leurs grandes compétences en tant qu"examinateurs Madame Anne Guiochon-Mantel, qui a bien voulu délaisser un instant ses patients pour présider ce jury Mes remerciement iront ensuite vers mes encadrants de thèse : Madame Claire-Marie Vacher pour la confiance qu"elle m"a témoignée en

m"acceptant d"abord en tant que stagiaire puis comme étudiante en thèse. Je la remercie

d"avoir jonglé entre cours, travaux de recherche et stagiaires pour s"impliquer dans l"encadrement de ma thèse. Je retiendrai son formidable enthousiasme scientifique ainsi que la confiance totale qu"elle m"a accordée. Monsieur Mohammed Taouis qui a succédé à Madame Jacqueline Férézou dans l"encadrement de ma thèse. Je leur suis particulièrement reconnaissante de m"avoir guidée

dans la démarche scientifique à suivre tout au long de ces années, toujours avec gentillesse,

compréhension et respect. Merci à l"ensemble de l"équipe de Neuroendocrinologie Moléculaire de la Prise Alimentaire pour m"avoir si gentiment accueillie au sein du groupe, et tout particulièrement à Monsieur Alain Aubourg et Madame Delphine Crépin pour leur aide lors des manipulations.

Je remercie enfin les personnes qui m"ont permis d"acquérir une première expérience réussie

de l"enseignement : Madame Iman Laziz, Monsieur Nicolas Meunier et Mademoiselle Stéphanie Rimbaud, qui ont fait des heures de TP, TD et des réunions-enseignement des moments très enrichissants scientifiquement et que je n"oublierai pas.

Table des matières

7 LISTE DES PRINCIPALES ABREVIATIONS............................................11 LISTE DES ILLUSTRATIONS ......................................................................13 INTRODUCTION BIBLIOGRAPHIQUE.....................................................14 Partie A. Le contrôle central de l"homéostasie énergétique.......................16

1. Définition de l"homéostasie énergétique ......................................................................16

2. L"hypothalamus ............................................................................................................16

2.1. Présentation de l"hypothalamus .............................................................................16

2.1.1. Localisation anatomique..................................................................................16

2.1.2. Connexions et principales fonctions................................................................17

2.1.3. Rôle de l"hypothalamus dans le contrôle de la prise alimentaire....................17

2.2. Neuroanatomie de l"hypothalamus ventro-médian................................................19

2.2.1. Les noyaux hypothalamiques de 1er ordre.......................................................19

Le noyau arqué : ARC.....................................................................................19

2.2.2. Les noyaux hypothalamiques de 2nd ordre ......................................................22

Le noyau hypothalamique paraventriculaire : PVN ou PVH......................23quotesdbs_dbs1.pdfusesText_1

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