[PDF] La déficience en FSH: actualités cliniques et thérapeutiques

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Urologic Vol 13 - N° 3 201716

L'hormone lutéinisante (LH) et l'hormone folliculostimulante (FSH) - hormones glyco protéiques hypophysaires - régulent de concert la production de stéroïdes sexuels et la reproduction. Les stéroïdes sexuels sont indispensables à la virilisation et à la féminisa

tion, et participent également à la gamétogenèse (spermatogenèse chez l'homme et folli

culogenèse chez la femme). Cet article sur le déficit en FSH fait suite à un article précédent

publié dans décrivant le déficit en LH et ses conséquences sur la reproduction.A0837F D es observations rares, telles que les muta tions de la sous-unité bêta de l'hormone folliculostimulante et de son récepteur, ont contribué à mieux comprendre les effets spéci fiques et isolés de cette hormone et de sa voie de signalisation sur la reproduction. Dans cet article, nous rapportons les données historiques et récentes concernant la déficience en FSH et ses conséquences sur la fertilité, ainsi que les dernières avancées thérapeutiques.La découverte de la FSH

En 1927, Zondek et Ascheim font la première

description des effets lutéinisants des gona dotrophines hypophysaires sur la formation du corps jaune ovarien et folliculostimulants sur les follicules ovariens (1). Entre les années 1930 et

1972, les gonadotrophines, qui sont destinées

au traitement de l'infertilité, sont extraites d'hy pophyses animales et du sérum de juments gra vides. Ces méthodes seront progressivement abandonnées en raison d'une efficacité insuffi sante et du déclenchement de réactions aller- giques (2). À partir de 1949, les gonadotrophines sont extraites d'urines de femmes ménopau

sées (2). Entre 1958 et 1988, elles sont produites à partir d'hypophyses humaines cadavériques. La méthode cadavérique sera elle aussi aban-

donnée en raison du risque de transmission de la maladie des prions (Creutzfeldt Jakob). Plus récemment, les formes recombinantes de FSH ont fait leur apparition sur le marché (2, 3).

Synthèse et cibles de la FSH

La FSH intègre une famille d'hormones glycopro

téiques, caractérisées par une sous-unité alpha commune et une sous-unité bêta, spécifique de leur action biologique. Au cours de son assem blage et de la dimérisation alpha/bêta dans la cellule gonadotrope, la FSH parcourt un itinéraire allant du réticulum endoplasmique vers l'appa reil de Golgi. Ce faisant, les deux sous-unités incorporent des résidus glyqués, qui modifient la vie plasmatique de l'hormone et modulent son action biologique dans les tissus (3). En fonction de leur composition en résidus glucidiques, on observe plusieurs fractions ou isoformes de FSH dans le sérum. La FSH se lie à un récepteur spé cifique (FSHR) transmembranaire exprimé dans les gonades et les différents tissus, incluant l'os et le système nerveux central. La stimulation de la folliculogenèse chez la femme au cours du La décience en FSH: actualités cliniques et thérapeutiques

Hernan Valdes-Socin

1 , Axelle Pintiaux 1 , Anne Delbaere 2,3 , Anne-Simone Parent 4 , Luc Coppens 5

Cécile Libioulle

6 , Albert Beckers 1

1. Service d'Endocrinologie, CHU de Liège

2. Laboratoire de Recherche en Reproduction humaine, CHU Érasme, Brux

elles

3. Clinique de Fertilité, Service de Gynécologie-Obstétrique, C

HU Érasme, Bruxelles

4. Service de Pédiatrie, CHU de Liège

5. Service d'Urologie, CHU de Liège

6. Service de Génétique humaine, Laboratoire de Biologie molécu

laire, CHU de LiègeFigure 1: Bernhard Zondek (1891-1966).

Les travaux du Pr Bernhard Zondek en

Allemagne, menés en parallèle avec ceux

de Smith et Eagle travaillant aux USA, les conduisirent à démontrer l'existence de deux hormones hypophysaires contrôlant les ovaires. Zondek les désigna du nom "prolans A et B», car en latin proles signifie "descendant ou progéniture». Il s'agit des gonadotrophines FSH et LH, telles que nous les connaissons actuellement (3).

Urologic Vol 13 - N° 3 201717

cycle ovarien et des cellules de Sertoli pour assu rer la gamétogenèse chez l'homme et la follicu logenèse chez la femme au cours du cycle ova rien représentent les effets biologiques les mieux documentés de la FSH (3). Différentes formes de

FSH sont disponibles en Belgique pour le trai

tement de l'infertilité chez l'homme et pour la stimulation ovarienne chez la femme. Les pre mières formes disponibles l'ont été à partir de la FSH extraite de l'urine de femmes ménopausées (2): ménotropine (Fertinorm , Ménopur ) et uro follitropine (Fostimon ). Plus récemment, on dis pose en Belgique de différentes formes recombi nantes: la follitropine alpha (Bemfola , Gonal-F

Ovaleap

), la follitropine bêta (Puregon ) et la follitropine delta (Rekovelle Premières descriptions de la déficience en FSH En 1972, en Israël, Rabin et al. ont décrit le cas d'une femme de 22 ans présentant une aménor- rhée primaire due à un déficit isolé d'hormone folliculostimulante (FSH < 3mUI/L) et un taux de LH élevé (entre 50 et 90mUI/L). La concentration plasmatique de 17 -estradiol était < 10pg/ml. La FSH n'était pas stimulable par le clomifène. Cette patiente avait subi une biopsie ovarienne mon trant des follicules primordiaux et pré-antraux normaux. Un traitement par ménotrophines per- mit d'induire l'ovulation et d'aboutir à une gros sesse (4). Cette première patiente fera l'objet d'une deuxième publication en 1979, et son cas sera revisité à l'ère de la génétique, en 1997 (6)

Tableau 1

En 1993, Matthews et al. ont décrit, chez une

femme italienne, la première mutation inactivante de la sous-unité bêta de FSH. Ils ont identifié une délétion de deux nucléotides qui touche le codon

61 et entraîne un décalage du cadre de lecture avec

formation prématurée d'un codon STOP, 26 résidus en aval (c.236_237delTG, p.Val79Glufs*27). Cette délétion aboutit à une protéine tronquée, empê chant la dimérisation de l'hormone. L'ovulation a été induite par administration de FSH exogène et elle s'est suivie d'une grossesse (5). En 1997, Matthews et al. (6) ont revisité le cas israélien, chez qui le déficit en FSH avait été attribué initialement à des anticorps neutra lisant son action (4, 7). Ils ont démontré que le déficit en FSH est dû à une mutation de la bêta FSH, en l'occurrence, la même mutation décrite en 1993 chez la patiente italienne (6). À la dif férence du déficit en LH, qui a été décrit initia lement chez les hommes (8, 9), le déficit en FSH,

Tableau 1:

Patients rapportés dans la littérature porteurs d'une mutation invalidante/inactivante du gène : données cliniques, biologiques, anatomopathologiques et génétiques.

Auteurs-

AnnéePatientPhénotypeLH (IU/L)FSH (IU/L)E2 (pg/ml)T2 (ng/dl)Génotype-Localisation

Matthews

et al. 1993 (5)F/28ans/italienneAménorrhée primaireEunuchoïdeSeins non développésInfertilité2810427-Val61XHomozygote

(exon3)

Layman et al.

1997 (17)F/15ans/américaineAménorrhée primaireSeins non développés210,6< 25-Val61X/Cys51GlyHétérozygote

(exon3)

Matthews

et al. 1997 (6)

Rabin et al.

1972 (4)

Rabinowitz

et al. 1979 (7)F/22ans/ israélienneAménorrhée primaire

Eunuchoïde

Seins petits

Infertilité50< 3< 10-Val61X

Homozygote

(exon3)

Layman et al.

2002 (15)F/32ans/brésilienneAménorrhée primaireSeins petitsInfertilité5115912-Tyr76XHomozygote

(exon3)

Berger et al.

2004 (16)F/16/brésilienneAménorrhée primaire

Seins petits30< 1< 13-Tyr76X

Homozygote

(exon3)

Kottler et al.

2010 (17)F/29/françaiseAménorrhée primaireSeins petits

Ovulation sous

FSHrA79108X

(exon3)

Phillip et al.

1998 (28)H/18 ans/israélienRetard pubertairePetits testiculesHypoandrogénieAzoospermie24< 0,5-130Val61XHomozygote

(exon3)

Lindstaedt

et al.

1998 (29)H/28ans/

serbeRetard pubertairePetits testiculesAzoospermie12< 0,1-246Cys82ArgHomozygote (exon3)

Layman et al.

2002 (15)H/30ans/brésilienRetard pubertairePetits testicules

Azoospermie360,54-582Tyr76X

Homozygote

(exon3)

Simsek et al.

2016 (30)

H/14ans/

brésilienCryptorchidieInfertilitéSpermatogenèse après FSHr< 0,1< 0,1Cys122ArgHomozygote (exon3)

Zheng et al.

2017 (31)

H/14ans/

chinoisCryptorchidieInfertilitéÉlevéeBasseR115XHomozygote (exon3)

F: femmes; H: hommes; FSHr: FSH recombinante

Urologic Vol 13 - N° 3 201718

avec son phénotype d'aménorrhée et d'infertilité, a d'abord été identifié chez la femme. Les muta tions inactivant la FSH illustreront le rôle primor- dial de la FSH dans la folliculogenèse ainsi que dans le cycle menstruel (10, 11). La première description du déficit isolé de FSH chez l'homme date de 1976 (12). Les auteurs identifient alors 3 hommes normalement virilisés avec oligospermie ou azoospermie et un arrêt de la maturation des spermatozoïdes à la biop sie testiculaire. Alors que leur taux de LH était normal, celui de FSH était indétectable. En 1984, d'autres auteurs identifient 2 patients avec infer- tilité primaire et oligospermie (13). Des études génétiques ne sont pas disponibles mais leur taux de FSH était bas. Le traitement par FSH res titue une spermatogenèse normale, avec la pos sibilité de descendance chez un des patients (13).

La déficience en FSH

chez la femme

Plusieurs mutations inactivatrices de la FSH

ont depuis été identifiées. Ces femmes présentaient un phénotype commun, incluant une aménorrhée primaire et une infertilité (4-7, 14-18), résumées dans le tableau 1 . Layman et al. ont démontré,

à partir des études fonctionnelles

in vitro , que 3 des mutations FSH décrites [Tyr76X (p.Tyr94*),

Val61X (p.Val79Glufs*27) et Cys51Gly (p.Cys

69Gly)] se caractérisaient par une FSH indétec

table et biologiquement inactive (15). Ces patientes avaient toutes une adrénarche nor- male, un développement mammaire variable, une aménorrhée primaire et une infertilité. Leurs niveaux d'estradiol, de progestérone et d'inhibine B basale étaient souvent diminués. Les taux de FSH étaient généralement indétectables alors que la LH était dans des valeurs normales ou élevées (4-7,

14-18). Malgré une sécrétion de LH élevée, la pro

duction d'androgènes restait faible, à la différence des patientes avec sécrétion élevée de LH, mais dans un cadre d'ovaires micropolykystiques. L'écho graphie transvaginale montrait des petits ovaires. Certaines femmes ont bien répondu au traitement par FSH, avec reprise de la fonction ovarienne, et dans 2 cas, une grossesse a été observée.

En 1997, un modèle de

knock out (KO) ou d'invali dation du gène de la sous-unité bêta FSH (FSHB) a été développé par Kumar et al. (19) chez la souris. À l'instar des humains, les femelles souris FSHB KO sont infertiles, avec des ovaires et un utérus de petite taille. Les ovaires ne développent pas

de corps jaune et ne présentent pas de follicules au-delà du stade pré-antral. Le traitement par

FSH restaure la fertilité des souris FSHB doubles mutantes (20). Fait intéressant, alors que le déficit estrogénique a été longtemps impliqué comme la cause principale de l'ostéoporose chez la femme ménopausée, un model KO de FSHB de souris a révélé un rôle insoupçonné de la FSH sur la résorp tion osseuse (21). Ainsi, les souris qui sont profon dément hypogonadiques, mais qui ne sécrètent pas de FSH, ne perdent pas, étonnamment, de masse osseuse. Les mêmes auteurs ont démontré chez ces souris, in vitro et in vivo , que la FSH est capable de stimuler les ostéoclastes et d'induire une résorption osseuse, expliquant la contribution de la FSH à l'ostéoporose, notamment, lorsqu'elle s'élève au cours de la ménopause (21).

L'inactivation du FSHR se traduit par un phéno

type de retard pubertaire et un degré variable de développement folliculaire ovarien. La pre mière mutation de FSHR a été retrouvée en 1995 par Aittomaki et al. chez plusieurs patientes fin landaises (22). Il s'agissait d'une mutation homo zygote FSHR faux-sens (c.566C>T, p.Ala189Val). Ces patientes présentaient une aménorrhée pri maire, un hypogonadisme hypergonadotrope et un arrêt de la maturation folliculaire (21, 22). Depuis lors, 14 mutations inactivatrices du FSHR ont été décrites dans l'espèce humaine à l'état homozy gote ou hétérozygote composé (22, 23, 27, 60, 62). Un défaut complet de fonction du récepteur s'ac compagne d'un retard pubertaire avec aménor- rhée primaire et ovaires hypoplasiques. Les biop sies ovariennes des patientes atteintes montrent la présence de multiples follicules primordiaux et primaires avec un blocage de la folliculogenèse à un stade pré-antral (60, 62). L'identification de ces mutations a permis de progresser dans la com préhension de la folliculogenèse, en soulignant la faible dépendance du follicule à la FSH pour les premières étapes de sa maturation. À l'opposé, certaines mutations activatrices du FSHR, le rendant plus sensible à l'hCG, ont été retrouvées chez des patientes présentant un syn drome d'hyperstimulation ovarienne (SHO) au cours de la grossesse (24, 25, 62). La première cause génétique de SHO spontané récurrent familial a été identifiée à Bruxelles (24), chez des patientes avec des mutations hétérozygotes dans le domaine trans membranaire du FSHR, permettant ainsi de conce voir de nouveaux modèles d'activation du FSHR (24,

25, 62). Récemment, une mutation activatrice du

FSHR a été identifiée chez une patiente présentant un SHO spontané en dehors de la grossesse (61). Ces données sur les différents variants de la FSH et de son récepteur ont démontré, d'une part, la faible dépendance du follicule à la FSH pour les premières étapes de sa maturation et, d'autre part, le rôle indispensable de la FSH dans les étapes ultérieures de la folliculogenèse (62).

Par contre, comme nous le verrons plus loin, les

études sur la diminution de l'activité bêta FSH ou FSHR chez les souris mâles transgéniques et chez les hommes, comme nous le verrons plus loin, suggèrent un impact mineur du FSHR sur la ferti lité masculine (26).

La déficience en FSH

chez l'homme

L'impubérisme des femmes avec des mutations

invalidantes de la FSH contraste avec la puberté des hommes mutants pour cette même hor- mone (

Tableau 1

). Comme pour les femmes, ces hommes ont une atteinte de la fertilité. Un cas bien documenté chez un homme avec une muta tion invalidante de la FSH démontre à la biopsie testiculaire une hyperplasie des cellules de Ley dig, témoignant des effets de la sécrétion aug mentée de la LH. On observe, en outre, un nombre réduit de cellules de Sertoli et une aplasie germi nale, explicables par le déficit de FSH (14).

Chez les femmes avec des ovaires micropolykys

tiques et chez l'homme normal, l'excès de LH s'accompagne d'une hypersécrétion de testosté rone. Alors que chez les patients avec une défi cience de FSH on observe une LH élevée, certains de ces hommes (13, 28-32), étonnamment, ont une faible sécrétion de testostérone (28-29). Ces don nées suggèrent qu'en conditions normales, c'est- à-dire avec une sécrétion constitutive de FSH, il y a une interaction des deux gonadotrophines vis-à- vis de la stéroïdogenèse et de la gamétogenèse. En effet, lorsque ces femmes ou ces hommes défi citaires en FSH sont traités par FSH recombinante, on observe une augmentation de la sécrétion de testostérone. Ces résultats sont d'autant plus inté ressants lorsqu' on se souvient que les cellules de Leydig ou de la thèque ne sont pas, normale ment, équipées de FSHR. Ainsi, différents auteurs postulent qu'il existerait un ou des facteurs gona diques paracrines FSH-induits susceptibles de sti muler la sécrétion de testostérone par les cel lules de Leydig et de la thèque. Enfin, à la diffé rence du modèle humain, les souris mâles FSHB KO peuvent être fertiles, bien qu'elles aient des testicules petits et une diminution du nombre de spermatozoïdes (20). À l'heure actuelle, 5 mutations différentes FSHB ont été décrites chez les hommes (14, 28-32) (Tableau 1). Le phénotype masculin révélant une

Urologic Vol 13 - N° 3 201719

mutation bêta FSH est celui d'une virilisation et d'une puberté complète mais associées à une oli gospermie. En effet, la sécrétion de testosté rone (LH-induite) est la responsable d'une puberté normale chez l'homme. Les hommes avec des muta- tions FSHR présentent, curieusement, une oligos permie mais pas d'azoo spermie (10). En principe, les mutations inactivantes du ligand et du FSHR (32) devraient produire des phénotypes semblables, voire plus sévères, lorsque le récepteur est inactif, comme c'est le cas avec les femmes. Les raisons de cette différence, particulièrement chez les hommes, ne sont pas encore claires (33). Enfin, une mutation activatrice du FSHR a été décrite chez un homme hypophysectomisé avec, comme attendu, une sper- matogenèse préservée et normale (34).

Les polymorphismes de

la bêta FSH et du FSHR

Conséquences subtiles

sur la puberté

Les concentrations de LH et de FSH augmentent

progressivement au cours de la puberté, mais les modifications de leurs différentes isoformes sont moins bien connues. Les changements vers des isoformes acidiques en LH et en FSH s'ob servent davantage au cours de la puberté chez les hommes, alors qu'il n'y aurait pas de modi fications aussi importantes d'isoformes chez la femme (35).

Les polymorphismes de nucléotides simples (SNP

- Single-Nucleotide Polymorphism) sont des

variants naturels. À la différence des mutations inactivantes, ils modifient subtilement la fonction

de la protéine. Par ce biais, les polymorphismes de la FSH pourraient contribuer à l'étiologie des troubles complexes, tels que ceux rencontrés dans certaines formes d'infertilité (38).

Récemment, les variants FSHB c.-211G>T et

FSHR c.2039G>A, p.Ser680Asn ont été associés à un retard pubertaire (36). L'âge pubertaire pour- rait être ainsi modulé par la sensibilité aux effets de la FSH sur le FSHR et notamment à partir d'un de ces variants FSHR (c.-29G>A). Ces effets ont été étudiés dans une cohorte de 1.554 garçons d'origine danoise et chilienne. Les auteurs ont démontré une corrélation entre les loci géné- tiques précédents et la survenue de la puberté. Ils ont étudié comme paramètres le volume tes ticulaire, les données anthropométriques et les niveaux de gonadotrophines. Le variant FSHB c.-211G>T était corrélé au volume testiculaire, et cet effet était également modifié par FSHR c.-29G>A. Ces variants déterminent une réduc tion de la transcription du promoteur de FSHB et de la FSH sécrétée ainsi qu'une diminution de l'expression de FSHR. Les auteurs ont estimé un retard de 0,23 année par portage de l'allèle T (36). Dans une étude allemande réalisée chez

3.017 hommes adultes, l'association d'un poly

morphisme du promoteur de FSHB (c.-211G>T, rs10835638) et d'un polymorphisme du récep teur FSH (FSHR; 2039G>A, rs6166) s'accompa- gnait d'une réduction significative des taux de FSH (-0,51U/L par T-allèle), de LH (0,28U/L) et du volume testiculaire (-3,2ml). En outre, les porteurs

TT présentaient plus fréquemment une diminu

tion du comptage de spermatozoïdes. Les auteurs concluent à l'importance de faire cette recherche chez les patients oligozoospermiques, car ils pour-

raient bénéficier d'un traitement par FSH (37).

Conséquences subtiles

sur la reproduction humaine

Puisque les génotypes FSHB et FSHR affectent

tous les deux le phénotype testiculaire et les taux sériques de FSH, il semble intéressant d'évaluer leur prévalence dans la population générale (38).

Par exemple, en étudiant des hommes normogo

nadotropiques mais avec une oligozoospermie, la recherche de combinaisons de SNP moins favo rables pourrait être utile, en permettant par la suite d'améliorer la fertilité après traitement de la FSH chez les porteurs, comme suggéré plus haut (38-41).

Parmi les polymorphismes du gène FSHB

(Tableau 2), seul un SNP (c.-211G>T, rs10835638), situé dans la région promotrice du gène, a été suffisamment étudié en rapport avec les taux sériques de FSH et les paramètres de reproduction chez les mâles (50). Ce SNP, localisé dans un élément régulateur du promo teur du gène FSHB, occupe une position critique pour le fonctionnement optimal de cet élément.

Dans l'étude de Grigorova et al. de 2013

(53), le génotype FSHB -211G>T était présent à l'état homozygote chez 25% des hommes avec oligo spermie et une FSH basse (53). Dans ces cas, les taux bas de FSH sont inadaptés à l'oligos permie, ce qui suggère une réduction de l'acquotesdbs_dbs22.pdfusesText_28

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