[PDF] REJET AIGU et TRANSPLANTATION RENALE Subclinical acute

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REJET AIGU et

TRANSPLANTATION RENALE

Christophe LEGENDRE

Service de Transplantation Rénale

Hôpital NECKER -PARIS

Subclinical acute rejection.

•Mrs PLA..., 46 year old female, APKD, anti-HLA abs (36%), •Received a first cavader kidney transplant from a 35 year old donor(normal biopsy)with 3 HLA mismatches (IB, 2DR), •No DGF, screat at discharge = 130µmol/l under Simulect + Tac + Inh IMPDH + ste, •At M3: screat = 80µmol/l, GRF = 64 ml/min/1.73m2, Pu < 0.10g/d, •A first routine biopsy is performed: acute Banff IA RX + CAN I. BR1 BR1 BR1

Subclinical acute rejection.

•She received 3 shots of methyprednisolone and oral steroids, •At M6, screat = 70mol/l, Pu < 0.10g/d, •A second biopsy is performed: acute Banff IA RX + CAN I.

Subclinical acute rejection.

•She received a course of Thymoglobuline® and 3 shots of methylprednisolone. •At one year, screat = 99 µmol/l, Pu < 0.10g/d •A third biopsy is performed: CAN III + allograft glomerulopathy. •C4d always remained negative. BR3 BR3 BR3

Improved short-term graft survival

Graft survival at one year

50%100%

1975 1985 1995 2005

20CsA

Control

406080100

Time Mois

Hôpital Necker

1959 1969 1979 1989

50

Post-RT mortality (6 months)

Hôpital Necker 1959 - 2004

2004< 1%

Avoiding short term patients' death

Acute rejection incidence

2.96.1

6.15.222.5

5.8

7.26.77.4633.9

21.4

17.915.314.627.443.7

36.7

05101520253035404550

1995 1996 1997 1998 1999 2000

Acute rejection (%)

12-24 months

6-12 months

0-6 months

Transplant year

Acute rejection

Meier-Kriesche HU, 2004

Am J Transplant

Decreasing the incidence of acute rejection

1995
1988

Meier-Kriesche HU,

2004 Am J Transplant

Very modest improvements !

Causes of late allograft loss

Allograft nephropathy

Death with a functioning graft

M. Pascual,

N Engl J Med 2002

Natural history of a renal transplant

TR Creat TR Renal dysfunction

CreatRenal

biopsy

Natural history of a renal transplant

La biopsie rénale

•Insuffisance rénale: -IRA initiale = reprise retardée de fonction, -IRA secondaire = le diagnostic du rejet : •hyperaigu retardé ou aigu accéléré (HUMORAL) •aigu (CELLULAIRE) -IRC = dégradation progressive de la fonction du greffon

La biopsie rénale

•Protéinurie: -Glomérulopathie d'allogreffe, -Récidive de la néphropathie initiale, -Glomérulonéphrite de novo.

1. L'approche clinique:

insuffisance rénale + chronologie.

Rejethyperaigu

Rejet aigu

Rejet chronique

Minutes à heures

Jours à semaines

Mois

Hyperacute rejection

Definition =

irreversible antibody-mediated rejection that generally occurs within minutes or hours after transplantation.

Hyperacute rejection

Which antibodies?

1. anti-HLA antibodies +++

2. anti-ABO antibodies

3. miscellaneous:

•anti-monocyte antibodies, •anti-endothelium antibodies, •cold-reactive IgM agglutinins.

Hyperacute rejection

Anti-ABO antibodies

Hyperacute rejection: the X-match

1. L'approche clinique:

insuffisance rénale + chronologie.

Rejethyperaigu

Rejet aigu

Minutes à heures

Jours à semaines

La " crise de

rejet »

J. Hamburger,

Ann NY Acad Sci, 1962

Acute rejection

" An immunologic process resulting in renal dysfunction(serum creatinine

0.4mg/dl), in the presence or absence of

clinical signs (ie, decreased urine output, fever 38.5°C) and should include histological evidencecharacterized according to Banff criteria. »

1995 Efficacy Endpoints Conference, AJKD 1998

Banff

La lésion de tubulite

La lésion d'endothélite

Le rejet aigu

Discussion " sémantique »:

-sur l'intensité du rejet = diffusion, -sur la sévérité du rejet = présence de lésions vasculaires.

En pratique

, opposition entre: - rejet aigu cellulaire, - rejet aigu vasculaire

Un nouveau marqueur: le C4d.

Feucht HE, Clin Exp Immunol 1991

C4d et rejet aigu

•C4d présent dans 54% des cas des cas de dysfonction aiguë. -Feucht HE et al, Kidney Int 1993

Lederer SR et al, Kidney Int 2001

Nouvelle définition du

rejet aigu humoral.

Nouvelles définitions

du rejet aigu. aigu Rejet

Médiation

humorale

Lymphocyte BC4d +Médiation

cellulaire

Lymphocyte TC4d -

Non-HLA

HLA

Dragun D et al, New Engl J Med 2005

02505007501000

J0 J1 J2 J3 J4 J5 J6 J7

00,511,52

Haptoglobine

Créatinine

LDH Pos 0 %

4/11/3

PosPosPosPosPosPosNegELISA

20 %23 %0 %66 %0 %00µLymph

TR IRA

Exemple # 1

Exemple # 2

•Mr RAZ..., Maladie de Berger •1ère TR 6/4/89. Retour en HD 1/3/98 •Immunisation anti-HLA (anti-A11) •2ème TR le 7/4/05 avec un greffon A11! •X-match historique négatif mais X- match du jour positif en IgM. •Présence d'anti-A11 en Elisa. •Décision d'un traitement " lourd ».

Exemple # 2

Anti-CD20 Anti-CD20

Exemple # 3

•Mme DIO..., 1ère TR Rein = conjoint. •Pas d'ac anti-HLA (Elisa), 3G, 2AS, 2AP •J3: créat = 98 µmol/L, •J5: créat = 129µmol/L •BR = rejet humoral C4d+ •TT = Rejet + EP + anti-CD20 + IvIg •Créat = 91µmol/L, BR M3 = normale •Pas d'Ac anti-HLA +++

1. L'approche clinique:

insuffisance rénale + chronologie.

Rejethyperaigu

Rejet aigu

Rejet chronique

Minutes à heures

Jours à semaines

Mois

Chronic rejection

Hume DM et al. Experiences with renal

homotransplantation in the human: report of nine cases.

J Clin Invest, 1955

Hildemann WH et al. Chronic

skin homograft rejection in the Syrian hamster.

Ann N Y Acad Sci, 1960

Chronic rejection

" Chronic rejection is a slow, gradual destruction of the graft which can extend over weeks or even months and usually occurs rather lateafter transplantation.

Progressive increase of serum creatinine

with or without proteinuria and elevated blood pressure, with tubular atrophy, interstitial fibrosis and fibrous intimal thickening. »

Textbooks of nephrology...

Causes of graft failure

•Progressive graft dysfunction •Death with function

M. Pascual,

N Engl J Med 2002

Progressive graft dysfunction:

an innovative approach. " Call for Revolution: A new

Approach to Describing

Allograft Deterioration ».

Philip F. Halloran

" The four questions »

1. What is the state of the parenchyma?

2. Is the graft undergoing rejection

3. Is a specific

disease identifiable?

4. Are there accelerating

factors?

1. What is the state of the

parenchyma? •Function -Reduced GFR with increased rate of nephron loss •Pathology -Interstitial fibrosis -Tubular atrophy

IF / TA

2. Is the graft undergoing

rejection? •Yes -T-cell-mediated rejection: •tubulitis, •endothelialitis, •interstitial infiltrate, •" chronic allograft arteriopathy ».

Reassess immunosuppression

+ compliance

2. Is the graft undergoing

rejection? •Yes -Alloantibody-mediated rejection: •C4d deposits, •Anti-HLA antibodies, •Glom. double contours or PCBM multilayering C4d+.

Reassess immunosuppression

+ compliance

GloméruleCapillaire péritubulaire

Exemple # 4

•Mme THA..., TR le 15/9/89 •Créat à 10 ans = 95µmol/L, Pu < 1g/24h •Lentedégradation de la fonction: -2000: créat = 99µmol/L, -2001: créat = 107µmol/L, -2002: créat = 116µmol/L, -2003: créat = 123µmol/L, -2004: créat = 122µmol/L.

Exemple # 4

C4d+

2. Is the graft undergoing

rejection? •No

No additional immunosuppression

No evidence that additional

immunosuppression is useful

3. Is a specific disease identifiable?

•Recurrent or de novo renal disease •BK nephropathy •CNI nephrotoxicity •Hemolytic-uremic syndrome •Hypertensive renal disease

4. Are there accelerating factors?

•Hypertension accelerating other disease •CNI nephrotoxicity •Diabetes •Proteinuria •Lipid abnormalities

Rejet hyperaigu

Rejection aigu

Rejetchronique

Minutes à heures

Jours à semaines

Mois

Rejet hyperaiguretardé

Rejet aiguaccéléré

Jours

Rejet aigutardif

Mois (>3)

1. L'approche clinique:

insuffisance rénale + chronologie.

Late acute rejection

•Definition= acute rejection occurring after90 dayspost-transplantation. •Poorer prognostic -JT Joseph, Clin Transplant 2001 -YW Sijpkens, Transplantation 2003 •Related to non compliance(LS Baines, Clin transplant 2001) •Different pathogenesis: -CMV-induced(P. Reinke, Lancet 1994) -EBV-induced(N. Babel, Transplantation 2001)

Histoire naturelle d'une TR

TR

Créat

Dégradation

de la fonctionCréatBiopsie rénale

Biopsie

rénale

La biopsie rénale

•Syatématique: -précoce = déclampage -après la transplantation.

La biopsie rénale

•Biopsie de déclampage: -aide au choix du donneur, -biopsie de référence, -élément prédictif. •A64year old female. •Past history: -hypertension, -type 2 diabetesmellitus (Diamicron®,

Glucophage®).

•Serum creatinine at time of procurement = 135µmol/l. •Adrenaline = 6mg/h.

A " marginal » donor !

" Zero-hour biopsy »

A " marginal » donor ?

A " marginal » donor ?

No DGF

Screat = 131

μmol/l

GFR = 74ml/min/1.73m

2

M3 post-TR

An " ideal » donor ?

•A60year old male. •Cause of death: stroke. •Serum creatinine at time of procurement =

100µmol/l.

•Adrenaline = 0mg/h.

Primary non function

An " ideal » donor ?

La biopsie rénale

•Biopsie après la transplantation: -le rejet infraclinique, -la néphropathie chronique d'allogreffe.

Rejet infra-clinique et TR

Définition:

"Présence de lésions histologiques attribuées à du rejet sans altération simultanée de la fonction du greffon."

Un peu d'histoire!

•Jean Crosnier.Société Française de Transplantation 1972 Concept de "rejet histologique» or " crise latente de rejet». •Ratnet ML et al,

Vestn Akad Med Nauk SSSR 1973

"Subclinicalcrises of kidney allotransplant rejection »

Winnipeg

Subclinical acute rejection.

•The Winnipeg experience: Rush D et al, Transplantation 1994 •29 biopsies performed in " stable » patients during the first 3 months post-transplantation. •9/29 patients had a Banff grade I acute rejection.

Concept of subclinical rejection

Rejet infra-clinique et TR

Définition:

"Présence de lésions histologiques attribuées à du rejet sans altération simultanée de la fonction du greffon."

Tubulite

Tubulitis rejection

•Adaptationdoes occur and may involve cells encountering the graft. •Tubulitis isnonspecificin itself. •Tubulitis may indicate a damaging process but may not be damaging in itself. •The effect of treatment of asymptomatic infiltrates isunknown.

TempsCréat

Quelle est la

fonction optimale d'un greffon?

Rejet infra-clinique et TR

. Définitions . Epidémiologie

Subclinical acute rejection.

•The Winnipeg experience: Rush D et al, Transplantation 1994 •29 biopsies performed in " stable » patients during the first 3 months post-transplantation. •9/29 patients had a Banff grade I acute rejection.

Concept of subclinical rejection

Gloor JM et al, Transplantation 2002

Diagnosis n %

_________________________________

Subclinical rejection 32.6%

Borderline 1210.6%

Normal 99 86.8%

__________________________________

M3 biopsy (MMF-Tac-Ste) 114 100

__________________________________

Subclinical acute rejection

CsA+MMF+P TAC+MMF+P

n 111 49

Normal 44.0 55.2

Borderline + AR19.8 8.2

CAN 36.0 36.8

p = 0.01Moreso F et al, Transplant Proc 2004

Subclinical rejection

Acute rejection incidence

2.96.1

6.15.222.5

5.8

7.26.77.4633.9

21.4

17.915.314.627.443.7

36.7

05101520253035404550

1995 1996 1997 1998 1999 2000

quotesdbs_dbs26.pdfusesText_32

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