[PDF] Instillation endovésicales Optimisation - Toxicité – Echecs

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Instillation endovésicales

Optimisation - Toxicité - Echecs

Pr Stéphane Larré

CHU de Reims

Instillations de Mitomycine et

dérivés

Drogues kD Absorption

Agents Alkylants

Mitomycine C334 +

Thiotepa189 ++

Anthracyclines

Doxorubicine580 0

Epirubicine 580 0

Valrubicine (N/A) 724 0

Inhibiteur de la

synthèse d'ADNGemcitabine 300 +

Autres:

•Mitoxantrone, Suramin, paclitaxel (peu étudiés) •Cisplatine (allergie sévère)

Efficacité

• En général: - 44% sur les récidives - Pas d'effet sur la progression • Selon le risque de récidive - Faible risque: pas de bénéfice % IPOP - Risque intermédiaire/élevé : efficace • Selon la durée de TTT - Rythme et durée optimale inconnus - Court et intense long et moins intense - >1 an inutile si IPOP

Huncharek Clin Epid

Huncharek Clin Epid

• Court: -30% • 1 an : -35% • 2 ans: -75%

Sylvester 2008 Eur Urol

Optimisation du traitement

• Durée: - Pénétration tissulaire f(temps de contact) - 1H > 30' (mais 2H>1H ?) • Concentration: - 40mg/20ml > 20 mg/20ml

SSR 41% vs 25% à 5 ans

- Restriction hydrique • Alcalinisation: - pH urinaire: [5-8] - pH>5.5 est > à pH<5.5

SSR 53% vs 38% à 3 ans

- Alcalinisation des urines: • Bicarbonate (1.3g la veille, le matin et 1H avant) • Buffer phosphate 0.05M pH7.4 - Hyperthermie (Synergo) et MMC electromotive (EMDA)

Giesberg 89 BJU

Au 2001 JNCI

Maeda 201 Urol

Gemcitabine

• Meta analyse de 6 RCT - IPOP: inéficace - Vs MMC: tendance à être plus efficace -Vs BCG: • Risque intermédiaire: similaire (un peu moins efficace (ns)) • Risque élevé: moins efficace • Après échec (vs re BCG) - Récidives: plus efficace: 52% vs 87% - Progression: idem : 32% vs 37% - Toxicité: moins que le BCG: 39% vs 72%

Jones 2012 Cochrane

BCG • Historique - 1929 PEARL: moins de cancers si BK - 1976 MORALES: BCGx6 Ļ récidives - 1980 LAMM: RCT Ļ récidives de 50% (vs RTU) (22% vs 42%) - 2002 SYLVESTER: Meta: Ļ progression de 27% (10% vs 14%)

Réponse immunitaire

• Se fixe sur urothélium = Ĺ IL8 • IL8 recrute granulocytes, LT CD4, ç dendritiques • Synthèse de cytokines - Action cytotoxique directe sur les cellules - Action indirecte par activation des cellules effectrices •destruction ç cancéreuses •inflammation = cystite

Protocole de LAMM

• Début : 2-6 s après RTUV • Induction: • 6 instillation hebdomadaires • +3 à 3 mois • Entretien: • +3 à 6 mois puis tous les 6 mois jusqu'à la 3

ème

année• Après 3 ans (extension) • +3/an pendant 3 ans • +3/2ans pendant 2 ans

3 mois 6 mois 9 mois 1 anx6 x3 x33 mois 6 mois 9 mois 2 anx3

x3

3 mois 6 mois 9 mois 3 anx3

x3 x3 1

ère

année

2e année

3e année

Cystoscopie tous les 3 mois

pendant 3 ans induction

Souches de BCG

• Connaught (Immucyst) (pasteur, glaxo 1077) • Tice (OncoTice) • Danish 1331 •RIVM • Tokyo 172 • Frappier Connaught > Tice mais un peu plus d'effets secondaires

Rentsch 2014 Eur Urol

Efficacité

• Sur la récidive (vs MMC) - BCG > MMC si BCG d'entretien -30% (43% vs 58%) - BCG < MMC si pas d'entretien +30% (43% vs 32%) - Sur Cis: BCG > MMC -50% (n.s.) (7% vs 15%) • Sur la progression (vs MMC) - BCGe > MMCe (10% vs 14%) -30% - BCGi = MMCe (4,9% vs 4,0%) +20% ns

Optimisation du BCG

• Faire de l'entretien - R Intermédiaire : 3 ans = 1 an - R élevé : 3 ans> 1 an •Dose - 1/3 dose 1 an < dose normale 3 ans - 1/6 < 1/3 -1/1 1/3 sauf tumeur multifocales - 1/3 peut être moins d'effets secondaires • Restriction hydrique avant, l'inverse après

Oddens 2013 Eur Urol

Toxicité

• Effets secondaires - BCG : 50% - MMC: 30% • Effets secondaires sévères < 5% • Entretien : pas plus d'effets secondaires • Facteurs de risque: ouverture muqueuse (sang) - Traumatisme (sondage, RTU) - Hématurie macroscopique - +/- immunosuppression

Shang 2011 Cochrane

Bilan Pré BCG

• Contre indications - Formelles: Rupture de la muqueuse • Hématurie macro, traumatisme • Cystite radique (si RT sans cystite = OK) • Complication IV - Relatives: • immunodépression (Greffés, corticoïdes, immunosupresseurs) • Intolérance (effets secondaires III) • Initial - Fonction hépatique - PSA - En cas de doute sur BK (toux, atcd BK) •RP •IDR • Avant instillation - ECBU (probablement inutile si pas de symptôme et pas de sang à la BU)

Herr UROL, BJU

Classification OMS et CAT

• Effets > G1 • A = systémique • B = locaux

Cas particuliers

• T°>38°5 - IIA si < 2j - IIIA si > 2j • IIIA si - T°>39°5 - Réaction allergique - Infection d'organe I < 2JTTT symptomatiqueParacétamol, AINS II

2-7 J TTT préventifOfloxacine 6h et 18h post

BCG

Diminution de dose

Diminution de contact

III > 7J TTT curatifOfloxacine 200 mg x2/J X7J +/- Corticoïdes 0,5-1 mg/kg +/- Bithérapie antituberculeuse IV Choc HospitalisationTrithérapie + corticoïdes

Avis spécialisé

Règles de bonne Pratique

Echecs/Récidives du BCG

• Echec - progression T2 - Réfractère • Persistance de HG à 3 mois (AFU 6 mois) • Apparition de HG pendant l'entretien • Persistance de cis à 6 mois malgré BCGx6 x2 • Récidive - Précoce 6-12 mois - Intermédiaire: 12-24 mois - Tardive: >24 mois • Intolérance au BCG = arrêt car effets secondaires

Traitements

• Récidive : Re BCG - Si réponse initiale = 50% de réponse - Si pas de réponse initiale = 35 % de réponse • Echec : Cystectomie - T1 à 3 mois = 80% de progression Si progression après BCG: même survie que les

N+ (CSS 35%)

- Ne pas attendre la progression !

Alternatives au BCG

• Taxanes (Docetaxel, Paclitaxel) : - Après échec 1 er

BCG ETUDE DE PHASE I uniquement

• Valrubicine : - Seule thérapie à avoir l'accréditation FDA pour le CIS réfractaire au BCG lorsque la cystectomie n'est pas envisageable (morbidité).

Laudano MA, Urology 2010

Barlow L, BJU Int. 2009

Hadaschik BA, BJU Int. 2008

Bolenz C, J Cancer Res Clin Oncol. 2009

McKiernan JM, J Clin Oncol. 2006

Faible toxicité - Efficacité à démontrer Tolérance : toxicité Grade 1-2 = 77% - Grade 3-4 = 0%

Patterson AL, Urology 2000

Efficacité : Réponse complète = 8% Suivi = 30 mois

Récidive TVIM (pT2) = 2%

Etude " tumeur-témoin », 40 patients suivi pendant 2 ans.

46% de réponse complète

Steinberg G, J Urol. 2000

Newling DW, Eur Urol. 2001

Cis • A court terme - BCG: 93% de réponse - MMC: 85% de réponse • A moyen terme - BCG: 80% - MMC: 50% • Cis Prostatique - Superficiel = BCG - T4a prostatique = cystectomie • Risque de progression: - Si réponse initiale au BCG: 10-20% - Si pas de réponse initiale: 66%

Conclusion

• Faire de l'entretien • Documenter les effets secondaires • Ofloxacine 2 dose ou en continu si sévère • 2J et 7J, G2G3 • Corticoïdes • Cystectomie en cas d'échec • ReBCG = mieux que rienquotesdbs_dbs1.pdfusesText_1

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