[PDF] Insuffisance ovarienne prématurée

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?147-A-40

Insuffisance ovarienne prématurée

A. Graff, S. Christin-Maitre

L"insuffisance ovarienne prématurée (IOP) est définie par un hypogonadisme hypergonadotrope d"origine

périphérique chez une femme avant l"âge de 40 ans. Sa prévalence est de l"ordre de 1 à 2 % et l"origine reste

inconnue dans environ 60 à 70 % des cas. Parmi les étiologies, on retrouve des causes iatrogènes,

auto-immunes, environnementales et génétiques mais, le plus souvent, l"insuffisance ovarienne est dite

idiopathique ». Les avancées récentes, notamment dans le domaine génétique avec la découverte

de

nouveaux gènes candidats impliqués dans l"IOP, offrent de nouvelles pistes étiologiques. Le bilan

initial a pour objectif de confirmer le diagnostic, de rechercher une étiologie connue et d"évaluer le retentissement de l"hypoestrogénie fréquemment associée. Il comprend au minimum un caryotype, une recherche de prémutation FMR1 et un bilan auto-immun. Le traitement repose sur la substitution de la

carence hormonale qui protège les patientes des complications cardiovasculaires et de l"ostéoporose

notamment.

La fécondation in vitro avec don d"ovocyte est la technique de référence en cas de désir de

grossesse du couple. © 2018 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

Mots-clés : Insuffisance ovarienne prématurée ; Ovaires ; Aménorrhée ; Hypogonadisme hypergonadotrope ;

Caryotype

; Prémutation X fragile ; Syndrome de TurnerPlan ?Introduction 1 ?Épidémiologie 1 ?Démarche diagnostique 1

Anamnèse et examen clinique 1

Examens paracliniques 2

?Étiologies 2

Causes génétiques 2

Causes non génétiques 5

?Complications de l"insuffisance ovarienne prématurée 6 Complications cardiovasculaires 6Complications osseuses 6

Complications neurologiques 6

Complications psychologiques 6

?Prise en charge thérapeutique 6

Traitement hormonal substitutif 6

Prise en charge de la fertilité 7

Traitement préventif 7

Conseil génétique 7

?Conclusion 7? Introduction L"insuffisance ovarienne prématurée (IOP) est une pathologie ovarienne périphérique caractérisée par une aménorrhée primaire ou secondaire évoluant depuis au moins six mois, avant l"âge de

40 ans, associée à des gonadotrophines plasmatiques élevées (fol-

licle stimulating hormone [FSH] > 25 UI/l) [1] . Les étiologies sont multiples, génétiques, iatrogènes ou auto-immunes mais restent inconnues dans environ 60 à 70 % des cas. L"IOP est à diffé- rencier de la ménopause, phénomène physiologique inéluctable d"hypogonadisme hypergonadotrope qui survient en moyenne à l"âge de 51 ans. De même, l"IOP ne doit pas être confondue avec la diminution de la réserve ovarienne, motif de consultation féminin en infertilité [2] ? Épidémiologie La prévalence de l"IOP est d"environ 1 à 2 % avant l"âge de

40 ans, on compte un cas sur 200 avant l"âge de 35 ans, un cas sur

1000 avant l"âge de 30 ans et un cas sur 10 000 chez les femmes de moins de 20 ans. Environ 25 % des IOP sont de cause iatro-

gène ou liées à un traitement du cancer. L"étude américaine SWAN incluant 11 652 femmes observe des différences selon l"ethnie avec une prévalence plus faible chez les Japonaises (0,1 %) et les Chinoises (0,5 %) par rapport aux Caucasiennes (1 %) et aux

Africaines (1,4 %)

[3] . Une étude de Mishra et al. [4] a identifié la ménarche précoce (avant 11 ans) et la nulliparité comme ayant un risque relatif cinq fois supérieur de développer une IOP. ? Démarche diagnostique

Anamnèse et examen clinique

Il convient en premier lieu de préciser les antécédents per- sonnels (traitement gonadotoxique, chirurgie pelvienne, maladie auto-immune, etc.) et familiaux (retard mental chez les garc¸ons,

EMC - Gynécologie

1

Volume 0 > n

0 > xxx 2017http://dx.doi.org/10.1016/S0246-1064(18)67529-2

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âge de la ménopause, troubles pubertaires ou infertilité, ambi- guïté sexuelle, etc.). Par définition, l"aménorrhée évolue depuis au moins quatre mois. Elle peut cependant être primaire mais, le plus souvent, l"IOP est suspectée devant une aménorrhée secon- daire survenant avant l"âge de 40 ans, dans une grande majorité des cas à l"arrêt de la pilule estroprogestative. Cliniquement, on recherche des signes de carence estrogénique avec une instabilité vasomotrice (bouffées de chaleur, érythème facial et du cou, sudation excessive) ou des modifications de lhumeur. On peut observer une sécheresse vaginale souvent à l"origine de dyspareunies. Un antécédent de retard de crois- sance, une petite taille, et un syndrome dysmorphique doivent être recherchés, surtout devant une aménorrhée primaire. On recherche également des signes de pathologies endocriniennes associées : une hypotension, une mélanodermie, une consti- pation, une frilosité, un goitre. Enfin, l"examen gynécologique permet d"apprécier la trophicité vaginale et les caractères sexuels secondaires.

Examens paracliniques

Diagnostic positif

Les gonadotrophines sont élevées avec une FSH supérieure à 25 mUI/ml et une luteinizing hormone (LH) élevée (sur deux dosages répétés à un mois d"intervalle). De même, l"estradiolémie sabaisse en général en dessous de 50 pg/ml. L"hormone antimülle- rienne (AMH), sécrétée par les cellules de la granulosa, est corrélée au compte folliculaire antral, estimé par échographie pelvienne [5] Ces paramètres sont abaissés dans la majorité des cas d"IOP [6]

Diagnostic étiologique

La réalisation d"un caryotype est indispensable, éventuellement complétée d"une hybridation in situ (FISH). Ces examens néces- sitent une information et la signature d"un consentement. La recherche de prémutation du gène fragile X mental retardation 1 (FMR1) doit être réalisée systématiquement car l"IOP en est parfois la seule manifestation. Une analyse génétique plus complète peut être réalisée avec recherche des gènes candidats associés à l"IOP grâce à des techniques récentes de séquenc¸age à haut débit ou next generation sequencing (NGS). Une technique d"analyse chromoso- mique par puce à ADN (ACPA) ou CGH array pour comparative genome hybridization est intéressante pour compléter le bilan [7] De manière systématique, un dosage de la TSH ultrasensible est réalisé afin d"éliminer une hypothyroïdie, ainsi que les anticorps antithyropéroxydase et antithyroglobuline. Une glycémie à jeun est faite à la recherche d"un diabète. L"insuffisance surrénalienne doit être éliminée par un dosage de cortisol plasmatique à huit heures et une heure après l"injection de Synacthène ordinaire (250 ?g) si le diagnostic est suspecté. Les anticorps anti-ovaires, non spécifiques et ne présentant pas de valeur diagnostique ni de valeur pronostique ne sont pas recherchés. En revanche, les anticorps antisurrénaliens ou anti-21-hydroxylase doivent être recherchés en faveur d"une origine auto-immune de l"IOP.

Évaluation du retentissement

L"hypoestrogénie augmente le risque de troubles fonctionnels urinaires. Elle favorise la survenue d"une ostéopénie, pouvant évoluer jusqu"à l"ostéoporose avec un risque fracturaire non négli- geable. Le risque cardiovasculaire est également augmenté en labsence de traitement hormonal substitutif. Il est associé à une augmentation du risque de mortalité précoce [8] ? Étiologies

Causes génétiques

Il existe à ce jour des anomalies chromosomiques et plus d"une soixantaine de gènes candidats décrits, impliqués dans l"IOP [9] Dans ce chapitre, seuls les principales altérations chromosomi- ques et les principaux gènes sont décrits (Tableau 1).

Anomalies de nombre du chromosome X

Syndrome de Turner

Le syndrome de Turner est l"étiologie d"IOP liée à l"X la plus fréquente. Il concerne une fille sur 2500 à 3000 [10] . Environ

50 % d"entre elles présentent une monosomie X (45,X), 5 à

10 % ont une duplication du bras long d"un chromosome X

appelée isochromosome (46,X,i(Xq)) et le reste des patientes pré- sentent des caryotypes de type mosaïque (45X ; 46XX). Un taux de mosaïcisme X/XX, inférieur à 5 % ne doit pas être considéré comme l"étiologie de l"IOP. La présence d"un segment de chromo- some Y doit être recherchée car il est associé à un risque élevé de gonadoblastome indiquant la réalisation d"une ovariectomie bilatérale [11] Cliniquement, la variabilité du phénotype est importante (Fig. 1). Dans la forme la plus caricaturale, il existe une petite taille (inférieure à 1,55 m), une dysgénésie gonadique avec des ovaires en bandelettes fibreuses et un syndrome malformatif (lymphœdème, pterygium colli, implantation basse des cheveux, cubitus valgus, naevi, surdité, coarctation aortique, malformations rénales). À l"âge adulte, le diagnostic est posé en général dans le cadre d"un bilan de fausses couches à répétition, ou d"une inferti- lité primaire ou secondaire, ou d"une aménorrhée. La survenue d"une puberté spontanée est observée de fac¸on complète chez

30 % des patientes et de fac¸on incomplète, avec uniquement un

développement mammaire, chez 30 % [12] . Une étude récente a mis en évidence la possibilité d"une fertilité spontanée avec la survenue de grossesses spontanées chez 27 femmes porteuses d"un syndrome de Turner sur une cohorte de 480, soit 5,6 % [13]

Triple X

La trisomie X est relativement fréquente avec une prévalence d"environ 1/1000 nouveau-nés féminins dont seuls 10 % sont diagnostiqués. Elle représente environ 3,8 % des IOP [14] . Le phénotype est classiquement peu marqué avec un syndrome dysmorphique (hypertélorisme, clinodactylie, hypotonie), des troubles dentaires, des malformations rénales et urogénitales, et une grande taille [15]

Anomalies de structure de l"X

Délétions

Des études cytogénétiques ont permis d"identifier des " régions critiques » localisées sur le bras long du chromosome X, telles que POF1 et POF2, situés de la bande Xq13.3 à la bande Xq21 et de la bande Xq23 à la bande Xq27, respectivement. Une délétion isolée du bras long de l"X, localisée en aval de la région Xq23, n"est pas un syndrome de Turner.

Translocations chromosomiques

Les translocations impliquées dans l"IOP sont le plus souvent des translocations X-autosome équilibrées dont 80 % des points de cassure sur le chromosome X sont situés en Xq21 [16]

Anomalies géniques identifiées

sur le chromosome X

Gènes FMR1 et FMR2

Le syndrome de l"X fragile est une maladie héréditaire, domi- nante, liée à l"X, dont la pénétrance est incomplète. Il s"agit de la cause la plus fréquente de retard mental héréditaire, en particulier chez le garc¸on, avec une prévalence de 1 pour 4000 garc¸ons et 1 pour 8000 filles. Le gène FMR1 est localisé en Xq27.3 et il existe en 5 du gène de six à 50 répétitions d"une séquence nucléotidique CGG (cytosine-guanine-guanine) (Fig. 2). On parle de prémuta- tion à partir de 55 à 200 triplets, qui peut s"étendre au-delà de

200 répétitions chez la génération suivante résultant en une muta-

tion complète. La prémutation est retrouvée chez environ une femme sur 250, dont environ 15-24 % présentent une IOP [17] . Il s"agit d"une étiologie relativement fréquente d"IOP d"origine géné- tique, à fois dans les cas sporadiques avec une prévalence de 3 % et dans les cas familiaux avec une prévalence estimée à 13 % [18]

L"étude de Gleicher et al.

[19] suggère qu"à partir de 30 triplets, le risque et la sévérité de l"IOP augmentent parallèlement au nombre de répétitions. Il existe ainsi une zone dite " grise » entre 50 et 2

EMC - Gynécologie

Insuffisance ovarienne prématurée?147-A-40

Tableau 1.

Étiologies

génétiques a

Chromosome XSyndrome de Turner 45,X

Isochromosome

X : 46,X,i(Xq)

45,X/46,XX

- 45,X/46,XY

45,X/46,XX/47,XXX

45,X/47,XXX

46,X,Xp/46,X,XqSybert

et al., 2004

Bucerzan

et al., 2017

Syndrome

de l"X fragile FMR1, FMR2 Hoyos et al., 2017

Murray

et al., 1999

Triple

X47,XXX Goswami et al., 2003

Délétion

du chromosome XPOF1/POF2 Rossetti et al., 2017

Translocation

X-autosome Rizzolio et al., 2006

Autosomes

Formes

non syndromiques

Gènes

impliqués dans la méioseCPEB1 STAG3 MSH HFM1

MCM8/MCM9Hyon et al., 2016

Caburet

et al., 2014

Mandon-Pépin

et al., 2008 Wand et al., 2014

Tenenbaum-Rakover

et al., 2015

Gènes

impliqués dans la folliculogenèse NOBOX GDF9 BMP15 FSHR

TGF-βBouilly et al., 2016

Shimasaki

et al., 2004

Persani

et al., 2010 et al., 1995 Chand et al., 2010

Formes

syndromiquesquotesdbs_dbs1.pdfusesText_1

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