[PDF] Physiologie des androgènes chez lhomme adulte

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Le système endocrinien de l"homme adulte trouve son unité dans le vecteur de ses messages :l"hormone [87]. Un androgè- ne est une hormone stéroÔdienne capable d"induire la différen- tiation et la maturation des organes reproducteurs masculins, de stimuler les caractères sexuels secondaires pour aboutir à un phénotype masculin normal [114] et d"entraîner les modifica- tions comportementales nécessaires au rôle de l"homme dans la reproduction [23]. La testostérone, hormone mâle sécrétée par le testicule, est l"androgène majeur qui exerce une action quasi- ubiquitaire dans l"organisme de l"homme, directement ou par l"intermédiaire de sa bioconversion en un androgène plus puis- sant, la dihydrotestostérone (DHT l"oestradiol (E2- nes impose une production qui équilibre l"épuration métabo lique et l"excrétion.

I. LATESTOSTERONE : SYNTHESE,

REGULATION, TRANSPORT ET

METABOLISME

1- Biosynthèse des androgènes

a) Testostérone La testostérone est le principal androgène circulant. Elle est pro- duite de façon quasi-exclusive (plus de 95% Leydig du testicule, situées autour et entre les tubes séminifères, qui représentent 5% du volume de la glande [153]. Le nombre maximum de cellules de Leydig, atteint peu après 20 ans, est de

500 millions par testicule [121]. La sécrétion globale de testos

térone est de 5 à 7,5 mg/24h chez l"homme adulte normal [185]. Des androgènes sont également synthétisés en faibles quantités par la surrénale et en quantités infinitésimales par le cerveau [10, 83] où l"action locale pourrait cependant être importante. Le contenu en testostérone du testicule de l"homme adulte estd"environ 1 μg/g de testicule, ce qui montre que la quasi-totalité de la testostérone secrétée est libérée dans la circulation [193]. Le précurseur des androgènes est le cholestérol. Les cellules de Leydig peuvent en assurer la synthèse à partir de l"acétate, mais elles utilisent surtout le cholestérol extrait des lipoprotéines plasmatiques, et notamment de la fraction de faible densité (LDL) [140], mais aussi celui des membranes cellulaires (Figu- re 1). Le cholestérol (C27) est transporté vers les mitochondries par un mécanisme dépendant de la LH régulé par une protéine de transfert dite protéine activatrice de la stéroÔdogénèse (StAR ou steroidogenesis activator protein) [169] dont le rôle essentiel aégalement été décrit dans la surrénale et l"ovaire [170] ainsi que le cerveau [83]. Ce transfert intra-mitochondrial du choles- térol est l"étape limitante de la stéroÔdogenèse. PBR (peripheral benzodiazepine receptor) y participe de façon minoritaire [96]. L"absence de StAR par mutation du gêne est responsable de l"hyperplasie surrénale congénitale lipoÔde, caractérisée par une accumulation de cholestérol dans les cellules de Leydig et de la surrénale et une quasi-impossibilité de synthétiser des stéroÔdes [168]. Dans la mitochondrie, le début de la cascade de la stéroÔ- dogenèse est marqué par le clivage du cholestérol (C27 gnénolone (C21scc (side-chain cliva- ge). La prégnénolone, biologiquement inactive, est éjectée dans le réticulum endoplasmique où elle est métabolisée, notamment sous l"action d"enzymes oxydatifs du groupe des cytochromes P450. La prégnénolone est alors convertie en une variété de sté- roÔdes C19. Deux voies sont possiblesavant d"aboutir à la tes- tostérone, désignées sous les termes de voie

Δ4ouΔ5, suivant

que les composés intermédiaires sont des 3-céto,

Δ4stéroÔdes ou

des 3-hydroxy,

Δ5stéroÔdes (Figure 2:

-la voie préférentielle dans le testicule est la voie

Δ5qui fait

intervenir en premier P450 C17 qui est codé par le gène CYP17 [213] dont l"expression est sous le contrôle de la LH.

Le premier composé intermédiaire est la 17

α-hydroxypré-

Progrès en Urologie (2004

Physiologie des androgènes chez l"homme adulte

J. TOSTAIN, D. ROSSI, P.M MARTIN

1

1Laboratoire de transfert en oncologie biologique, CHU de Marseille

639
?Physiologie des Androgènes : de l"Homme Adulte à l"Homme Vieillissant Et que derrière un voile, invisible et présente, J"étais de ce grand corps l"âme toute puissante.

Jean Racine (Britannicus)

gnénolone. Le clivage de la chaîne latérale fait apparaître le premier stéroÔde C19, la déhydroépiandrostérone ou DHEA.

L"action du complexe 3

β-hydroxystéroide déshydrogéna-

se/ Δ5-Δ4-isomérase (3βHSD) la transforme en Δ4-androstè- nedione, puis celle de la 17-

β-hydroxystéroide déshydrogé-

nase (17 βHSD réduisant le groupe cétonique 17 en OH) aboutit à la formation de testostérone. -lavoie accessoire est la voie

Δ4qui fait intervenir en premier

le complexe 3 β-hydroxystéroÔde déshydrogénase Δ5-Δ4-iso- mérase pour former la progestérone qui est hydroxylée en 17 α-hydroxyprogestérone. L"action de clivage de P450 C17 la transformera en

Δ4-androstènedione, premier C19 de cette

voie minoritaire. La LH intervient donc dans la régulation de la stéroÔdogenèse à deux niveaux: -transfert du cholestérol de la membrane externe vers la mem- brane interne de la mitochondrie faisant intervenir StAR dans un processus de régulation à court terme

-activité des systèmes enzymatiques du réticulum endoplas-mique assurant la transformation de la prégnénolone pour

une régulation à long terme. La capacité du système enzymatique ne lui permettant pas de transformer la totalité de la prégnénolone en testostérone, la cel- lule de Leydig élimine des composés intermédiaires : DHEA, progestérone, 17 α-hydroxyprogestérone et androstènedione [176]. b) DHEA et Sulfate de DHEA (SDHEA La DHEA et l"androstènedione sont également produits par la surrénale. Ce sont des androgènes dits faibles en raison de la modestie de leur action androgène et/ou de leur conversion pos- sible en androgènes forts. Par exemple, moins de 1% de la tes- tostérone sérique provient de la DHEA. Cependant, à l"intérieur même des cellules (intracrinologie androgènes proviendraient de la transformation de la DHEA [89], avec une formation pratiquement ubiquitaire de stéroÔdes sexuels [51, 77, 107], notamment dans le foie, la peau, la pro- state, l"os et le cerveau qui possèdent le matériel enzymatique nécessaire à cette transformation. La DHEA est en outre un neurostéroÔde associé à des interactions avec les neurotransmet- 640
Figure 1 : Régulation de la stéroÔdogenèse dans la cellule de Leydig 641

Figure 2 : Biosynthèse des stéroÔdes sexuels chez l"homme. Les flèches rouges pleines indiquent la voie préférentielle de la stéroÔdogenèse

dans les cellules de Leydig (Abréviations : cyt P450scc : enzyme de clivage de la chaîne latérale du cholestérol ; 3

ββHSD : 3ββ-hydroxystéroi-

de déshydrogénase/

ΔΔ5-ΔΔ4isomérase). La flèche bleue discontinue indique les réactions catalysées par la 3ββHSD et sépare schématiquement

la voie

ΔΔ5 à gauche de la voie ΔΔ4 à droite (17ββHSD : 17ββ-HydroxystéroÔde déshydrogénase). La flèche rouge discontinue indique les réac-

tions catalysées par cette enzyme. teurs cérébraux [9, 90, 179]. La présence d"un possible récep- teur périphérique membranaire dans les cellules endothéliales [97] et dans les cellules musculaires lisses de la paroi artérielle [188] a été récemment suggérée. Le SDHEA n"a pas de rôle spécifique mais, en en raison de sa demi-vie longue (7-8h contre 15-30 minutes pour la DHEA de son interconversion continuelle avec la DHEA[5], elle cons- titue une réserve importante de DHEA.

2- Régulation des androgènes

La quantité d"androgènes du sérum utilisable par les tissus est principalement régulée par l"axe hypothalamo-hypophysaire par l"intermédiaire de l"action de la LH sur les cellules de Leydig. Durant la période foetale vers la 14e semaine, on observe une augmentation très importante du nombre et de l"activité des cel- lules de Leydig sous l"influence de l"hCG maternelle [118]. Avant cette période, le contrôle des cellules de Leydig et le début de la stéroÔdogenèse seraient sous la dépendance d"un autre mécanisme [140]. Dans la période néo-natale, l"action des gonadotrophines amène les taux de testostérone au niveau de ceux observés durant la puberté, puis les cellules de Leydig régressent. Durant la puberté, l"augmentation des taux de LH entraîne une deuxième phase de prolifération et de différentia- tion conduisant au nombre de cellules de Leydig de l"adulte [148]. La diminution de la testostérone liée à l"âge est pour par- tie liée à l"atrophie progressive et à la disparition des cellules de Leydig mais également au déclin des capacités de stéroÔdogenè- se [125]. La fonction principale des cellules de Leydig est la production d"androgènes, mais elles produisent également de l"IGF-1 et des facteurs de croissance qui interviennent dans la régulation auto- crine et paracrine du testicule [141]. a) L"axe hypothalamo-hypophysaire L"hypothalamus siège à la base du cerveau juste au dessus de l"hypophyse et possède des liens très fournis avec les autres régions cérébrales utiles aux fonctions viscérales, autonomes et comportementales. L"éminence médiane et l"infundibulum, richement vascularisées, assurent la communication neurolo- gique et humorale entre l"hypothalamus et l"hypophyse (Figure

3). La partie postérieure de l"hypophyse (posthypophyse ou

neurohypophyse) joue le rôle de réservoir pour la vasopressine et l"oxytocine qui sont sécrétées par l"hypothalamus. La partie antérieure de la glande pituitaire (antéhypophyse ou adénohy- pophyse) sécrète plusieurs hormones : les gonadotrophines, FSH (follicle-stimulating hormone ou hormone folliculo-stimu- lante) et LH (luteinizing hormone ou hormone lutéinisante), l"ACTH, la prolactine, la GH et la TSH. 1. L

ES GONADOTROPHINES

Les cellules gonadotropes antéhypophysaires sécrétent les gona- dotrophines LH et FSH. Ce sont des glycoprotéines qui inter- viennent dans la régulation de la production d"androgènes. La majorité des cellules gonadotropes peuvent sécréter les deux gonadotrophines qui contiennent toutes les deux une chaîne

αet

une chaîne β. Les chaînes αsont composées de 96 acides ami- nés et sont identiques pour FSH, LH, TSH et hCG. La chaîne

est par contre spécifique à chacune de ces hormones. Schémati-quement, la FSH favorise la spermatogenèse alors que la LH sti-

mule la sécrétion d"androgènes par les cellules de Leydig. 2. R

ÉGULATION DE LA SÉCRÉTION DELH

Elle fait intervenir une boucle de contrôle complexe équilibrant les actions stimulantes des sécrétions hypothalamiques et l"ac- tion frénatrice des stéroÔdes sexuels (Figure 4 • STIMULATION PAR LES HORMONES HYPOTHALAMIQUES

La LHRH (luteinizing hormone-releasing hormone

(gonadotropin-releasing hormone ou gonadoréline par l"hypothalamus et stimule les cellules gonadotropes hypo- physaires par l"intermédiaire d"un récepteur (GnRH-R pour sécréter de la LH et, à un moindre degré, de la FSH. La LHRH est un décapeptide libéré par l"hypothalamus sur un mode pulsatile, donnant un caractère pulsatile et rythmique à la sécrétion de gonadotrophines hypophysaires [120]. La baisse de la testostérone après castration ou lors de l"insuffisance leydi- gienne primitive, stimule la sécrétion de GnRH, principalement en augmentant la fréquence des pulses [27]. Al"inverse, une sti- mulation continue par la LHRH ou un analogue (du type de ceux utilisés pour le traitement palliatif du cancer de prostate) entraî- ne une "désensibilisation» des récepteurs avec une suppression des ARNm de la LH-

βet de la FSH-β[37].

Dans le sang périphérique, l"aspect pulsatile de la libération de LH est plus clairement évident que pour la FSH dont la

1/2vie

est plus longue. Les pulses sont irrégulièrement espacés et d"amplitude variable (Figure 5"existence d"un rythme circa- dien marqué par une élévation de l"amplitude des pulses de LH 642
Figure 3 : Axe neuro-endocrine hypothalamo-hypophysaire. Les cel- lules hypothalamiques neurosécrétoires libèrent la LHRH qui par- vient aux cellules gonadotropes par le réseau capillaire portal long. Les cellules gonadotropes sécrètent et libèrent en réaction la LH dans le réseau veineux durant le sommeil et une augmentation de la testostérone aux premières heures du matin, est bien établi chez l"adolescent [19]. Par contre chez l"adulte on observe bien un rythme simi- laire pour la testostérone, mais il est beaucoup moins évident pour la LH [173], ce qui semblerait indiquer l"existence d"un autre mécanisme régulateur. Le rythme diurne de la testostérone est perturbé par la fragmentation du sommeil [103] et s"émous- se lors du vieillissement [20]. L"influence de ces rythmes diurne et pulsatile sur la régulation des protéines est inconnue. 2. I

NHIBITION PAR LES STÉROoeDES SEXUELS

L"action frénatrice (feedback négatif

la libération des gonadotrophines s"exerce au niveau hypothala- mique et hypophysaire. La LH et la FSH plasmatiques s"abais -sent en quelques heures [151] après administration de testosté- r one ou d"oestradiol alors que la castration les élèvent. La tes- tostérone diminue l"expression de la sous-unité du gène de la LH [195], mais l"inhibition la plus importante est exercée par la testostérone, la DHTet l"oestradiol au niveau de l"hypothalamus en ralentissant le générateur de pulses hypothalamique et donc la libération de LH [151, 197]. La castration chirurgicale, faisant d isparaître le rétro-contrôle négatif, entraîne une augmentation marquée de FSH et de LH. Il est possible qu"une grande partie de l"action inhibitrice de la testostérone s"exerce au travers de sa bioconversion en oestra- diol [151, 158], d"autant que l"oestradiol réduit également l"am- plitude des pulses de LH chez l"homme [151] et a un effet inhi- biteur direct sur les cellules gonadotropes hypophysaires [81]. La testostérone inhibe préférentiellement la sécrétion de LH, alors que les oestrogènes, dont l"action frénatrice globale est plus mar- quée que celle de la testostérone [39], inhibent de façon identique la LH et la FSH. L"inhibine, une protéine produite par les cellules de Sertoli, est aussi capable d"inhiber la production de FSH, mais n"a que peu ou pas d"effet sur la sécrétion de LH [24]. 3. A

UTRES FACTEURS DE RÉGULATION

Le système nerveux central pourrait réguler la sensibilité des cellules de Leydig à la LH [42, 154]. Chez le rat, les hormones thyroÔdiennes stimulent l"expression de StAR et la production de stéroÔdes [106], alors que les glucocorticoÔdes ont plutôt une action inhibitrice de la stéroÔdogenèse en induisant l"apoptose des cellules de Leydig, ce qui pourrait contribuer à l"abaisse- ment des androgènes lors du stress [57]. L"effet de la prolactine sur les cellules de Leydig est débattu [105]. L"abaissement de la testostérone observée chez les hom- mes présentant un adénome hypophysaire à prolactine est prin- cipalement dû à la suppression de la sécrétion pulsatile de LH [198]. L"ACTH stimule la sécrétion d"androgènes surrénaliens faibles. En retour, ceux-ci n"exercent aucun rétrocontrôle sur la sécré- tion d"ACTH qui est régulée par le cortisol. b) Mode d"action de la LH La LH agit sur les cellules de Leydig par l"intermédiaire de récepteurs (LH-R teurs couplés à la protéine G (GPCR récepteur à la LH est la LH, mais en raison d"analogies structu- relles, la gonadotrophine chorionique humaine (hCG lement l"activer. En pathologie clinique, des mutations de ces récepteurs affectent la production d"androgènes : activation responsable d"une puberté précoce ou, à l"inverse, inactivation entraînant un pseudo-hermaphrodisme masculin. L"activation des récepteurs de la LH au niveau de la membrane des cellules de Leydig stimule l"adényl-cyclase et entraîne la formation d"AMPcyclique (cAMPactive les protéi- nes kinases qui favorisent la conversion du cholestérol en pré- gnénolone. Il est possible que le calcium et la calmoduline puis- sent aussi intervenir comme second messager de l"action de la

LH [141] (Figure 1

A côté cette action rapide sur la stéroÔdogenèse, la LH possède 643
Figure 4 : Boucles de contrôle de l"axe hypothalamo-hypophyso-tes- ticulaire Figure 5 : Taux de LH (cercles pleinsαα(carrés vides) dans le sang périphérique d"un homme adulte sain (Prélève- ment toutes les 10 minutes entre 8h00 et 20h00). D"après Winters [194] également une action trophique à long terme sur les cellules de L eydig, destinée à entretenir le niveau enzymatique ainsi que la fonction et le volume des mitochondries et du réticulum endo- plasmique indispensables à cette synthèse [82, 192]. c) Autres facteurs intervenant dans la stéroÔdogenèse La FSH et les interactions cellulaires locales participent à la régulation des cellules de Leydig. Les récepteurs à la FSH n"é- tant présents que dans les cellules de Sertoli, la FSH n"intervient qu"indirectement, par l"intermédiaire de facteurs sécrétés par les cellules de Sertoli [124] et par interactions paracrines, notam- ment par IGF-1 qui stimule la stéroÔdogenèse et TGF-

βqui l"in-

hibe [47, 54].

3- Sécrétion et transport des androgènes

a) Libération et diffusion Les stéroÔdes comme la prégnénolone, la progestérone et la tes- tostérone diffusent librement à travers la membrane des cellu- les de Leydig et équilibrent rapidement les différents comparti- ments testiculaires [111]. Les protéines de liaison étant rapide- ment saturées, ces compartiments sont exposés à de fortes concentrations de testostérone libre. La plus grande partie des stéroÔdes contenus dans le liquide interstitiel diffuse alors dans le sang veineux. La concentration de testostérone dans les vei- nes spermatiques (100-600 ng/ml fois plus élevée que celle du sang veineux périphérique (3-10 ng/ml) [34]. On retrouve de la DHTdans le sang du cordon sper- matique, mais comme il n"y a pratiquement pas de 5

α-réducta-

se dans le testicule humain [112], cette DHT est probablement d"origine épididymaire. Au contraire, le 17

β-oestradiol est pro-

duit par les cellules de Leydig qui assurent 20% de la produc- tion totale d"oestrogènes, les 80% restants étant produits par aro- matisation périphérique. Le testicule sécrète également des pré- curseurs hormonaux : DHEA, progestérone, 17

α-hydroxypro-

gestérone et androstènedione [176]. Dans le plasma, la testostérone circule sous 3 formes : 2% sous forme libre, seule forme utilisable directement par les tissus,

45-75% sont liés à la protéine de transport des stéroÔdes sexuels

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