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UE3-Pharmacologie

Dr. Florentia Kaguelidou (Service de pharmacologie clinique, Hôpital Robert Debré)

Le 01/03/2017 à 15h30

Ronéotypeur : Fanélie HERNANDEZ

Ronéoficheur : Louis PETRESCU

UE3 - COURS 3 :

Pharmacodynamie: Interactions médicament-récepteur Relation concentration-effet, effet-dose

Objectifs du cours :

•Comprendre les études de liaison - définir l'affinité d'un ligand pour son récepteur.

•Savoir définir et caractériser un agoniste, un antagoniste, un agoniste partiel

•Décrire et interpréter une courbe dose-réponse en pharmacologie expérimentale et en clinique

(notions d'efficacité et de puissance) •Comprendre la notion de sélectivité d'une molécule Ces points peuvent tomber comme QR aux partiels ou sous forme de QCM mais aussi sous forme de

graphique que l'on devra interpréter. Il peut nous être également demandé de tracer une courbe relation

dose-effet par exemple. Le cours est identique à celui de l'année dernière. Si vous avez des questions : florentia.kaguelidou@aphp.fr

Ronéo 6 - UE 3 - Cours 3 1/18

I- Rappels

II- Pharmacodynamie pré-clinique

A- Étude de l'affinité d'une substance pour son site d'action

1) Liaison ligand-récepteur

2) Méthode de liaison Binding

B- Étude de l'effet pharmacologique : courbe concentration-effet (études fonctionnelles)

Agonistes

1) Définition

2) Courbes concentration-effet ou dose-effet

3) Récepteurs de réserve

4) Propriétés d'un agoniste

Antagoniste

1) Antagoniste pharmacologique

2) Antagoniste fonctionnel ou physiologique

3) Antagoniste chimique

4) Agoniste partiel

5) Agoniste inverse (antagoniste négatif)

C- Étude de la sélectivité de la molécule

1) Deux types de sélectivités

2) Mécanismes de sélectivité

III- Pharmacodynamie clinique

A- Relation dose-effet clinique

B- Courbe dose-effet clinique quantitatif

C- Courbe dose-effet clinique qualitatif

Ronéo 6 - UE 3 - Cours 3 2/18

I- Rappels

Définitions

Pharmacologie: science des effets et du devenir dans l'organisme des médicaments . A différencier de la

pharmacie qui est la fabrication et la dispensation des médicaments

Pharmacodynamie: actions du médicament sur l'organisme (effets bénéfiques et indésirables)

Pharmacocinétique: actions de l'organisme sur le médicament qui se décline en 4 étapes : Absorption,

Distribution, Métabolisme, Élimination)

Rappel sur le développement du médicament :

(la prof n'a pas commenté la diapo)

II- Pharmacodynamie pré-clinique

Il faut bien différencier l'effet pharmacologique de l'effet thérapeutique.

Effet pharmacologique

→ Il résulte de l'interaction entre le médicament et son site d'action (cible du médicament).

→ Il est quantifiables au niveau de la cellule, d'organe isolé (ex. contraction d'une artère isolée...) de

l'organisme entier (ex : augmentation de la tension artérielle...). → Il sera suivi d'un effet thérapeutique.

Exemple : Les antiagrégants plaquettaires tel que l'aspirine provoque l'inhibition in vitro de l'agrégation

plaquettaire (effet pharmacologique) et la diminution du risque de thrombose, d'AVC et d'embolie artérielle

(effet thérapeutique). L'effet pharmacologique va donc provoquer l'effet thérapeutique.

Ronéo 6 - UE 3 - Cours 3 3/18

Caractérisation pharmacodynamique d'un nouveau médicament Pharmacodynamie préclinique

Elle consiste en :

→ L'étude de l'affinité de cette substance pour son site d'action (études de liaison ligand-récepteur).

→ L'étude de l'effet pharmacologique (que l'on vient de définir) en traçant des courbes concentration-effet

et en réalisant des études fonctionnelles. → L'étude de la sélectivité de la molécule.

Pharmacodynamie clinique

Elle correspond à l'étude de l'effet thérapeutique.

Les termes pharmacodynamies clinique et pharmacodynamie pré-clinique ne réfèrent donc pas à la

même chose A- Étude de l'affinité de la substance pour son site d'action

Deux types d'études peuvent être réalisées. L'étude de liaison spécifique (autrement dit les études d'affinité)

est faite sur des récepteurs purifiés, des fragments membranaires ou encore des cellules isolées. C'est donc

une étude in vitro. Les études fonctionnelles elles peuvent être réalisées sur des cellules ou organe isolés

mais aussi sur un organisme entier et donc in vivo.

On s'intéresse ici à l'affinité de la substance pour son site d'action donc aux études de liaison spécifique.

Quelques principes fondamentaux

Une cellule possède plusieurs récepteurs. Le nombre de récepteurs peut varier suivant l'âge (chez les

enfants et les personnes âgées), les états pathologiques (inflammation) et l'utilisation chronique du

médicament. Les complexes médicament-récepteur se rompent continuellement et au hasard. On a donc une libération des récepteurs qui peuvent se combiner à nouveau.

Ronéo 6 - UE 3 - Cours 3 4/18

1) La liaison ligand-récepteur

L'affinité du ligand pour son récepteur se définie comme la puissance d'interaction physico-chimique

entre le ligand et son récepteur.

La liaison du ligand sur son site d'action est spécifique. Elle déclenche ou bloque un effet biologique (une

cascade de réaction). Elle est également saturable, la cellule a un nombre de récepteur limité.

A la différence des sites non spécifiques (ex. albumine plasmatique) qui ne déclenchent pas d'effet biologique

et sont non saturables.

L'interaction ligand-

récepteur répond à la Loi d'action des masses qui est une réaction réversible.

Elle décrit la vitesse à laquelle les complexes se forment (LR) et la vitesse de dissociation de ces

complexes. Retour à L + R qui peuvent se réassocier et ainsi de suite.

A l'équilibre il se forme autant de complexes qu'il y a de dissociation de ces complexes. La vitesse de

formation des complexes LR est proportionnelle à la concentration en récepteurs [R] et en ligands [L]. Tout

comme la vitesse de dissociation des complexes LR est proportionnelle à la concentration des complexes

formés.

Pour résumer Kd équivaut à la concentration en ligands quand les ligands occupent la moitié de la

concentration des récepteurs totaux.

Ronéo 6 - UE 3 - Cours 3 5/18

Kd est une constante de dissociation à l'équilibre et correspond à l'inverse de l'affinité du ligand pour le

récepteur : Affinité = 1/Kd. Plus la Kd sera faible plus l'affinité sera grande et vis versa.

Elle représente la concentration de ligand nécessaire à l'occupation de 50 % des récepteurs à l'équilibre.

Elle est le rapport des constantes cinétiques de dissociation et d'association et caractérise donc la liaison

ligand-récepteur. Cette constante Kd dépend des facteurs physiques (la température) et de la nature chimique des substances en interaction +++.

On peut tracer une courbe concentration-fixation au récepteur qui représente le pourcentage de récepteurs

occupés en fonction de la concentration en ligands. On obtient une courbe hyperbolique (à gauche) ou

sigmoïde (à droite) en mettant la concentration de ligands en logarithme. Il s'agit d'un processus saturable (obtention d'un plateau à Bmax).

2) Méthode liaison Binding

L'objectif de cette méthode est de déterminer la capacité de fixation du ligand sur son récepteur à l'aide la

Kd qui reflète l'inverse de l'affinité ligand-récepteur.

Cette méthode permet de définir :

→ le profil pharmacologique d'une substance par la comparaison des affinités du même ligand pour

différents récepteurs (on observe pour quel récepteur la molécule a le plus d'affinité).

→ de choisir le ligand selon un objectif fixe par comparaison des affinités pour un même récepteur des

différents ligands. (Ici il s'agit du raisonnement inverse. On a un récepteur sur lequel on veut agir pour

traiter une pathologie. On va donc étudier l'affinité de différentes molécules naturelles ou chimiques sur ce

récepteur, et ainsi comparer les différentes affinités et sélectionner la molécule ayant la meilleure affinité

avec le récepteur).

Cette méthode ne permet pas de définir la réponse pharmacologique (= l'activité du ligand) mais juste

l'affinité du ligand pour le récepteur

Il existe deux méthodes de liaison Binding : celle de saturation et celle de déplacement.

Méthode de saturation

On place dans des tubes à essais contenant des récepteurs à la membranes des ligands radiomarqués à des

concentrations différentes dans chaque tube. On fait ensuite interagir ces ligands avec les récepteurs puis on

procède à un rinçage (élimination des ligands non fixés). On quantifie alors la radioactivité associée à chaque

concentration de ligand présente dans les tubes. Cette étude de la liaison du ligand radiomarqué au récepteur

permet de déterminer l'affinité du ligand pour le récepteur.

Kd = 1 / Affinité

Moins la Kd est élevée sur le graphique plus l'affinité est grande.

Ronéo 6 - UE 3 - Cours 3 6/18

Méthode de déplacement Il n'y a pas de fixation radioactive pour le ligand. On fait alors interagir d'autres molécules radioactives avec

le récepteur, et on observe comment ces molécules radioactives vont être déplacées du récepteur par le ligand

(car le ligand potentiel a eu une affinité supérieure à celle de la molécule radioactive). Ainsi plus le ligand a

une affinité importante pour le récepteur, plus il va déplacer rapidement les molécules radiomarquées.

Comme on observe le déplacement de la molécule radioactive on obtient des sigmoïdes décroissantes. Parmi les 3 molécules A, B et C on constate que la molécule A est celle qui déplace les molécules radioactives à la concentration la plus faible (concentration de déplacement APour rappel les études fonctionnelles peuvent être réalisées sur des cellules isolées ou des organes isolés, ou

sur un organisme entier (donc in vivo chez l'animal). (définit page 4 du cours).

Les Agonistes

1) Définition

Un médicament qui se fixe sur un récepteur physiologique et qui reproduit l'effet du ligand naturel est

un agoniste.

Les agonistes sont des molécules qui miment l'action de molécules endogènes sur le récepteur.

Les récepteurs de médicaments agonistes sont donc des récepteurs servant déjà de récepteurs à des ligands

naturels/endogènes.

Ces médicaments vont altérer la réponse normale aux ligands naturels soit en la diminuant ou l'inhibant,

soit en l'augmentant.

Exemple : Le salbutamol (nom commercial : Ventoline) qui mime l'effet de l'adrénaline (ligand naturel) qui

se fixe sur les récepteurs B2 adrénergiques (sa fixation sur le récepteur B2 d'une cellule musculaire lisse de

la paroi bronchique entraîne une relaxation/vasodilatation). Le salbutamol reproduit l'effet bénéfique de la

stimulation de ces récepteurs (une bronchodilatation) ce qui en fait un traitement pour l'asthme.

2) Courbes concentration-effet (= dose-effet)

Il s'agit de la mesure de l'effet pharmacologique (in vitro ou in vivo) pour des doses croissantes de la

substance à étudier. Effet du ligand en fonction de sa concentration (déterminer la CE50) CE50 ou DE50 : Concentration efficace 50. Concentration en agoniste qui permet d'obtenir 50 % de son effet maximal.

Emax : Effet maximal

C'est un processus saturable !

CE50 : étude réalisée in vitro, graphiquement représente l'effet du ligand en fonction de sa concentration. DE50 : étude réalisée in vivo chez l'animal (on lui administre le médicament), représente l'effet du ligand en fonction du log de sa dose.

Ronéo 6 - UE 3 - Cours 3 7/18

Entre la dose seuil et la dose à partir de laquelle l'effet maximal est atteint, on délimite une zone dite zone

de relation linéaire entre la dose et la réponse (correspond à la zone d'effet thérapeutique).

Cette zone est caractérisée par une relation de proportionnalité (donc linéaire) entre la dose administrée et

l'effet résultant. La pente de la droite obtenue va avoir une importance primordiale en thérapeutique. Si cette

pente est raide, on peut observer que graphiquement une faible augmentation de la dose va grandement augmenter l'effet.

Ces médicaments (ayant la même représentation graphique) sont dits à marge thérapeutique étroite. Ils faut

donc veiller à faire des dosages très fins.

Exemple : la théophyline, les AVK.

3) Notion de récepteur de réserve

Il n'y a pas d'analogie entre la courbe de réponse pharmacologique (avec CE50) et celle d'affinité (avec

la Kd)

Ces deux courbes ne sont pas équivalentes.

Pour provoquer 50 % de l'effet pharmacologique la concentration nécessaire de médicament n'est pas

forcément la même que la concentration nécessaire pour occuper la moitié des récepteurs.

L'effet maximal d'un ligand peut être obtenu même si sa concentration n'entraîne pas l'occupation de la

totalité des récepteurs. Les récepteurs non impliqués dans l'effet pharmacologique sont appelés :

récepteurs de réserve.

Ronéo 6 - UE 3 - Cours 3 8/18

Certains tissus ont besoin que très peu de récepteurs soient fixés par leur ligand pour exercer leur fonction

physiologique. Cela concerne la synapse cholinergique au niveau de la jonction neuro-musculaire des

muscles. Il y a en effet un très grand nombre de récepteurs mais il ne faut pourtant que très peu

d'acétylcholine pour déclencher la contraction musculaire. Ces récepteurs non fixés sont des récepteurs de

réserves. Ils ne sont pas impliqués dans l'effet pharmacologique.

Tissu avec récepteurs de réserve : CE50 l'effet max < concentration en agoniste nécessaire pour occuper 50 % des récepteurs).

Il possède une sensibilité plus importante vis à vis des substance qui fixent ces récepteurs.

Tissus sans récepteurs de réserve : CE50=Kd

4) Propriétés d'un agoniste

Un agoniste possède deux propriétés principales :

•Sa puissance, exprimée par la CE50 (concentration d'agoniste qui permet d'obtenir 50% de son

Emax). Plus la concentration CE50 est faible, plus la puissance est grande. La notion de puissance s'appuie sur l'affinité du ligand pour son récepteur. Plus l'affinité est grande et plus la puissance est élevée. CE50 C < CE50 A pour une même efficacité (Emax C = Emax A). Donc la molécule C est plus puissante que la molécule A. •Son efficacité , qui correspond à l'effet maximal Emax.

Elle dépend de l'activité intrinsèque de l'agoniste (notée a) qui est la capacité à entraîner le couplage de

récepteur à son effecteur.

Il existe des agonistes complets (= entiers) dont l'activité intrinsèque (a) est maximale (a=1).

Il existe des agonistes partiels dont l'activité intrinsèque est inférieure à 1 (0 Emax B. La molécule A possède donc une meilleure efficacité que la molécule B.

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Exemple des antalgiques opiacés :

La morphine est un agoniste complet des récepteurs morphiniques µ, la buprénorphine est un agoniste partiel

et le fentanyl est un agoniste complet.

On a donc pour la buprénorphine : Emax buprénorphine < Emax morphine donc la buprénorphine est moins

efficace. Mais elle est cependant plus puissante que la morphine CE50 buprénorphine < CE50 morphine (la

buprénorphine possède une plus forte affinité pour le récepteur µ).

Pour le fentanyl on a : Emax fentanyl = Emax morphine avec l'avantage d'être plus puissant que la morphine

CE50 fentanyl < CE50 morphine.

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Les Antagonistes

Un médicament qui se fixe sur un récepteur physiologique et qui bloque l'effet du ligand naturel est un

antagoniste.

Exemple : Le propanolol est un antagoniste des récepteurs B1-adrénergiques. La fixation de noradrénaline

(ligand naturel) sur les récepteurs B1-adrénergiques provoque une augmentation de la force et du rythme des

contractions cardiaques. La fixation du propanolol inhibe ces effets et en fait donc un traitement de l'HTA et

de l'insuffisance cardiaque.

On va s'intéresser aux 3 grands types d'antagonistes : antagoniste pharmacologique, fonctionnel ou

physiologique et chimique.

Pour étudier l'effet d'un antagoniste, on réalise des courbes concentration-effet de l'agoniste en présence de

concentrations croissantes d'antagoniste.

1) Antagoniste pharmacologique

Les antagonistes pharmacologiques se répartissent en 3 catégories : compétitif (interagit avec le même

récepteur que celui de l'agoniste) , non compétitif (interagit sur un récepteur différent) et irréversible ( qui

est un cas particulier d'antagonisme compétitif). Compétitif : L'antagonisme interagit avec le même récepteur que l'agoniste.

Il y a un déplacement de la

courbe à droite.

En présence de l'antagoniste, il faut augmenter les doses de l'agoniste pour obtenir la même réponse qu'en

son absence. L'effet maximal est tout de même obtenu, ce qui fait qu'on parle d'un antagoniste surmontable (réversible).

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Non compétitif : L'antagoniste interagit avec un récepteur différent de celui de l'agoniste.

Il y a une diminution de l'efficacité de l'agoniste car même si on augmente la concentration en agoniste, on

ne retrouve pas le même effet que sans antagoniste. Cette association est pratiquement irréversible = antagonisme insurmontable.

Irréversible :

C'est un cas particulier d'antagonisme compétitif. Mais la liaison de cet antagoniste sur le récepteur est

irréversible. Il s'agit d'une liaison de type covalente (extrêmement forte). L'antagoniste persiste après la disparition de la substance.

En pratique ce type d'antagoniste est utilisé pour mettre en évidence le rôle des " récepteurs de réserve ».

Dans la plupart des tissus il existe des récepteurs de réserve, qui sont insensibles à l'effet pharmacologique.

En ajoutant de plus en plus d'antagonistes les récepteurs deviennent tour à tour non fonctionnels, obligeants

les agonistes à se fixer sur les récepteurs de réserves ce qui fait que l'effet de l'agoniste est tout de même

obtenu.

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2) Antagonisme fonctionnel ou physiologique

Deux agonistes se fixent sur des récepteurs distincts et exercent des effets opposés.

Cela produit des effets moins spécifiques et moins faciles à contrôler qu'avec un antagoniste spécifique d'un

récepteur.

Exemples :

→ Les glucocorticoïdes augmentent la glycémie, mais l'insuline la fait diminuer. Ainsi l'insuline exerce un

antagonisme fonctionnel sur les glucocorticoïde.quotesdbs_dbs16.pdfusesText_22

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