LA RECHERCHE DUN GÈNE DE VULNÉRABILITÉ À LA MALADIE PDF

Échographie et grossesse gémellaire

Il n'y a pas de définition unique de la discordance de croissance chez les jumeaux. Dans la littérature les définitions du seuil de poids de naissance

Diagnostic échographique du type de grossesse gémellaire Synthése

Anomalie d'un des jumeaux. – MFIU d'un jumeau. – Suspicion de STT Définitions. – La zygocité = œuf fécondé ... Jumeaux dizygotes. « Faux jumeaux ».

PRISE EN CHARGE DES GROSSESSES GEMELLAIRES

29 janv. 2018 Grossesse dizygote (DZ) : grossesse multiple dont les embryons sont issus de deux œufs différents (faux jumeaux). Ce type de grossesse ...

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2) les jumeaux dizygotes appelés aussi faux jumeaux ou jumeaux fraternels généralités : définition de la gémellité

Les signes précoces du trouble de lattention chez des jumeaux

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jumeaux monozygotes est plus élevée que celle des jumeaux dizygotes propre définition et souvent

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Dizygote jumeaux (fraternels). Don d'ovule ou mère porteuse. (monofoetale seulement). Trisomies 21 18 et 13. Anomalies des chromosomes.

LA RECHERCHE DUN GÈNE DE VULNÉRABILITÉ À LA MALADIE

2.1.1 Définition de la maladie et du phénotype ............ 19 ... jumeaux monozygotes comparativement à 8% pour les jumeaux dizygotes. Lorsque les.

La conceptualisation de lautisme depuis Kanner: où en sommes

(1943) pour parvenir à une définition de l'autisme

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jumeaux dizygotes est probablement le même que celui de singletons alors qu'il est deux à trois La définition

LA RECHERCHE D'UN GÈNE DE VULNÉRABILITÉ À LA

MALADIE DE GILLES DE LA TOURETTE PAR ANALYSE

STATISTIQUE DE LIAISON GÉNÉTIQUE

Mémoire

présenté

à la Faculté des études supérieures

de l'Université Laval pour l'obtention du grade de maitre ès sciences (MSc.) Département de mathématiques et de statistique

FACULTÉ DES SCIENCES ET DE GÉNIE

UN~~RSITÉ LAVAL

AVRIL 2000

@Claudia Émond, 2000

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du Canada

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Remerciements

Je tiens d'abord à exprimer toute ma gratitude à mes directrices de recherche, Nadia

Ghazzali

du Département de mathématiques et statistique et Chantal Mérette du Centre de recherche Université Laval Robert-Giffard, qui m'ont permis d'accomplir ce mémoire. J'aimerais particulièrement remercier Chantal Mérette qui, par sa patience et sa disponi- bilité, qui vont de pair avec son incroyable sens pédagogique, m'a énormément appris sur la statistique génétique. Je remercie également Dr. Chantal Caron et Andrée Brassard du Centre de recherche

qui ont collaboré à cette étude, de même que les professeurs du Département de mathéma-

tiques et statistique qui, par leur enseignement, ont suscité mon intérêt pour la statistique.

Cn merci spécial à Éric Rouillard qui a consacré de son temps pour mon apprentissage des logiciels d'anaiyse génétique.

Finalement,

je tiens tout spécialement à remercier les membres de ma famille, de même que Simon, pour la patience, le soutien moral constant et l'encouragement qu'ils m'ont prodigués pendant ces deux années.

Table des matières

Sommaire i

Remerciements ii

Table des matières iii

Liste des tableaux v

Liste des figures vii

1 Introduction 1

1.1 Quelques concepts de la génétique ....................... 1

1.1.1 Quelques définitions .......................... 1

........................... 1.1.2 Les lois de Mendel 7 ......................... 1.1.3 Déséquilibre de liaison 11

1.2 Maladie de Gilles de la Tourette ........................ 13

1.3 Objectifs de notre étude ............................ 17

2 Méthodologie 18

2.1 Description de I'échantillon ........................... 18

2.1.1 Définition de la maladie et

du phénotype ............... 19

2.1.2 Incompatibilité de génotype

...................... 25

2.1.3 Calcul des fréquences d'allèles ..................... 27

2.2 Analyse statistique de liaison génétique .................... 33

2.2.1 Théorie ................................. 33

............................. Premier objectif 34

Deuxième objectif 47

2.2.2 Analyse multipoint 49

2.2.3 Pénétrance 52

................ 2.3 Mesures du degré d'information d'une famille 57

2.4 Méthode statistique de détection de déséquilibre de liaison ......... 60

TDT ................................... 62

HRR ................................... 69

............................ TDT versus HRR 71

3 Résultats 73

3.1 Analyse de liaison génétique 73

3.1.1 Analyse deux-points 73

3.1.2 -4nalyse multipoint 79

3.1.3 Simulation 81

......... 3.2 Méthode statistique de détection de déséquilibre de liaison 82

4 Discussion 86

5 Conclusion

Bibliographie

Annexe

A Le génogramme de la famille de La Malbaie

Liste des tableaux

Paramètres de pénétrance qui définissent certains modes de transmission d'une maladie ................................... 6 Énumération des marqueurs étudiés ...................... 15 ....... Description des trois niveau de notre hiérarchie de diagnostics 22 ................ Statistiques descriptives de la famille à l'étude 23 Identification des sujets atteints ayant subi des événements périnataux ou .................... des complications reliées au streptocoque 24 Fréquence des allèles ainsi que l'indice d'hétérozygosité et le PIC pour les

26 marqueurs à l'étude .............................. 29

Exemple 2 du calcul de la vraisemblance : probabilités de posséder un ha- plotype particulier ............................... 41 ....... Valeurs des paramètres de pénétrance et de phénocopie utilisées 54 ............... Résultats des analyses de puissance de la famille 59 ...... Tableau de fréquences 2 x 2 pour le calcul de la statistique TDT 62 Exemple TDT : tableau de fréquences relatif à l'allèle 2 pour une famille fictive ...................................... 63

2.10 Tableau des résultats du test TDT sur un échantillon de 12 familles nuclé-

aires fictives .................................... 66

3.11 Contribution de la famille 101 aux échantillons cas et contrôle lors des tests

TDT et HRR sur l'allèle 6 ............................ 71

3.1 Résultats obtenus en analyse deux-points pour les trois modèles postulés.

à chacun des 26 marqueurs ........................... 75

3.2 Résultats des analyses multipoints sur les chromosomes 11 et 13 ....... 80

3.3 Comparaison des analyses multipoints au marqueur D 1 lSl377 lorsque les

............................ fréquences d'allèles varient 81 .......... 3.4 Estimation de l'erreur de type 1 dans la famille à l'étude 82

3.5 Résultats des tests TDT et HRR sur les 26 marqueurs de notre étude .... 84

3.6 Tableau regroupant les résultats obtenus aux tests TDT et HRR ainsi que

........ les échantillons cas et contrôle, pour le marqueur D11S1377 85

Liste des figures

Génotypes d'une famille nucléaire extraite de la grande famille pour les 26 marqueurs à l'étude. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Formation de segments des chromosomes homoIogues non recombinants et recombinants à partir des segments correspondants d'un parent. . . . . . . Génogramme illustrant la liaison génétique entre une maladie et un mar- queur transmis dans une famille fictive . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Génogramme illustrant certains sujets de la famille impliqués dans deux boucles de mariage . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Génogramme illustrant une incompatibilité de génotypes. . . . . . . . . . . Génogramme illustrant l'ambiguïté qui survient lorsque deux conjoints pos- sèdent le même génotype hétérozygote. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Exemple 1 du calcul de la vaisemblance: génogrammes qui représentent une famille fictive dans deux situations Exemple 1 du calcul de la vraisemblance: fonction de vraisemblance . . . . Exemple 2 du calcul de la vraisemblance : génogramme d'une famille fictive

Exemple

2 du calcul de la vraisemblance: fonctions de vraisemblance . . .

Génogrammes d'une famille fictive illustrant une application de la fonction de vraisemblance. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Illustration d'une carte multipoint . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

2.10 Graphique des valeurs cumulatives de pénétrance en fonction de l'âge de

début de la maladie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 56 viii

2.1 1 Familie numéro 101 issue de notre échantillon ainsi que les génotypes au

marqueur DllS1377 des trois sujets. ..................... 71 Graphiques des courbes de Lod scores pour les marqueurs DllS1377 et ............. D13S788 des chromosomes 11 et 13 respectivement 77 Graphiques des courbes de lod scores pour les marqueurs DllS933 et ............. D13S1325 des chromosomes 11 et 13 respectivement 78 Génogramrne illustrant la transmission des haploty-pes formés des mar- queurs Dl lS1377 et Dl lS933 ......................... 88

Chapitre 1

Introduction

1.1 Quelques concepts de la génétique

Cette section se veut un survol des concepts qui seront à la base même de nos analyses génétiques. On peut trouver une information plus détaillée dans Mange et Mange (1994);

Ott (1991) et Thompson et Thompson(1986).

1.1.1 Quelques définitions

La distinction entre certains termes génétiques tels que le gène, l'allèle, le marqueur

ou le locus. peut être difficile à saisir puisque les limites de leur définition sont parfois bien

minces. Pour cette raison, leur signification est parfois interchangée et utilisée à mauvais

escient.

Locus, gène, allèle et marqueur

Transmises d'un parent à son enfant, Ies propriétés et les fonctions de l'organisme sont déterminées par les gènes qui constituent la plus petite unité du matériel génétique. Le locus pointe un endroit particulier sur le chromosome, qui est aussi transmis d'un parent à un enfant. Il est ainsi possible d'établir un lien entre le locus et le gène, ce dernier

étant un type de locus. On peut définir les

allèles comme les différentes fonnes d'un locus (gène). Ils sont le résultat de mutations des enzymes au cours de l'évolution.

Un marqueur

permet de détecter les différents allèles d'un locus. Le nombre d'allèIes observables varie

d'un marqueur à l'autre, mais se situe généralement entre 4 et 20. Cependant, pour

chaque indi\-idu, on détectera, à un marqueur donné, deux allèles parmi les n possiblement

observables. En effet, l'information est pairée puisque l'organisme humain est constitué de

23 paires de chromosomes homologues. En fait, les deux allèles d'un locus occuppent

la même position sur les chromosomes homologues. Plus particulièrement, au locus d'une maladie, on retrouve deux types d'allèles: les allèles sains et ceux qui peuvent entraîner la maladie (allèle malade).

Génotype

Le génotype est la combinaison des allèles d'un individu à un locus particulier. Par exemple, pour un marqueur ayant seulement

4 allèles possibles (1, 2, 3 et 4) il y aura

10 génotypes observables : 1 1,l 2: 1 3,l 4,2 2,. . . ,4 4. Un génotype peut être qualifié

par les termes homozygote ou hétérozygote.

Un génotype homozygote en est un dont les

2 allèles sont les mêmes et un génotype hétérozygote se caractérise par 2 allèles différents.

Si on considère deux loci, un individu peut être doublement hétérozygote (1 2, 5 8) et son allèle

1 sera donc transmis à son enfant soit avec l'allèle 5, soit avec l'allèle 8. Ces

deus possibilités sont les

2 phases d'un individu doublement hétérozygote. La figure 1.1

illustre les allèles observés aux

26 marqueurs utilisés dans notre étude (dans le numéro

d'identification du marqueur, le deuxième caractère indique le chromosome sur lequel il se situe) pour trois sujets extraits de la grande famille à l'étude (n=127). Cette grande famille de 127 sujets est illustrée par un génogrammel à l'annexe A. Notons que l'enfant de ce trio a nécessairement reçu un allèle de chacun de ses parents.

Phénotype

Le phénotype correspond à ce que l'on peut observer de l'expression d'un génotype à un locus (gène), par exemple la couleur des yeux, le groupe sanguin ou, dans notre cas, la maladie. Idéalement, un diagnostic est un phénotype, mais la relation peut être ambiguë: comme dans le cas de maladies psychiatriques, et ce n'est qu'une fois le gène trouvé que

1a relation peut être clairement définie.

L'allèle d'un gène peut se caractériser par sa dominance ou sa récessivité relativement

à un ou plusieurs allèles. Le phénotype dépend de la relation qui unit les deux allèles

qui composent le génotype. Par exemple, si les allèles B et b expriment les traits yeus bruns (dominant) et yeux bleus (récessif) respectivement, alors l'expression (phénotype) des génotypes BB et Bb sera yeux bruns alors que l'individu dont le génotype est bb aura les yeus bleus. La relation entre le génotype et le phénotype à un locus particulier est établie par

le concept de pénétrance. De façon générale, la pénétrance s'exprime par la probabilité

conditionnelle Pr(x

1 g) qu'un individu de génotype g exprime le phénotype x. Dans ies

cas simples, la pénétrance est dite complète puisqu'elle prend seulement les valeurs O ou

1. par contre pour la plupart des maladies la pénétrance incomplète est plus plausible.

Les paramètres de pénétrance incomplète permettent de prendre en considération les in-

dividus qualifiés de faux-négatifs? c'est-à-dire qu'ils sont porteurs de l'allèle causant la

maladie, mais ils ne sont pas atteints physiquement (phénotype). Par exemple, les valeurs

1. génogramme est une représentation graphique d'une famille sur plusieurs générations.

FIG. 1.1 - Génotypes observés aux 26 marqueurs utilisés dans notre étude pour les sujets

179 (mère), 340 (père) et 2 (enfant) formant une famille nucléaire extraite de la grande

famille de La Malbaie. Les formes noires indiquent un sujets malade.

de pénétrance du tableau 1.1 représentent une maladie génétique pour laquelle les sujets

porteurs des génotypes de susceptibilité AA ou Au ont 80% de chance d'exprimer la ma- ladie. Certaines maladies ne sont pas présentes

à la naissance, mais elles se développeront

au cours de la vie, la pénétrance sera alors dite dépendante de

I'âge.

La cause exacte de la

pénétrance incomplète n'est pas encore connue, mais dans certains cas spéciaux un allèle particulier à un locus masque les effets d'un allèle à un autre locus. C'est ce qu'on appelle I'épistasie. On ne doit pas confondre épistasie et dominance, laquelle résulte plutôt de l'effet camoufleur d'un allèle envers un ou plusieurs autres allèles à un même locus.

Ph énocopie

Si la maladie est déclarée seulement par les génotypes susceptibies de l'exprimer, alors tous les individus affectés seraient porteurs d'un de ces génotypes, ce qui n'est pas toujours le cas. Les sujets dont la maladie ne résulte pas de prédisposition génétique mais plutôt de facteurs environnementaux sont qualifiés de faw-positzfs ou de phénocopies. On peut prendre en considération ces individus dans une analyse de liaison génétique en modélisant Ie mode de transmission de la maladie avec une pénétrance non nulle pour les génotypes non susceptibles d'exprimer la maladie. Les génotypes pour lesquels la probabilité d'ex- primer la maladie est la plus forte seront des génotypes de susceptibilité. Ainsi, pour une maladie dominante (où A est ltalIèle malade), les génotypes de susceptibilité sont AA et

Au, alors que pour une maladie récessive, seul AA est le génotype de susceptibilité. Dans le

tableau

1.1, nous donnons un exemple de valeurs de pénétrance qui définissent des modes

de transmission pour une maladie dominante ou récessive à pénétrance complète, de même

que pour une maladie dominante à pénétrance incomplète avec et sans phénocopie.

Hétérogénéité

Dans les analyses de liaison génétique, on retouve deu types d'hétérogénéité: l'hété-

rogénéité alIélique et non aliélique. Lorsque les individus affectés se différencient par des

allèles différents au locus de la maladie, on considère l'hétérogénéité altélique. Par contre,

TAB. 1.1 - Paramètres de pénétrance qui dé$nissent certains modes de trans- à pénétrance complète 1 Phénotype Malade Malade Sain mission d'une maladie.

Maladie dominante

1 Pénétrance 0.8