[PDF] Le rejet humoral aigu en transplantation rénale pédiatrique

MémoiredeMaîtriseenmédecineNo3401 Le rejet humoral aigu en transplantation rénale pédiatrique (Acute humoral rejection in pediatric kidney transplantation) Etudiant Tagan Géraldine Tuteur Dr. Hassib Chehade, PD & MER Unité de Néphrologie Pédiatrique, CHUV Co-tuteur Prof. Manuel Pascual Centre de transplantation d'organes, CHUV Expert Prof. John-David Aubert Service de Pneumologie, CHUV Lausanne, décembre 2016

51. IntroductionLatransplantationreprésenteletraitementdechoixdanslaplupartdesinsuffisancesd'organeterminaleschezl'enfant.Lerejethumoralaigu,unedescomplicationsdelatransplantation,estencausedansunnombrenonnégligeabledepertesd'allogreffesetresteungranddéfipourlamédecinedetransplantation.Malgréunintérêtgrandissantpourcetypederejet,lesétudessontencoreinsuffisantesenpédiatrie.Lerej ethumoralaigu ade scritèresb iendéfinis.Saprésentationcliniquerestevariabl e,pouvantmêmeêtresilencieuse,d'oùl'importanced'unsuivirégulierdespatientsgreffés.Lerejethumoralaiguaprèsunetransplantationrénaleoccupeuneimportanteplacedanslalittérature.Enef fet,latransplantationrénaleacon sidérablementchangélepron osticdesenfantsatteintsd'uneinsuffisa ncerénaleterminale.Lesenfantsbénéficiantd'u netransplantationontunemeilleuresurvieetunemeilleurequalitédeviecomparativementàceuxendial yse(1).Entransplantationrénale,lacr éatinineestundes paramètres lesplus fréquemmentsurveilléscommeindicateurdelafonctiondugreffon.Lesanticorpsanti-HLAsontégalementunparamètreàsuivre.Silesanticorpsanti-HLAsontpositifs,onregardes'ilssontdonneurs-spécifiques(DSA)ounon(NDSA).L'apparitiondeDSAdenovoouuneaugmentationdesDSApréformésoriententverslerisquededévelopperunrejethumoralaigu.Lesfacteursprédisposantàunesensibilisation(=anticorpspréformés)sontlestransfusionssanguines,lestransplantationsantérieuresetlesinfectionsbactériennesouvirales.Lesfacteursprédisposantàlaformationd'anti corpsd enovosont lanon-adhérenceautraitementimmunosuppresseuretégalementlesinfectionscarelle sdemand entunediminutiondel'immunosuppressionquipermetauxanticorpsdeseformer.Récemmentilaétédémontréqu'unépisodederejetcellulaireantérieurpeutprédisposeràlaformationd'anticorpsdenovochezdespatientsnon-sensibilisés.Pourpermettrecetteformationd'anticorpsilfautqueleslymphocytesBpuissentavoirl'aidedeslymphocytesTCD4médiéparl'interactiondurécepteurCD40descellulesBavecleCD40LdescellulesT.Pourcefaire,leslymphocytesTdoiventêtreactivésparunecelluleprésentatriced'antigène.CequipermetparlasuiteaulymphocyteTdesecréterdel'IL2etdepermettreaulymphocytesBdesedifférencierenlymphocytesBmémoireouenplasmocytesquipeuventalorssécréterdesDSA(2-4).Cesdernièresannées,ilyaeuunintérêtnouveauportésurlesanticorpsnonanti-HLAetleurpotentielleimplicationdanslerejethumoral.Ilresteencoreàprouverleurassociationcausaleaveclerejethumoral.Lesanticorpsanti-cellulesendothéliales(AECAs)etcontrele"MHCclassIchain-relatedantigen»(MICA)parexempleontrécemmentétéassociésaveclerejethumoraletunemauvaiseévolutiondelagreffeentransplantationrénale(2,4-7).Pourunemeilleuredéfinitionhistologiquedurejet,différentesdirectivessontàdispositionenfonctiondel'organeconcerné:LescritèresBanffpourlereinetceuxdel'InternationalSocietyForHeartandLungTransplantationpourlecoeuretlespoumons(8,9).Iln'yenapaspourlefoieetlesintestins.Lerejethumoralaigupeutêtreprévenuparuntraitementdedésensibilisationdanslescasindiquésetparlasuiteparuntraitementd'inductionetdemaintien.LespatientsditsensibiliséssontdéfiniscommeayantunhautPRA,≥20%.Untraitementdedésensibilisationpourl'allocationd'unegreffechezdetelspatientsestprimordial.Cetraitementest,laplupartdutemps,àbased'Immunoglobulinesintraveineuses(IVIg)avecparfoisadjonctiondeR ituximab(RTX),plasmaphérèse(PP),My cophénolateMofétil(MMF),Bortezomib(BRTZ),CyclophosphamideouencoreAlemtuzumab(2,4,5,10).

6Poursagreffe,lereceveurreçoituntraitementd'inductionquiestleplussouventunanticorpspolyclonaloumonoclonaldirigécontreleslymphocytesT(engénéral l'ATG)oucontrelerécepteurdel'IL-2(BasiliximabouDaclizumab).Cetraitementd'inductionestutilisépourdeuxbutscliniques:Ø Augmenterl'efficacitédel'immunosuppressioninitialechezlespatientsàhautrisqueimmunologique(11).Ø Pouvoirintroduireunprotocoledeminimisationdanslebutderéduirel'expositionauxinhibiteursdelacalcineurineouencoreauxstéroïdesouauxdeux(5,12-14).Cependant,cetraitementd'in ductionest aussiassociéàun eaugmentation desrisquesdecomplicationscommelesinfectionsetl amaladielymp ho-proliférativepost-transplantation(surtoutpourlesagentspolyclonaux)(15).LeprotocoledemaintenanceenpédiatriecomprenduninhibiteurdelacalcineurinecommeleTacrolimus(TAC)oulaCiclosporine(CsA),unanti-métabolitecommeleMMFoul'Azathioprine(AZA)etparfoisdesstéroïdes.Touscestraitementsontdeseffetssecondairesnonnégligeables,quidemandentparfoisdedevoirchangerdeprotocoleencoursdetraitement.LaCsAestuninhibiteurdelacyclophilinequiagitpréférentiellementsurleslymphocytesCD4+eninhibantleurproductiondecytokine.LeTACestunmacrolideimmunosuppresseurquiselieaurécepteurintracellulaireFKBP-12etqui,commelaCsA,inhibelasynthèsedescytokinesparsonactionanti-calcineurine(16).LaCsAetleTA Csontdonnésenasso ciationavecunagentanti-métaboliquecommeleMMF oul'Azathioprine.LeMMFestinhibiteurdelasy nthèsede spurines.Ilindu itl'apoptosedeslymphocytesTactivésetlaréductiondel'expressiondesmoléculesd'adhésiontellequeVCAM-1etVLA-4.L'AZAestundérivéimidazolédela6-mercaptopurine(analoguedespurines).Iljouelerôled'inhbiteurcompétitifdel'hypoxantine-guanine-phosphoribosyl-transférase.Lesstéroïdessontégalementajoutésdurantlespremiersmois.Encequiconcerneletraitementdurejethumoralaigu,ilestenpleineévolutionavecdenouvellesthérapiesarrivantsurlemarché.Ilcibletroismécanismespropresaurejethumoral(2,17):Ø L'éliminationdesanticorpscirculants,particulièreme ntdesDSAqui,commenousleverronsplusloin,sontassociésàladysfonctiondugreffonetsontégalementunindicedemauvaispronostic.Ø Uneimmunomodulationdanslebutd'éliminerlescellulesproductricesd'anticorpsetànouveau,viserunediminutiondestauxdeDSA.Ø UneinhibitionducomplémentauvudelaprésencedesdépôtsdeC4detC5b-9surlesbiopsiesdesgreffonsavecunrejethumoralaigu.Letraitementusueldurejethumoralaigucomprenduneaugmentationdel'immunosuppressiondemaintenance,desIVIgetdesplasmaphérèses(2,18).Souvent,onyassocieunanticorpsanti-lymphocyteoudespulsesdestéroïdescarlesrejetshumorauxsontsouventassociésàunrejetcellulaire.RécemmentdesprotocolesincluantdesperfusionsdeRituximabenpremièrelignesontutilisés.LeRituximabestunanticorpsmonoclonalanti-CD20visantprincipalementàladéplétiondeslymphocytesB.D'autrestraitementsfontégalement leurapparitioncommeleBort ezomib.Ils'a gitd'uninhibiteurduprotéasomequial'avantage,contrairementauxautresthérapies,d'éliminerlesplasmocytesproducteursd'anticorps.LeBortezomibseliedemanièreréversibleàlasous-unitéβ5del'unité20Sduprotéasome26Setempêcheainsiladégradationdecesprotéines.Leuraccumulationpeutalorsentraînerl'apoptosedesplasmocytes(19).L'Eculizumabestégalementutilisédanscertainessituations.Ils'agitd'unanticorpsmonoclonaldirigécontrelacomposanteC5delavoieterminaleducomplément.EnseliantaufacteurC5,il

83.1.ÂgedesenfantsaumomentdudiagnosticderejethumoralaiguLamoyenned'âgedespatientsavecrejethumoralaiguestde13.8ansetlamédianeestde15.9ans.L'âgedureceveurpeutinfluencerledéveloppementduRHA.Lesenfantsplusjeunes,quiontunsystèmeimmunitaireplusnaïfavecmoinsdecellulesmémoiresetdeplasmocytes,sontalorsplussu sceptiblesdeformerdesanticorp sdirigéscont releursgreffons(2).L'â geaumomentdelatransplantationpeutégalementêtreunfacteurderisquederejetavecunrisqueaugmentépourlesplus jeunes(2,20).Lanon -adhérence,influencée parl'âge,estaussiunfacteurimportantàpr endreencompte.Lesadoles centssontplussuscep tiblesd'en êtrevictimesavecuneplusgrandedifficultéàgérerleurmaladieparlefaitdevouloirs'intégrersansêtredifférent.Lescontraintesd'untraitementrégulier,deplusenplusdifficileàfairecoïncideraveclaviequotidienne,fontqu'ilssontàrisquedeneplusleprendrerégulièrement.Dobbelsetal.rapportentunrisquedenonobservancechezlespatientsadolescentsaugmentéde30%pa rrap portauxplus jeunes.44%depertesde greffonset23% derejetsserai entattribuablesàlanon-observance.Ainsi,plusieurspertesdegref fonssontimputablesà lamauvaiseobservancedespatientsàleurtraitementimmunosuppresseur.Ryckewaertetal.rapportentlecasd'unpatientde17ansayantprésentéunrejetmixtetardifdanslecadred'unemauvaiseadhérenceàsontraitementimmunosuppresseur.LesmesuresdestauxsanguinsdeTACétaientindétectables.Sonrejetn'apaspuêtrecontrôléetlegreffonaétéperdu(21).Robertietal.ontdécritlecasd'unpatientde17ansquiaprésentéunrejethumoralaigu4ansposttransplantationàcaused'unemauvaisecomplianceàsontraitement(22).L'adolescenceestdoncunepériodeàrisquechezlespatientstransplantésàcausedurisquederejetinduitparlanoncompliance.Lavulnérabilitédecettetranched'âges'exprimeparticulièrementaumomentdelatransitionentreleservicedesoinspédiatriquesetadultes.Pourfacilitercechangement,des"équipesdetransitio n»devraientêtremisesenpla cepourfavorise rlal'observancethérapeutiquedel'adolescent(23,24).4. Critèresdurejethumoralaigu4.1.CritèrescliniquesLaprésentationcliniquedureje thumoralaiguest majoritairementrepr ésentéeparl'hypertension(25,26),l'oligurieoul'anurie(6,26-28),lafièvre(6,25),l'hématurie(27),lesdouleurs(21,27)ouencorel'altérationdel'étatgénéral(asthénie,anorexieetamaigrissement)(21).(VoirTableau1).Tableau1:PrésentationcliniquedurejethumoralaiguAuteursNombredepatientsCliniqueNarayanetal(6),20111Fièvre,anurieRobertietal(25),20121Fièvre,HTAKranzetal(26),20133Oligurie+HTAWinnickietal(27),20141Oligurie,douleur,hématurieChehadeetal(28),20151OligurieRyckewaertetal(21),20131Douleur,altérationdel'étatgénéral

94.1.1TempsentrelagreffeetlasurvenueduRHALapériodeentrelatransplantationetlerejethumoralaiguesttrèsvariableetpeutallerdequelquesjoursvoiremois(6,11-13,21,22,25-31)àplusieursannées(11,13,21,22,31).Lamoyennesesitueà24moisetlamédianeà14.5mois.Cedélaiestinfluencépardifférentsfacteurs,commeparexemplelacompliancepourlesrejetstardifscommenousl'avonsdécritprécédemment.4.2.CritèresbiologiquesL'augmentationdelacréatininecommeparamètre biologiqueestmajoritaireme ntreprésentéedanslalit térature commeindicateurderejetetmotivantles biopsies(6,11-14,21,22,25-35).Deuxarticlessurles18détail lantlaprése ntationbiologiqu edureje trapportentd'autresmodificationsdeparamètresbiologiques.Cesdeuxarticlesdécriventaussil'apparitiond'uneprotéinurie.Chehadeetal.rapportentlecasd'unenfantde7ansavecuneprotéinuriede10g/jour(28)etWinnickietal.décriventunenfantavecuneprotéinuriede300g/dlégalementaccompagnéed'unehématurie (sanscaractérisati ondelaformedesérythrocytes)etd'un eleucocyturie(27).Nouspouvons releverquepeudeca sson trapportésd anslalittératu reconcernantunemodificationdesmarqueursbiologiquesdurantlerejethumoralaiguautrequel'augmentationdelacréatinine.4.3.CritèresimmunologiquesLadétectiondesanticorpsanti-HLApeutsefairepardeuxméthodes,lapremièrebaséesurdescellules(expressiondesantigènessurlesmembranesdeslymphocytesTetB)etlaseconde,laplusspécifi que,surunephasesolide(lesanti gènesétant isolé setattachéssurunsupport artificiel).Cettedernièreestmoinsinfluencéeparlesthérapiesàanticorps,lesmédicamentsimmunosuppresseursouencorelesauto-anticorpsetlesanticorpsnon-HLA.Unecombinaisondecesdifférentestechniquesoffreunemeilleureévaluationdustatusimmunologiquedupatient(17,36).Ladét ectiondesDSAsefaitleplus souventpar phasesolideave claméth odeLuminexRparlaquelleonmesuredel'intensitédefluorescencemoyenne(MFI).LeLuminexestlaméthodelaplussensiblepourdétecterlesanti-HLAcomparéàlaméthodeELISA(4).50%desarticlestraitésdanscetterevueprésenteunMFIentre2612(Q1)et20'312(Q3)avecunMFImédiande9'000.L'écartinterquartiledémontreunefortedispersion,del'ordrede17'700.Lespatientssontnormalementtestéspourlaprésenced'anticorpsanti-HLA-A,-B,-CetDQ,DRetDP.Certainscentress'intéressentégalementàlamesured'anticorpsnon-HLAcommelesanticorpsanti-MICA(5,6).Notrerevuemontr equelagran demajoritédes DSAestdirigéecontrelesHLAde classeIIplu sparticulièr ementDQ(12,13,22,27-30,32,33,37-39).LepolymorphismedeschaînesalphaetbêtadesantigènesDQ,contrairementauxantigènesdelaclasseIouDRdontseulelachaînebêtaestpolymorphique,peutêtreàl'originedelaplushauteprévalencedesanticorpscontreDQ(37).Ledévelop pementdeDSAdenovo(5,11,20,21,26,29)oul'augm entationdeDSApréformés(28,30)commeindicateursderejetaiguetdedysfonctiondugreffonsontrapportésdanslalittérature.Cependant,certainsauteursontmontréquelafonctionrénaleétaitinchangéeentredespatientsavecousansDSA.Miettinenetal.ontétudiélarelationentrel'apparitiondeDSApost-transplantationetl'é volution delafonctionrénaleenmesurant rétrospec tivementl'apparitiondeDSAdansdessérumsd'enfant stransplantésdurantlesdeuxanssuivant la

10transplantation.CesanalysescomparativesnemontraientpasdedifférencedanslafonctionrénaledesenfantsavecousansDSA(38).MaislesDSAsontconsidéréscommeunfacteurdemauvaispronostic(11,40).Leurréductionvoireleuréliminationcomplèteresteundesbutsprimordiauxdansletraitementdurejethumoralaigu.EnplusdesDSA,unintérêtparticulierestégalementportéauxNDSAetauxanticorpsnondirigéscontreleHLAcom mel'anticorpsdir igécontre MICA(4-7),le sAECAs(4,10)etlesanticorpscontreleréce pteurdel'angiotensine1(AT-1)(26).M ICA estunantigè netrèspolymorpheetexprimé,entreautres,parlescellulesendothélialescequipourraitfairedeluiuneciblepourlesanticorps(10).Toutefois,sonimputationdanslerejethumoralaiguresteencoreincertaine.Lapossibilitéqu'ilpuisseêtreinduitparl'inflammationdelatransplantationplutôtqued'êtreunanticorpspathogèneestplausibleétantdonnésonexpressionaccruechezlaplupartdespatientsgreffés,mêmesansrejet(7).Néanmoinscertainesétudessuggèrentquelespatientstransplantésaveclaprésenced'anticorpsMICAauraientungreffonavecplusderisquededysfonction(7)etplusdetendanceàfairedesrejets(5).SelonLietal.,lesanticorpsMICAonttendanceàaugmenteraprèsunetransplantationrénalemêmeenl'absencederejet.Cependant,lestauxdecesdernierssontaugmentésencasdedépôtsdeC4d+etsontcorrélésaveclesDSAdeclasseII(7).Narayanetal.présententuncasderejethumoralaiguavecMICAcommeseulanticorpsdétecté(6).Concernantl'anticorpsAT-1,uncasestrapportédanslalittératureparKranzetal.LeurpatienteprésentedesanticorpsDSAetAT-1.SonRHAestaccompagnéd'unehypertensionsévère(26).Récemmentdesétudess'inté ressentaux DSAfixant lecomplémentC1qcommepossible facteurdiscriminantdelapathogénicitédecesderniers.Effectivement,laliaisondesDSAauC1qpourraitactivercelui-ciqui activeraital orslavoieclassiqueducomplé mentpourfinirp arl'activationducomplexeMACquiindu iraitune lysecellulaire.Uneétude pédiatriqu erétrospectivedeSutherlandetal.comparel'évolutiondepatientsDSAC1q(+)avecdespatientsDSAC1q(-).Sur193transplantationsrénales,35(18%)ontdéveloppédesDSAdenovodont15(43%)étaientC1 q(+).Surces15,10 ontétébiopsiése t5étaient C4d(+).Leurs résultatsdémontrentunesensibilitépourlesdépôtsdeC4ddesDSAC1q(+)del'ordrede83%,unespécificitéde69%,unevaleurpréd ictivepo sitive(VPP)de 50%etune valeurprédictivenégative(VPN)de92%.LespatientsquiavaientdesDSAC1q(+)avaientplusderisquededévelopperunrejetquelesC1q(-).IlsontégalementmisenévidencedesMFIplusélevésdemanièresignificativechezlespatientsC1q(+).83.3%despatientsavecunrejethumoralaiguavaientdesDSAC1q(+)comparéà16.7%despatientsavecdesDSAC1q(-).LespatientsDSAC1q(+)avaien tdoncsignificativementplusderisquededével opperunrejetaiguquelespatientsavecdesDSAC1q(-)(41).4.3.CritèreshistologiquesLabiopsierénaleestindispensablepourpouvoircaractériserlerejetetledéfinir.Lesbiopsiessonteffectué esdevantunesuspic ionderejetàtraver sdessym ptômescliniquesou,pl ussouvent,unehaussedelacréatinine.Deplusenplusfréquemment,desbiopsiesselonprotocoleàin tervallesprécissontréalisé espourpouvoir égalementdétecterdesrejets sub-cliniques(5,12,13,21,32,39,42).Lescomp osanteshistologiqueslesplusco mmunesdesrejets humorauxaigussontlessuivantes:Unecapill arite(6,11-13,21,22,25-28,30,42),de slésionstu bulaires(6,11,12,21,22,26-28,30,33,42),desdilatationsdecapillairespéri-tubulaires(PTC)(10,25),uneartériteintimale(6,27,28,33)outrans murale(25),uninf iltratlympho/plasmocytaire

11(6,11,21,25,30,31,33,42),uneglom érulite(12,22,26,28,33),unoed èmeinterstitiel(6,27,29,33,42),unehémorragie(25,29)etdesdépôtsde C4ddanslescapil laires pé ri-tubulaires(6,11-13,21,22,26,28-33).Danscertainesétudes,desmarqueursmoinsclassiquessontétudiés,Chehadeetal.parexemple,étudientlaprésencededépôtsdeC5b-C9danslecadred'untraitementavecl'Eculizumab(28),Ghirardoetal.s'intéressentàlaprésencedecellulesCD19(30)etZarkhinetal.s'intéressentàlaprésencedescellulesCD20danslecadred'untraitementavecleRituximab(43).Muorahetal.ontrecherchéuneassociationentrelaprésencedescellulesCD20etlesdépôtsdeC4dmaiscecin'apasétéstatistiquementsignificatif(44).Parcontre,leurétudedémontreuneassociationentrelaprésencedescellulesCD20etlesdysfonctionsdegreffeconfirméeparTsaietal.(44,45).Cependant,Tsaietal.ontmontréquelesantigènesCD20n'étaientstatistiquementassociésqu'auxrejetscellulairesaigus(RCA).Iln'yapasd'associationquiaitétédémontréeaveclerejethumoral(45).LemarqueurCD20devraitêtreutilisépourlepronosticdugreffonplutôtquepourletypederejet(20,44,45).LeC4destlemarqueurimmunohistochimiquequiorienteleplusfréquemmentversunrejetmédiéparlesanticorps.Toutefois,iln'estpastoujourspositif(12,25,27)maisresteunbonindicateuretpeutêtreégalementunfacteurderisquedepertedegreffeetderejets(40,46).Hermanetal.comparentl'évolutiondelagreffechezdespatientsavecousansdépôtsdeC4d.Plusdeperte sdegr effonsétaientobservéesdanslegroupeC4d(+)(40).Va rghaetal.ontégalementobservéunedif férenceconcernantl espertesd egreffonschezdespa tientsprésentantdesrejetsrésistantsauxstéroïdesC4d(+)etC4d(-):75%desrejetsC4d(+)ontperduleurgreffoncontre12.5%desrejetsC4d(-)à36moisd'observation(46).DanslaclassificationdeBanff2013,lerejethumoralpeutàprésentêtrediagnostiquéenl'absencededépôtsdeC4dsid'autreslésionssontprésentesetl'artériteintimalepeutêtreleseulmarqueurd ecedernier(8).Co ncernantl'artériteintimale, Brownetal.ontétudiérétrospectivement89biopsiesrénalessuspectentderejetaiguouchroniqueensefocalisantsurleslésionsvasculairesisoléesdanslebutd'évaluerleurimpact.60biopsiesprésentaientuneartèreassezlargesu rl'échantillon,surcelles-ci11( 18%)ava ientuneartérite gradéerejetcellulaireaigudegradeII.Six(55%)n'avaitpasd'inflammationinterstitielleassociéedontcinqétaientaccompagnéedeDSAetune(16%)dedépôtdeC4d.IlsontmisenévidencequeleslésionsdelamicrocirculationsontplusfréquemmentassociéesavecdesDSAquelesdépôtsdeC4d.Ilsontégalementrapportéquelespatientsquiavaientdesbiopsiessansvaisseauxavaientuneplusgrandedétériorationdelafonctionrénaleprobablementenlienavecuntraitementtroptardifd'unpotentielrejetmanqué(47).(VoirTableau2).

12Tableau2-CritèreshistologiquesAuteursNombredepatientsHistologieNarayanetal(6)20111Capillarite,lésionstubulaires,dépôtsdeC4dPTCKranzetal(26)20113Patients1,2 et3:Capillarite,lésionstubulairesaiguë s,glomérulite,dépôtsdeC4dPTCButanietal(13)201223dont4RHAPatients1et2:Capillaritepéri-tubulaireetdépôtsdeC4d.Patient3:DépôtsdeC4dsans autresi gne.Patient4:DépôtsdeC4dRobertietal(25)20121Infiltratlympho-plasmocytaire,lésionsATN-like,hémorragieRyckewaertetal(21)20131Capillarite,infiltratlympho-plasmocytaire,desdépôtsdeC4dPTCTwombleyetal(31)20133Patients1,2et3:LésionsATN-likeavecdépôtsdeC4dNguyenetal(12)20142Patient11erRHA:Dé pôtsdeC4dsansautr esigned erejet2èmeRHA:Tubulite,infiltratinterstitiel,fibrose,glomérulitechroniqueetdépôtsdeC4dPatient21erRHA:Tu bulite,glomérulite,infiltrat interstitiel,fibrose,pasdedépô tsdeC4 d2èmeRHA:Tubulite,infiltratinterstitiel,dépôtsdeC4dWinnickietal(27)20141Capillarite,lésionstubulaires,arté riteintimale,oedèmeinterstitielGhirardoetal(30)20141Capillarite,lésionstubulaires,infiltratlympho-plasmocytaire,dépôtsdeC4dPTCClaesetal(29)20141OEdèmeinterstitiel,hémorragie,dépôtsdeC4dPTCFilleretal(33)20141Glomérulite,tubulite,infiltratint erstitiel,artériteintimale, C4d+Robertietal(22)20152Capillarite,glomérulite,dépôtsdeC4dPTCChehadeetal(28)20151Capillarite,lésionstubulaires,arté riteintimale,glomérulite,dépôtsdeC4dPearletal(32)20167Concernantlesbiopsiesdesre jetsrésista nts:Patients1,2,3,4,5,6et7:C4d+RHAavec4/7mixte4.4.DiagnosticmoléculaireDenouvellestentativesdediagnosticsmoléculairessontutiliséescommeparexemplecelledeLietal.quiprésententlamesuredel'expressionde5gènesdanslesangpériphériquecommeindicateursderejetavecuneassociationsignificative.Ilsontprisdespairesd'échantillonsdesangpériphériquecoupléàdesbiopsiesdegreffonsrénauxetlesontséparéesen"rejetaigu»,"normales»ou"lésionssansrejet»danslescasoùd'autreslésionsétaientobservéessurlabiopsiecommedesrejet sborderline,unetoxi citédesinhibiteursdelaca lcineurineouune

13néphropathiechroniqued'allogreffe.I lsontd'abordanalyséceséchan tillons(122)avecdespucesàADNpourdétecterunprofild'expressionqu'ilsontvérifiéparlasuiteparqPCR(34échantillons).Ilyavait15gènesquiétaientexprimésdifféremmententreleslésionsdurejetaiguetlesbiopsiesnormales.Ilsontpuidentifier5gènesdiscriminants:DUSP1,MAPK9,NKTR,PBEF1etPSEN1et ontremarqué quecesgèneschangeaient d'expressiondemaniè resignificativeseulementaveclapr ésenced eDSA.Laprésencedecesgènesét aientsignificativementassociéesaurejetaigumaisiln'yavaitpasd'associationaveclesdépôtsdeC4doulegradehistologique.LerejetétaitdiagnostiquésselonlescritèresdeBanff2011(48).Leurmodèlepermetdemettreenévidencelerejetaigusansenprécisersanature(humoraloucellulaire).Larégulationdel'expressiondecesgènesaétévalidéedansunedeuxièmecohorteavec198échantillonscollectésdans12centresdifférents(SNSO1cohorte)quidémontraitqueles5gènesavaientunesensibilitéde91%,unespécificitéde94%,uneVPPde83%,uneVPNde97%et92%depr écisi onpourdifférencierlereje taigud'unebiops iestableet91 %desensibilité,90%despécificitéet90%deprécisionpourdistinguerlerejetaigud'unebiopsieavecd'autreslésions(34).Peud'articlesrapportentlaprésentationcliniquedesrejetshumorauxaigusquiestrelativementaspécifique.Lerejethumoralestleplussouventmisenévidenceparunehaussedelacréatinine,l'apparitionoul'augmentationdesDS Aetprou véparlasuiteparl'histologie.Denouvelle sméthodesdediagnosticsmoléculairessontencoreenétude.Pouraffirmerl'atteintedugreffonparunrejethumoralaigu,lescritèresdeBanff2013sontlesdirectivesreconnuesactuellement.(VoirAnnexe1)5. SurviedesgreffonsetdespatientsLesétudesmontrentquelaprésencedesDSAet/oudesdépôtsdeC4det/oudescellulesCD20+et/ouencorelanon-complianceconstituentdesfacteursderisquepourlaperted'ungreffonsuiteàunrejethumoralaigu(5,21,22,31,32,43,44).Sutherlandetal.rapportentunepertedegreffeaugmentéepourlespatientsavecdesDSAC1q(+)comparéauxpatientsayantdesDSAC1q(-)(46.7%vs15%)(41).Dix-septarticlessurles54articlesanalysésdétaillentlasurviedeleurpatientetdesgreffons.ConcernantlasurviedespatientstransplantésprésentantdesRHA,elleestmajoritairementde100%.Cependant,Lauetal.rapportentlecasd'unpatientprésentantunrejetrésistantauxstéroïdesquiestdécédéd'unedétresserespiratoiremaiscedernieravaitungreffonfonctionnel(14).Concernantlasurviedesgreffons,elleestde80-90%grâceaudiagnosticetauxtraitementsprécoces.Toutefois,despertesdegreffesontrapportéesdanslalittérature.DanslesarticlesdeKaanetal.àcausederejetsrésistants(11),deRyckewaertetal.,Zarkhinetal.etdePearletal.àcaused'uneprobablenon-adhérence(21,32,43)etdeJordanetal.quirapportentégalement7pertesdegreffessur18rejetsC4d(+)dont5àcausederejetsrésistantet2àcausedenon-adhérence(49).(VoirTableau3).

14Tableau3:Tempsgreffe-rejet/SurviedespatientsetdesgreffonsAuteursNombredepatientsTempsgreffe-rejetSurviedespatientsetde sgreffonsZarkhinetal(43)200820N/A100%dansles2groupesà2ans.Pertedegreffonschez2patientsdanschaquegroupe.Lauetal(14)20101N/ADécédédedétresse respiratoireà1moisavecungreffonfonctionnelKranzetal(26)201131-5jours100%entre18moiset2ansButanietal(13)201223dont4RHA18mois100%à1anRobertietal(25)201218jours100%à1anTwombleyetal(31)201337.9mois-5ans100%à2ansRyckewaertetal(21)2013118moisSurviepatient100 %à6mois.Surviegreffon0%à6mois.Kaanetal(11)201386dont7avecRHA16+/-13.5moisSurviedepatients100%à1an.Surviedesgreffons71.4%à1an.Nguyenetal(12)2014214jours-13mois100%et100%à6mois.Winnickietal(27)201414ans100%Ghirardoetal(30)2014130jours100%à2ansClaesetal(29)20141190jours100%à3.5ansFilleretal(33)2014120mois100%à1anRobertietal(22)201528jours-4ans100%à4et5ansChehadeetal(28)201514jours100%à9moisPearletal(32)201670-11ans100%mais1pertedegreffeà1an.

156. Traitements6.1.TraitementdedésensibilisationSeptarticlessurles54sélectionnésdétaillentleurprotocolededésensibilisation.6.1.1.LesImmunoglobulinesIntraveineusesLes7articlesrapportenttousl'utilisationd'IVIgdanslecadred'u ntraitementdedésensibilisation(6,25,28,30,49-51).Troisarticleslesutilisentsansassoci ationàd'autre smolécules.Jordanetal.utilisen tlepr otocoleCedars-Sinaiquiproposedefaireuntestinvitr oavantd'administrerlesIVIgaupatient.Ilsontpermisà50pa tientshautementsensibilisésd'êtreéligiblepourunetransplantation.Presquetousles patientsprésenta ientdesDS Aquiontdisparusaprèssescuresd'IVIg.L'incidencederejetaiguétaitde25%(49).Valentinietal.sesontbasésurleprotocoledeJordanetal.etontpermisàleurdeuxpatientsàhautsrisquesd'êtreéligiblespourunetransplantation(51).Chehadeetal.présententlecasd'unpatientsensibiliséquibénéficied'unedésensibilisationavecuniquementdesIVIgquiapermisdediminuerleMFIdesesDSApréformés(28).6.1.2.LeRituximabQuatrearticlesassocieleRTX(6,25,30,50).Ghirardoetal.(30)rapporteuncaspourlequelladésensibilisationconsisteendesséancesdeplasmaphérèse,desIVIgetduRituximab.Ceprotocolen'apasmontréderéductionsignificativeduPRA.Narayanetal.(6)présententuncasavecunPRAélevéetdesanticorpsanti-HLApréformés.Leprotocolededésens ibilisationconsisteendehautesdoses d'IVIgetduRituximab.Post-désensibilisation,lepatientavaitunecytométriedefluxetun"crossmatch»négatifsetn'avaitplusd'anticorpspréformés.LecasrapportéparRobertietal.montreégalementunebaisseduPRAchezleurpatientde91%à80%enutilisantunprotocoleàbased'IVIgetdeRituximab(25).Pirojsakuletal.utilisentégalementduRTXmaisenassociationavecduBRTZ(voirci-dessous)(50).6.1.3.LeBortezomibUnarticlerapportel'associationàduBRTZ.Pirojsakuletal.(50)présententdeuxprotocolesdifférentsavecleBort ezomib.Unpourlespatientssensibilisésenattented'unreind'undonneurvivantetunautrepourdespatientssensibiliséssurlisted'attentepourunreindedonneurdécédé.LesdeuxpatientssensibilisésavecdesdonneursvivantsontreçuuntraitementdedésensibilisationàbasedeBortezomib,Rituximab,IVIgetPPetlespatientssensibilisésenattented'unreindedonneurdécédéontreçulemêmemaissanslaséancedePP.LesPRAdupremierpatientavecdonneurvivantsontpassésde100%à98%pourlesantigènesdelaclasseIetde86%à66%pourlaclasseIIavecenplusunediminutiondesDSApréforméspourlepremierpatient.Concernantledeuxièmepatient,sesPRAontdiminuéde98%à84%etde17%à13%pourlesDSAdeclasseIetIIrespectivement.Cepatientn'avaitpasdeDSApré-transplantationmaisenadéveloppédenovo.LesPRAdupremierpatientenattented'unreindedonneurdécédésontpassésde100%à96%pourlesantigènesdelaclasseIetde89%à65%pourlaclasseII.LePRAdudeuxièmepatientestpasséde23%à25%pourlaclasseIetde90%à84%pourlaclasseIIavecunediminutiondesesanti-HLApréformés.

16Lesreceveursonttousbientolérésceprotocole.Iln'apasétéassociéavecdesépisodesderejetoudecomplicationsduesàl'immunosuppressionjusqu'à4.5ansaprèssoninitiation.6.2.Traitementd'induction21articlessurles54sélectionnésrapportentl'utilisationd'untraitementd'induction(5,6,11-14,20-22,25,28-33,38-41,46).Douzeontutilis édelaThymoglobulineoudel'A TG(6,12-14,22,25,30-32,40,46).Elleestpréférentiellementutiliséechezlespatientsàhautrisque.Neufontutilis éduBasiliximab(11,14,20-22,28,29,38,39)etcinq duDacl izumab(5,11,32,33,41).Lesinhibiteursdel'IL-2sontpréféréschezlespatientsàbasrisque.6.3.TraitementdemaintenanceNousprésentonsicilestraitementslesplusutilisésenrégimedemaintenancedanslecadredestransplantationsrénales.6.3.1.Protocoles"standards»LeprotocoledemaintenanceleplusfréquemmentutilisésdanslesarticlesrapportantdesrejetshumorauxaigusestceluiincluantleTacrolimus,leMMFetlaPrednisone(5,6,11,14,22,28-33).D'autrestraitementsusuelssontégalementassociésavecdesrejetshumorauxaigus.Miettinenetal.ontanalysé294sérumsde123patientssousleurprotocoledeCsA,AZAetPrednisone.64%depatientsontdéveloppédesanticorpsanti-HLAdansaumoinsundeleuréchantillondont44%étaientdesDSA(38).Dansl'étudeprospectivedeKimetal.nouspouvonségalementobservél'apparitiondeDSAchezdespatientssousunrégimedemaintenancedeTAC,AZAouMMFetPrednisone(20). Kranzetal.rapportentlescasde3patientsquiontprésentédesrejetshumorauxsousCsA,MMFetPrednisone.Desprotocolesépargnantlesstéroïdessontparfoisutilisésetrapportentdescasderejetaigusmédiésparlesanticorps.Lauetal .présententuneétuderétrospect ivec omparantdespatie ntsavecunprotocoledeminimisationdesstéroïdesetd'au tressousunprotocolest andard.Legroupe 1recevantleprotocolebasésurlesstéroïdesareçuunedoseintra-opératoiredeMéthylprednisone,uneinductionavecduBasiliximabpuisduTAC,duMMFetdelaPrednisnonecommerégimedemaintenance.Legroupe2quirecevai tleprot ocolesansstéroïde était induitavec delaThymoglobulineIVsuivide3dosesdeMéthylprednisonedansles3jourssuivantl'opérationetrecevaitlemême protocoledema intenancequelegroupe1s ansstér oïde.Ilsn'ontp asremarquédedifférencedanslafréquencedesrejets(cellulairesethumoraux)entrelesdeuxgroupes(maisunpatientadéveloppéunrejethumoraletilsetrouvaitdanslegroupesansstéroïde).Iln'yavaitpasdenonplusdebénéficedanslegroupesansstéroïdesentermedecroissancestaturo-pondérale(14).Chaudhurietal.ontétudiéprospectivement2populationsdepatientspédiatriquesgreffés.Ungroupeayantunrégimebasésurdesstéroïdes(SB)aveccommetraitementuneinductionavecleDaclizumabpendant2moissuiviparduTAC,duMMFetdelaPrednisoneetl'autresans(SF)comprenantuneinductionavecleD aclizumabpour6mo issuivid umêmerégimedemaintenancesansstéroïde.Ilsse sontparticuli èrementintéressésaudévelopp ementdesanticorpsanti-HLAetontpurapporterqu'iln'yavaitpasdedifférenceentreles2groupesdanslafréqu enceoula rapidité d'apparit iondesDSA,desNDSAou mêmedesanti-MICA.Seulel'intensitéMFIdesanti-MICAétaitplusélevéepourlegroupeSB.Deplus,cetteétuderapportemoinsdemorbiditésdontcelleliéeauxeffetssecondairesetunmoindreimpactnégatifsurlelongterme(5).

17Butanietal.ontétudiérétrospectivementlerejethumoralchezlespatientssansstéroïdedansleurtraitementdemaintenanceàbasedeTACetMMF.LespatientsprésentantunrejethumoralaiguétaientplusenclinsàavoirdesdosessubthérapeutiquesdeTACetdeMMFcomparésaugroupequineprésentaitpasderejet.IlsavaientdesdosesdeMMFplusfaiblesmalgrédestauxdeMPAsériquesplusélevéscomparéauxpatientssansrejet.Effectivement,lesdosesdeMMFavaientétéréduitesàcausedetauxdeMPAsanguinsélevés.CesrésultatsnousamènentàêtreplusprudentsetréactifsquantàviserunebaissedestauxsanguinsdeTACquellequ'ensoitlacauseetégalementànepasseulementnousbasersurlestauxdeMPApourdiminuerlesdosesdeMMF(13).Aussi,uneanalyseCochraneconcernantlesadultesrapportequeleretraitdesstéroïdesnemontrepasd'effetsurlamortalitéoulapertedugreffonmalgréuneaugmentationdesrejetsaigus(35,52).Plusieurscasrapportésdécriventl'utilisationdeprotocoled'épargnedesstéroïdesassociéavecdesrejets humorauxaigus.Ryckewaertetal.etNguyen etal.présententdescasdereje tshumorauxaigussousdestraitementsdemaintenancedeTACetMMF(12,21). LeseffetssecondairesrapportésconcernentprincipalementleMMFetétaientlessuivants:Uneleucopénie(neutropénie(21,29))etdeseffetsgastro-intestinaux(29,30).Ryckewaertetal.ontdûarrêtéleMMFpourcausedeneutropéniechezunedeleurpatientequiaparlasuitedéveloppéuneneutropéniefébrileaccompagnéed'uneangineulcérative.Cettepatienteapurentreràdomicileaprès2semainesetleMMFêtrerepris1moisplustard(21).Ghirardoetal.ontétécon traintderemp lacerleMMFparsonanalogue,l'acideMyclophénolique ,avecenrobagegastriqueàJ7post-transplantationpourcaused'effetssecondairesgastro-intestinaux(30).Claesetal.ontchangéleMMFpourdel'AZAcarleurpatientaprésentédesdiarrhées,uneneutropénieetleBKvirus(29).6.3.2.ProtocolesenétudeDenouv eauxprotocolesdemainten ancesontégalementenétudeets'in téressentparticulièrementauxinhibiteursdemTORpourremplacerlesinhibiteursdelacalcineurine.Dansl'étudeprospectivedeFerraressoetal.(39),ilsprésententuntraitementdemaintenanceàbased'Everolimusetd'unefaibledosedeCsA.Ilsontmesurél'incidencedesDSAsur3ansquiétaientde5%,11%et22%à1,2et3ansrespectivement.Ilyaeu2rejetshumorauxaiguspour30pa tients.Dansleurétu derétrospective,Lauetal.ontéchangél esinhibiteursde lacalcineurinecontreleSirolimuschez8patientsetaucundecespatientsn'adéveloppéderejethumoralaigu(14).6.4.TraitementdurejethumoralaiguSeizearticlessurles54sélectionnésrapportentendétaillesprotocolesdetraitementdecedernier.Letrait ementdepremièrelignecomprend danslagra ndemajorit édescasdespulses deMethylprednisoneet/oudelaThymoglobuline,des perfusionsd'IVIg,de sséancesde plasmaphérèseetdeplusenplusfréquemmentdesperfusionsdeRituximab(6,11,21,25-33,43).6.4.1.LaPlasmaphérèseConcernantlaPP,13articlesrapportentsonutil isationencombinaisonavecdifférentstraitements(6,12,13,21,22,25-31,33).Seulement3articlestraitentleurpat ientsansPP:Zarkhinetal.dansleurétudeprospectivecomparantdespatientsrecevantuntraitementdeRituximabassociéàdelaMPetoudelaThymoglobulineauxpatientsrecevantseulementlaMPetoulaThymoglobuline.CetteétudedémontraitunefaibledéplétiondesDSAcequipourrait

18indiquerlebesoindeméthodecomplémentairecommelaPPpourunmeilleurrésultat(43).Kaanetal.(11)etPearletal.(32)nel'utilisentpaschezcertainstypesdepatientsdontnousparlonsparlasuite.6.4.2.LesImmunoglobulinesintraveineusesLesIVIgsontégalementprésententenassociationaveccesmêmesmoléculesdans15articles.1articlenerapportepasl 'utilisat iond'IVIg.Robertietal.ontutiliséleprotocolemo difiéde Woodleetal.quinecomprendpasdeperfusiond'IVIg(22).Deuxarticleslesutilisentseulesouavecd'autre scombinaisons:Pearletal.commeprotocole standardpourletrai tementdespatientsavecdesDSA isolés(avecbiopsienormale)en mettantenplaceunesurveillancerapprochéeetenadministrantdehautesdosesd'IVIg(2g/kg)sur2jourspourdesDSAavecdesMFIà>2000(32).Dansl'étuderétrospectivedeKaanetal.chez3patientsavecunebiospieayantlescritèresdeRHAmaissansprésencedeDSAquenousdétaillonsplusbas(11).6.4.3.LesprotocolesusuelsConcernantlesprotocolesusuels(MPet/ouThymoglobuline,PPetIVIg),1articlerapporteuntraitementréussisur4articlesl'utilisant.Dansl'étuderétrospectivedeKaanetal.,lescasde7patientsavecdesRHAsontprésentés:3patientsprésentaientdesRHAprouvésparbiopsiemaissansDSAqu'ilsontputraiteruniquementavecdehautesdosesdeMPIV(30mg/kg/j)pendant3joursconsécutifssuivipardes4cycled'IVIg2g/kg.Les4patientsrestantétaientégalementatteintsd'unRHAmaisavaientdesDSA.LetraitementaconsistéendehautesdosesdeMPIV,desIVIgsupportéespar5sessionsdePP.Unseulpatientapunormalisersafonctionrénale.Les3autresont alorsreçu dehau tesdosesdeMPIV ,desIVIg,de laPPav ecdesperfusionsdeRTX. Unpatientapunormalise rsaf onct ionrénaletandisquelesautresprésentaientunRHAréfractaireetontperduleurgreffon(11).Troisarticlesayantutiliséleprot ocolestandardcommetraitement depremièreligne,rapportentlerecoursàdestraitementsdedeuxièmeligneafind'améliorerlafonctionrénale.Robertietal.présententlecasd'unpatientavecunrejethumoralqu'ilstraitentavecdespulsesdeMéthylprednisone,delaThymoglobuline(dosetotalede7mg/kg),desIVIg(2g/kg)etdelaplasmaphérèsequotidienne.Auvuedelanon-améliorationdelafonctionrénalechezcepatientquiprésentaituneoliguriepersistance14joursaprèsledébutdutraitement,unesplénectomieadûêtreréaliséeetapermisuneaméliorationcomplètedelafonctionrénale.Selonl'hypothèsedeKaplanetal.,l'effetbénéfiquedelasplénectomiepeutêtreexpliquéparl'activitéinhabituelledelaratechezunpatientavecunrejethumoralaigu.Ilsontcomparélarated'unadulteatteintd'unRHAsévèreàcelledesujetssains.LaratedupatientatteintparleRHAmontraituneaugmentationdescellulesCD13 8+accompagnéed 'uneinflammationmarquée.Cecisuggèrequ'encasdestressantigéniquelaratecapturecetypedecellulesouaugmentelarapiditédedifférentiationdescellulesBenencellulessécrétricesd'antigènesCD138+(25,53).Kranzetal.ontégalementtraitéundeleurpatientprésentantunrejethumoralaiguavecdespulsesdeMP,desIVIg2g/kg(unefois,àJ6post-transplantation)suivieparuntotalde10séancesdePP.A10jourslafonctionrénalenemontraitpasd'amélioration.Lapatienteaalorsbénéficiéd'unedosedeRituximab375mg/m2(J14).Safonctionrénales'estamélioréeavecunedisparitiondesDSAetdesanticorpsAT-1.Adeuxans,lafonctiondugreffonrestestableavecdesDSAnégatifsmalgrédesAT-1ànouveaupositifs(26).Filleretal.rapportentlecasd'unpatientprésentantunrejethumoralavecdesDSAdeclasseIcontreA30etdelaclasseIIcontreDR53,DQ4etDQ2.IlsonttraitécerejetavecdespulsesdeMP(5mg/kg),desIVIg(100mg/kg)etdesséancesjournalièredePP(échangede1volumeplasmatique).UnepartiedesDSAontréponduaccompagnéd'unebaissedelacréatininetandisquelesautresDSAn'ontréponduqu'aprèsuneaugmentationdeséchangesplasmatiquesà2.5volumesdeplasma.Malgrécela,lacréatininearé-augmentéetunebiopsiedémontraitunepéjorationdurejet.IlsontalorsadministrédeuxperfusionsdeRTX(375mg/m2)enadditiondes

19séancesdePP.TouslesDSAontchutésaufleDSADR53quiestrestéinchangéetleDSADQ4quiafaitunrebondàdestauxélevés.Lacréatinines'estégalementaméliorée(33).6.4.4.LeRituximabCommeditprécédemment,leRituximabestfréquemmentutilisépourtraiterlerejethumoralaiguenpremièreligne.Etantdonnéquelesanticorpssontproduitsparlesplasmocytes,l'actiondeRituximabsurceux-cidépendraalorsduniveaudeCD20expriméparlesplasmocytesquiestvariable(54).Quatrearticlesprésententlesbénéficesd'uneassociationduRTXauprotocolestandardpouruntraitementdepremièreligne.Zarkhinetal.(43)présententuneétudeprospectivesurleRituximabdansletraitementdurejetencomp arantunepopulationpédiatriqu etraitéep aruneimmunosuppressionstandardconsistantenunanticorpsanti -lymphocytes(Thymoglobuline)et/oudespulses deMéthylprednisonechezdespatientstraitésdelamêmemanièreavecrajoutduRituximab.Lespatientssélectionnésdevaientavoirunebiopsiemontrantunrejetaiguavec1infiltratouplusdecell ulesBavecuncompteabsolude 100cell ulesCD20+/h pf.Vingtpatientsontétésélectionnésavecunrépartitionde1:1dansles2groupes.Ilsontcomparélesdeuxpossibilitésdetrai tementauniveauclinique(survie despatie nts,évolutiondesrej ets,fonctionrénale,impactsurlesDSA,pertesdegreffes),auniveauimmunologique(déplétionetrepopulationdescellulesBetT,tauxsériquesd'IgGetIgM,formationd'anticorpshumainsanti-chimériques)etlescomplicationsinfectieuses.LesrésultatsmontrentuneéliminationcomplètedeslymphocyteBtissulairesetpériphériquesaveclerétablissementdescellulesCD19+àenviron12moispost-Rituximab.Encequiconcerneplusprécisémentlerejethumoral,iln'ypaseuderéapparitiondedépôtsdeC4daprèsl etrai te mentchezlespatient straités avecleRTXtandisqu'ilssontréapparuschez30%despatientscontrôles.LegrouperecevantleRituximabavaittendanceàavoirunemeilleurefonctionrénale.Parcontre,iln'yavaitpasdedifférencedanslestitresdeDSAentrelesdeuxgroupes.Claesetal.rapportentlecasd'unpatientquiprésenteunrejethumoralaiguaveclaprésenced'unseulDSAdenovoqu'ilstraitentenpremièreligneavec16séancedeplasmaphérèse,8perfusionsd'ImmunoglobulinesCMV(100mg/kg/dose)et2perfusionsdeRTX(375mg/m2).Lacréatinines'estamélioréeaccompagnéed'unedisparitionduDSA.Cependant,leDSAs'estrepositivitéquelquesmoisplustardetlacréatininearéaugmenté(29).Narayanetal.rapport entleca sd'unejeu nepatientechezlaquelleilssu spectent unrejethumoralaigupourlequelellebénéficied'untraitementdepulsedeSolumedrolsur3jours(10mg/kg),d'IVIgpendant2j ours(2g/kg),deRTX(750mg /m2)et dessé ancesdeplasmaphérèse.LabiopsierévélantunrejetmixteavecdesanticorpsMICA,lapatienteareçudel'ATGpourtrait erlacomposant ecellulairedurejetet elleacont inuéles séancesdeplasmaphérèsesuiviedeperfusionsd'IVIg.Lafonctionrénales'estnormaliséeetlesanticorpsontdiminuéaprèsl'introductiondesIVIgetdelaPP(6).Twombleyetal.traitentchezunpatientunrejetmixteavec5pulsesdeMP(30mg/kg/doseavecunedosemaximumde100mg),desIVIg(2g/kgautotal)et2dosesdeRTX(375mg/m2/dose)plus5séancesdePP(volume1.5).Safonctionrénales'estamélioréeetilabaissésesDSA(31).Butanietal.mentionnentlescasde4patientsquiontdéveloppédesrejetshumorauxaigusdansleurétudesebasantsurminimisationdesstéroïdesenprotocoledemaintenancedontnousparlonsplushaut.Ces4rejetsontpuêtretraitéavecsuccèsavecdesperfusionsd'IVIg(chezles4patients),desséancesdePP(chez3patients)etdesperfusionsdeRTX(chez3patients)(13).LeseffetssecondairesduRituximabrapportésdansdifférentsarticlessontlessuivants:Ø Réactionsallergiquesauxperfusions(13).Ø Hypotensionetbronchospasmesqui ontrépo nduauralentissementdelaperfusion(31,43).

20Ø Unpatientavecdestauxbasd'IgGetd'IgMadéveloppédesulcérationsbuccalesetgastriques.Unedosed'IVIgapunormalisersesIgMpuisl'épisodeapuserésoudreen3semaines(43). Desrejets dit"cortico-résistants»sontrapportésdanslalittéra ture.SelonFilleret al.,lacomposantehumoraleseretrouveleplussouventdanslescasderejetsaigustardifs(35,52).Varghaetal.ontétudiélesdépôtsdeC4ddanscetypederejetetontdémontréquecesdernierssontdemauvaispronosticsansqued'autreslésionshistologiquessoientévocatricesd'unrejethumoral(46).Muorahetal.analysentlesinfiltratscellulairesdeCD20+àlabiopsieetontdémontréquecesinfiltratsétaientplusdensesdanslesrejetsrésistantscequipourraitexpliquerlapotentielleutilitéduRituximabdanscescas-là(44).Ilestimportantdeprendrenotedesnouveauxtraitementsquifontleurapparitiontelsque:6.4.5.LeBortezomibIlestadministréàunedosede1.3mg/m2etsedonneen4dosesespacéesde3-4jourspouruncycle.Lescycles peuventserépéteravec desintervallesd 'uneou deuxsemaine(s)(19).Egalementutilisépourladésensibilisationdespatients(voirci-dessus),leBortezomibamontréunecertaineefficacitécontrelerejethumoralaigu(12,22,27,29,31).Cependant,unarticlerapportelecasd 'unpatientayantreçud uBortezomibsanssuccès.Ryckewaertetal.(21)décriventlecasd'unjeunepatientde17.5ansquis'estavérérésistantàcetraitement.Cepatientprésentai tunrejet mixtequiaétéini tialementtraitéavecdelaMéthylprednisonerelayéepardelaPrednisonePO,desIVIgetdelaPP.Lepatientareçuuntotalde10séancesdePPdurantlapremièrecureassociéeavec0.1g/kgd'IVIgaprèschaqueséanceet1g/kgaprèslacinquièmeetladixièmeséancedePP.Auvudelanonréponseàceprotocole,leBortezomib(1.3mg/m2en4dosesàJ1,J4,J8etJ11)aétéajouté3joursplustard.LafonctionrénalerestaitaltéréeetlabiopsiefaiteàlafindelapremièrecuredeBortezomibmontraittoujoursunetubulit esévèreetunecapi llarite(Banff2007:g 1,i1,t3, v1,ptc2,cg0,ci0,ct0,cv0,ah0,mm0,ti1)malgréunerégressi ondel'inf iltratinflammatoireinterstitiel.IlaparlasuitereçuunedeuxièmecuredeBortezomibassociéavec5sessionsdePPetIVIg(0.1g/kgaprèschaquePPet1g/kgàlafindeladeuxièmecure).Dixjoursaprès,labiopsiemontraitunRCApersistant,desdépôtsdeC4dpositifs,uneprogressiondel'IF/TAetpasd'améliorationdelafonctionrénale.Uneexplantationadûêtreeffectuée6moisaprèslerejetàcausededouleuretdefièvre.LeBortezomibatendanceàêtreleplussouventutiliséen2èmeligne,commenousl'avonsvudanslecasprécédemmentdécritquandlesrejetssontalorsrésistantsauxthérapiesstandards(22,27,29,32).Cinqarticlesrapportentdessuccèsdecettemoléculedansletraitementdurejethumoralaigu.Winnickietal.présententunepatienteavecdessuitesposttransplantationcompliquéesdeRHAàrépétitionetapparitiondeDSAdenovo.IlsavaienttraitécettedernièreavecdessessionsdePP,desIVIg,duRTX(375mg/m2)etduBRTZ.15moisplustard,elleadéveloppéunrejetmixte.Ilsontpu latraiteravecdelaM PIV,de laThymoglobuline,5sessionsdePP, desIV Ig100mg/kg/dose,duRTX(375mg/m2)et4dosesdeBRTZ(27).Robertietal.rapportentégalementdescasderejetshumorauxtraitésavecsuccèsparleBRTZ.UndeleurpatientavaitunRHAaccompagnédeDSAqu'ilsontd'abordessayédetraiteravecdelaMPIV,delaThymoglobuline,desIVIg(2g/kg)et10sessionsdePPmaislerejetpersistaitcliniquement,immunologiquementethistologiquement.I lsontalor sdécidéd'appliquerleprotocoledeWoodleetal.dontnousparlerontplusloinquiaétéunsuccèsmalgréunDSA

21persistant.UneautredeleurpatientaégalementprésentéunrejetrésistantàleurthérapiestandardquiapuêtretraitéavecleprotocoledeWoodleetal(22).Pearletal.ontétudiérétrospectivement7patientsrésistantsautraitementstandardavecunRHAC4d+traitésen2èmeligneavecleBRTZ.Leurprotocoleconsisteenl'administrationdePPàJ1,4,8,15,17,19,et22immédiatementavantBRTZ,deRTX375mg/m2àJ1,4dosesdeBRTZ1.3mg/m2/doseàJ1,4,8,15etd'IVIg1g/kgledernierjourdetraitement(J22).LeRTXétaitpremièrementdonnéaupremiercyclede traitementetn'éta itpasré-administréchezlespatientsenayantreçuavant.Troissursept(43%)patientsavecdesbiopsiesquimontraientdesdépôtsdeC4d+diffusavaientsoitunerésolutionpartiellesoitcomplètesurlesbiopsiespost-BRTZ.SeullepatientquiprésentaitunRHAprécoceavaitunerésolutioncomplètedesonRHA.LeprotocoleBRTZaétésignificativementassociéavecuneaméliorationdutauxdefiltrationglomérulaireimmédiatementpost-traitementpour6/7(86%)patientsavecunRHAréfractaireC4d+.Unseulpatient,quiavaitprésentéunedétériorationsévèreduTFGavanttraitementetquiétait nonadhérent,aperduson greff onetestretourné dialyseimmédiatementpost-traitement.LeTFGeststablepourlesautrespatientsà1an.ConcernantlesDSA,4/7(57%)despatientsprésentaientdes DSAdeclasseI.Surcesdernie rs,75%avai entunediminutionsignificativeduMFIdesiDSAp ost-traitementavecunerésoluti onmaintenuechez50%despatientsà1an.Deuxsursept(29%)patientsavecdesDSAdeclasseIIavaientégalementuneaméliorationsignificativeduMFIposttraiteme nt.Seulement1patient(14%)avaitune résolutionmaintenuedesiDSAdeclasse2posttraitementà1an(32).Claesetal.traitentunpatientrésistantàleurprotocoledepremièreligneincluantduRTXavec1cycledeBortezomib(1.3mg/m2/dosex4doses),4séancesdePPet4 perfusi onsd'ImmunoglobulinesCMV(100mg/kg/dose).LesDSA ontdispa ru,lafonctionrénales'estnormaliséeetlabiopsieréaliséequelquesmoisplustardnerévélaitplusdesignederejet(29).Quelquescentresexplo rentl'adminsitrationduBRTZ en1èreligne(12,31).Ef fectivement,Woodleetal.expérimententunprotocoleàbased'inhibiteurduprotéasomecommetraitementde1èrelignedanslere jethumoralaigu .LeB ortezomibestadmini stréavecduRituximab(375mg/m2)et dessessions dePPsansadjonctiond'IVIg.L'a ssociationavecleRituximab(donnéendoseuniqueimmédiatementavantladosedeBortezomib)viseàréduirelenombredenouveauxplasmocytesvenantdeslymphocytesBmémoires(19).Nguyenetal.ontutiliséleBortezomibdanslebutdediminuerlesDSAdeleurspatients.Eneffet,ilsontremarquéunediminutionsignificativedeleursiDSA.ConcernantleurpremierpatientavecdesDSAélevés,ilsl'onttraité,pourcommencer,avecdelaMPIV,5sessionsdePPsuiviesde2g/kgd'IVIgsur2joursetunedosedeRituximab(650mg/m2)cequiapermisdediminuersesiDSAde27.6%à9jourspuisde92.3%à9mois.Unanpost-Rituximab,unrebonddesDSAestmisenévidenceetmotiveuntraitementpardelaMPIVet4dosesdeBortezomib,cequipermetunediminutionde42.1%de siDSAdu patientà 5mois.Concernantle urdeu xièmepatient,ilsonttraitésondeuxièmerejetavecdelaMPIV,5sessionsdePPalternantavecdesIVIg.Cetraitementestimmédiatementsuivipar4dosesdeBortezomibpuisparduRituximab(350mg/m2)deuxsemainesplustard.CetraitementapermisuneréductiondesiDSAde87.3%immédiatementpost-traitementetde96.6%à6mois(12).Ilsillustrentparcesdeuxcasl'efficacitéetlasécuritéd'utilisationduBortezomibpermettantunedéplétionrapidedesDSA.Enraisondel'absencedespécificitécellulaireduBortezomibetcommeleprotéasomeestuneunitéfonctionnel lenécessaireaufonctionnementcellula ire,iln'estpassurprenantquedes effetssecondaires systémiquessoientobservés.LespremièresciblesdetoxicitéduBortezomibsonthématologiques (anémie,leuco pénie,thrombopénie),gastro-intestinales(anorexie,nausées,vomissem ent,diarrhéeetconstipation)et neurologiques(neuropathiepériphérique).Cetteneuropathiepériphériquepeutseprésenterdenovoouêtrepré-existantepuisexacerbéeparletraitementdeBortezomibchezdespatientsdéjààrisquecarsouventtouchésparlediabète,l'urémieouautre(19).

22Robertietal.(22)rapportentlecasd'unepatientequiadéveloppédesinfectionsaprèsavoirététraitéeavecduBortezomib.Cettepatienteacontractéangineherpétique,unemaladieàCMVaigüeavecunel eucopénie, desulcère svaginauxetor auxàbactériesaty piques .Toutescesinfectionsontréponduàl eurstraiteme ntsrespectifsetlapatie ntea puserétablircomplètement.Pearletal.rappo rtentles effetsseco ndairessuivantssuiteàleur protocoleà basedeBortezomib:Unpatientadéveloppéunebactériémieàstaphylocoquecoagulase-négativequiaréponduàl'antibiothérapie(ànoterquecepatientavaitégalementreçudel'ATG).Deuxpatientsontprésentédesdiarrhées.Unautrepatientadéveloppéunesinusitequiapuêtretraitéeavecdel'Azithromcyine(32). 6.4.6.L'EculizumabDeuxcastraité sparEculizumabavecsuccès sontrappor tésdanslalittératurepé diatrique.Chehadeetal.(28)présententunpatientde7anshyper-sensibiliséavecunRHAprécoceàJ4post-transplantationtraitéavecl'Ec ulizumaben1èreligneprécédéd 'unesessiondePP.Laréponseautraitementaétéspectaculaireaveclareprisedelafonctiondugreffontrèsrapide.C'estpourquoiilsontdécidéd'administrerune2èmeperfusion(aussiprécédéeparunesessiondePP)7joursplustard.Larésolutioncliniqueethistologiquedurejethumoralétaitcomplète.Cependant,lesDSArestaient élevéscequ iamotivédesperfus ionsd'IVIgavecréponse favorable.Ghirardoetal.(30)rapportelecasd'unjeu nepatie ntde17 ansayantunreje thumoralqu'ilsontd'abordessayédetraiterenadministrantdespulsesdeMéthylprednisone,45sessionsdePPetdesIVIgaprèschaquesessiondePPsansréponsecliniquenihistologique.Ilsontalorsadministré4perfusionsconsécutivesd'Eculizumab(600mgchacuneàJ168,J175,J189etJ203 ).LaPPa étéar rêtéeàJ163post-transplantation.La biopsie aprèsces4dosesd'Eculizumabmontraitunenetteaméliorationavecunediminutiondel'infiltratinterstitiel,larésolutiondeslésionstubulairesmaisdesdépôtsdeC4dtoujourspositifsetdesDSAquiavaientaugmentéaprèsl'arrêtd essessionsdeP P.Ilsontcontinuélesperfu sionsd'Eculizumabdemanièremensuelleauvudesaméliorationspour8doses.Unanposttransplantation,lepatients'étaitaméliorésurleplancliniqueetavaitunebiopsieavecunerésolutioncomplèteduRHA.Ilsontalorsespacélesperfusionstousles45jourspuislesontarrêtéscomplètementaprèsuntotalde15doses,18moispost-transplantation.Cesdeuxca smontrentl' efficacité del'Eculizumabdansletr aitementdurejethumoral.Toutefois,onremarquecommeattenduqu'iln'apasd'efficacitéencequiconcernel'éliminationdesanticorpsanti-HLA.7. ConclusionEntransplantationrénalepédiatrique,tantlescritèresdiagnostiquesquelestraitementssontenconstanteévolutiondanslebutd'obtenirunemeilleureefficacitéetunemeilleuretolérance.LescritèresdeconsensuslesplusrécentspermettentdediagnostiquerdesrejetshumorauxaigusavecdépôtsdeC4d,ousansleurprésencelorsqued'autreslésionshistologiquessontprésentes.L'artériteintimalepeutêtreconsidéréecommeunindicateurderejethumoralaigu.Lestechniqu esdiagnostiquesmoléculaires,enplusdestechniquessé rologique sstandards,progressentrapidementetsontprometteuses.Denosjours,lasurviedespatientsetdesgreffonsenpédiatrieestbonne.Maisilestimportantdetrouverdestraitementsavecuneefficacitéencoremeilleurepourlapriseenchargedurejet

23humoralaigu.Ledéfiquotidiendesmédecinsentransplantationpédiatriqueestdetrouveruncompromisentreunebonneimmunosuppressionetunmoindrerisqueiatrogénique.Lerecoursauxprotocolesstandardspourletraitementdurejethumoralaiguenpremièreligneestremisenquestionavecdenouveauxtraitementsquiarriventsurlemarché.LeRituximabamontrédesrésultatsintéressantsd'oùsonassociationdeplusenplusfréquenteauxtraitementsstandards.D'autrestraitemen tsplusrécemmenttestésd anslecadredelatransplantatio npédiatriquecommencentàêtreprescritstelsqueleBortezomibetl'Eculizumab.Cesanticorpsdonnentdesrésu ltatspr éliminairesencourageants.Ils restentcependantinsuffisammentétudiésàl'heureactu ellepo urqueleurutilisat ionpuisseêtreincorpo réedansdesrecommandationsthérapeutiques.8. Références1. USRDS. 2015 USRDS Annual Data Report Volume 2: Epidemiology of Kidney Disease in the United States. United States Ren Data Syst. 2016;2:1-274. 2. Ng YW, Singh M, Sarwal MM. Antibody-Mediated Rejection in Pediatric Kidney Transplantation: Pathophysiology, Diagnosis, and Management. Drugs. 2015;75(5):455-72. 3. Chemouny J-M, Suberbielle C, Rabant M, Zuber J, Alyanakian M-A, Lebreton X, et al. De Novo Donor-Specific Human Leukocyte Antigen Antibodies in Nonsensitized Kidney Transplant Recipients After T Cell-Mediated Rejection. Transplantation. 2015;99(5):965-72. 4. Jordan SC, Reinsmoen N, Peng A, Lai C-H, Cao K, Villicana R, et al. Advances in diagnosing and managing antibody-mediated rejection. Pediatr Nephrol. 2010;25(10):2035-48. 5. Chaudhuri A, Ozawa M, Everly MJ, Ettenger R, Dharnidharka V, Benfield M, et al. The Clinical Impact of Humoral Immunity in Pediatric Renal Transplantation. J Am Soc Nephrol. 2013;24(4):655-64. 6. Narayan S, Tsai EW, Zhang Q, Wallace WD, Reed EF, Ettenger RB. Acute rejection associated with donor-specific anti-MICA antibody in a highly sensitized pediatric renal transplant recipient. Pediatr Transplant. 2011;15(1):E1-7. 7. Li L, Chen A, Chaudhuri A, Kambham N, Sigdel T, Chen R, et al. Compartmental Localization and Clinical Relevance of MICA Antibodies after Renal Transplantation. Transplantation. 2010;89(3):312. 8. Haas M, Sis B, Racusen LC, Solez K, Glotz D, Colvin RB, et al. Banff 2013 Meeting Report: Inclusion of C4d-Negative Antibody-Mediated Rejection and Antibody-Associated Arterial Lesions. Am J Transplant. 2014;14(2):272-83. 9. Berry GJ, Burke MM, Andersen C, Bruneval P, Fedrigo M, Fishbein MC, et al. The 2013 International Society for Heart and Lung Transplantation Working Formulation for the standardization of nomenclature in the pathologic diagnosis of antibody-mediated rejection in heart transplantation. J Hear Lung Transplant. 2013;32(12):1147-62. 10. Dragun D, Philippe A, Catar R. Role of non-HLA antibodies in organ transplantation. Curr Opin Organ Transplant. 2012;17(4):440-5. 11. Department of Pediatric Nephrology Ankara, Turkey BU, Gulleroglu K, Baskin E, Bayrakci US, Turan M, Ozdemir BH, et al. Antibody-Mediated Rejection and Treatment in Pediatric Patients: One Center's Experience. Exp Clin Transplant. 2013;11(5):404-7. 12. Nguyen S, Gallay B, Butani L. Efficacy of bortezomib for reducing donor-specific antibodies in children and adolescents on a steroid minimization regimen. Pediatr Transplant. 2014;18(5):463-8. 13. Butani L, Gallay BJ. Acute humoral rejection in pediatric renal transplant recipients receiving steroid minimization immunosuppression. Pediatr Transplant. 2012;16(3):269-73.

26Annexe1.Traduiteselonlaréférence(8)CritèresdiagnostiquesdeBanff(modifiésen2013)pourlerejethumoralaigurénal:Ces3critèresdoiventêtreprésentspourlediagnostic:1.Lésionshistologiquestissulairescomprenant≥1descaractéristiquessuivantes:• Inflammationdelamicrocirculation(g>0et/ouptc>0)• Artériteintimaleoutransmurale(v>0)• Microangiopathiethrombotiqueaigüe(MAT)• Lésionstubulairesaigüesenl'absenced'autrescauses.2.Inter actiond'anticorpsavecl'endothéli umvasculairecomprenant≥1des caractér istiquessuivantes:• DépôtsdeC4dlinéa iresdans lescapill airespéritubulaires(C4d2ouC4d3à l'immunofluorescenceouC4d>0àl'immunohistochimie).• Aumoinsuneinflammationmodéréedelamicrocirculation(g+ptc≥2).• Augmentationdel'expressiondegène sindiqua ntdeslésionsendothélialessurlabiopsie,s'ilssontparfaitementvalidés.3.Unesérologieavecdesanticorpsspécifiquesdudonneur(DSA)(HLAouunautreantigène).ConcernantlesdépôtsdeC4disoléssansautrescaractéristiquesderejet;ces3critèresdoiventêtreprésentspourlediagnostic:• DépôtsdeC4ddanslescapillairespéri-tubulaires(C4d2ouC4d3àl'IF,ouC4d>0àl'IHC).• g=0,ptc=0,cg=0(aumicroscopeoptiqueouélectronique),v>0;pasdeMAT,pasdemembranebasalepéri-tubulairemulticouches,pas delésionstubulairesaigües(enl'absenced'uneautrecausepourceslésions).• Pasderejetcellulaireaigu(Banff97type1Aouplus)oudemodificationsborderline.InclusiondesrejetshumorauxaigusC4dnégatifs:1.Lerejethumoral(aigu/chronique,actif)peutêtrediagnostiquéenl'absencededépôtsdeC4d.Toutefois,enl'absencedeC4d,desévidencesrécentesouactivesd'interactiond'anticorpsavecl'endothéliumvasculairedoiventêtreprésentes:morphologiquementousouslaformed'uneinflammationmodéréedelamicrovasculatureoumoléculaire.2.Commelescritèresprécédemmentcitéssontutilespourlesbiopsiesfaitestantpourunesuspicionderejetquepourlesbiopsiesdeprotocoleetparcequedescaractéristiquessimilairespeuventêtrevuesd ansdeslésions aigüesouindol entesdereje thumoralaigu,le termeaigu/actifestutiliséplutôtquesimplementaigu.Maisilfautencoreplusd'étudepourcomparer

27directementlepronosticdesgreffonschezlespatientsdiagnostiquésavecunrejethumoralaiguactiftoutcomme chezlespati entsavecdesDSA préformésoud enovo.Siappropriélepathologuepeutindiquersileslésionssemblentplutôtaigüesouindolentesenfonctiondesonanalysehistologiqueetdelaclinique.Toutcommeuncommentairepeutêtrefaitconcernantl'activitérelativeoulachronicitédanslescasderejethumoralchronique.3.L'artériteintimale(v1etv2)devraitêtreincluedans leslésionssati sfaisantlescritè reshistologiquespourlerejethumoral.L'artériteintimaledanslerejethumoralaiguestassociéeavecunmoinsbonpronostic;toutefois,ceslésionssontplussouventassociéesavecdesrejetsmixtesplutôtquep urementhumoraletpeu ventégalemen têtreobservéesdansd esrejetscellulairespuresenl'absencedeDSA.L'artériteintimalepeutêtrelaseulemanifestationd'unrejethumoral,mêmesicelaestpeucommun.4.Desdépôtsdiffus(C4d3)etfocaux(C4d2)danslescapillairespéritubulairesdeC4denIFetIPtoutcommedesdépôtsminimes(C4d1)enIPdoiventêtreconsidéréscommeC4d(+),cettedernièreàcausedelafaiblesensibilitédel'IPsurlessectionsdeparaffineetl'évidencequeleC4d1enIPestassociéavecuneinflammationdelamicrovasculature.IlyavaitunemésententeconcernantC4d1surlessectionscongeléescommeC4dpositif.