[PDF] VIRUS DE LA ROUGEOLE ET IMMUNOSUPPRESSION

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VIRUS DE LA ROUGEOLE ET

IMMUNOSUPPRESSIONLA ROUGEOLE : PROBLEME DE SANTE

PUBLIQUE

-36.5 millions de personnes infectées en 1996 . Vaccin inefficace à cause des anticorps maternels . Vaccin non protecteur a 100% -responsable de plus de 1 million de décès par an. Cette mortalité est dûeà des infections secondaires et des encéphalites et concerne surtout les pays en voie de développement. -nécessité d'améliorer . La couverture vaccinale

. L'efficacité des vaccins•Virus enveloppé à symétrie hélicoïdaleH :Hémagglutinine

F:Protéinede fusion

N :Nucléoprotéineauto-assemblée

P :Phosphoprotéine

L : ARNpolymérase

M:ProtéinedematriceN

P LH F

M•Six protéines structuralesStructureduvirus de larougeole(VR)Structureduvirus de larougeole(VR)

RNPOrdre des MONONEGAVIRALE

Famille desParamyxovirinae

GenreMorbillivirus•ARNgénomiquesimple brin, non segmenté, de polarité négative

ARNCD46

et/ou SLAM (CD150)Internalisation

FusionTranscription/traduction

L

HFMPNProtéines Virales

Assemblage

RNP (NP/P/L/ARN)

LibérationSyncytia

Génome (-) ARNsb

Génome (-)Génome (+,-)Cycle cellulaireCycle cellulaireInteraction

RéplicationParadoxe du VRParadoxe du VR

02010515Rate

PoumonThymusFoiePeauPropagation du

VREruptioncutanée

Elimination

du VREpitheliumrespiratoireGanglions lymphatiques drainantsSangJours après infection (d'après Griffin DE, 1996)

50Réponse ImmunitaireImmunité à vie

Immunosuppression

Résultante de plusieurs mécanismes:

•Réplication virale •Protéines virales (H/F et N)•Activation des NK •Réponse humorale:

N>>>H>F>M

•Réponse cellulaire: Activation des lymphocytes T

CD4+/ CD8+CARACTERISTIQUES DE L'IMMUNOSUPPRESSION

•Transitoire (1 à 6 semaines) •Inhibition des tests à la tuberculine (VonPirquet, 1908) •Inhibition de la prolifération lymphocytaire induite par des mitogènes(Joffe1981,Hirsh1984) •Réponse humorale diminuée après immunisation par un vaccin typo-paratyphique (Whittle 1973) •Lymphopénie B et T: 90% de mortalité de lymphocytes, alors que seulement 0.01% des PBMC sont infectés (Finkel1973,

Okada2000)

•Sévère atrophie thymique (White 1973)è

MV-induced immunosuppression

linhibition of T lymphocyteproliferation:roleof NPNP HF M Day

Cutaneous

rash6024810121401020304050Precipitated proteins (

µg)0

NP H M Day

Cutaneous

rash6-2248101214020406080100

Percentages of sero

-positive MV -infected patientF IN VIVO MV-SPECIFIC ANTIBODY RESPONSELibération extracellulaire de N après apoptose des CET infectées par le VRLibération extracellulaire de N après apoptose des

CET infectées par le VR

V -C-Tag 0 4 8120

FIPN extracellulaire

(mg/ml )FIP inhibe la libération extracellulaire de NFIP inhibe la formation de syncytia, l'apoptose mais par la libération de particules virales:

Détection par cytometriede flux:

CET infectées par Mock

CET infectées par le VR%

de cellules positives0

20406080100120035760%

38.8%42.3%

Jours après infectionLog de

l''intensité de fluorescence0% Liaison de la N extracellulaire à la surface de CET vivante infectées par le VRLiaison de la N extracellulaire à la surface de CET vivante infectées par le VR

Purification de NP recombinanteSf

-9 + WT Sf -9 + rNP NP Sf -9 + WT Sf -9 + rNP

NPmAb a NP200

116
97
69
46
30200
116
69
46

3097Structure de NP recombinante purifiée

cercle diamètre :

6 nm interne

21 nm externe

13 unités NPhélice

diamètre :

5 nm interne

21 nm externe

pas d'hélice : 7 nm

13,7 unités NP/

tour d'hélice microscopie électronique x 151 000

T lymphocyte proliferation

FcgRII expressionMV-N inhibits mitogen-induced lymphocyte proliferationMV-N inhibits mitogen-induced lymphocyte proliferation

N (x 10-9 M)01,63,26,412,84000

60008000100002000

0Stimulation TPA/Ionomycin

Day 2Thymidine incorporation

(cpm )MV-N bindingMFIDays after stimulation20 40
60

80100120140160

0123Unstimulated

Stimulated

MFIDays after stimulation0

10205060

0123Positive control

Stimulated

Unstimulated MV-induced immunosuppression

lInhibition ofantibodyproduction:roleof NP

Fixation de NP sur les lymphocytes B

humainsrelative cell number B CELLST CELLS log fluorescenceintensityrecNPrecNP viral NPviral NPamouseIg-FITC mAbaNP + amouseIg-FITC

NP(5mg) + mAbaNP +amouseIg-FITC

NP se fixe auxRFcgIIrelative

cell number log fluorescenceintensity avidin-FITC biotinylatedmAbaNP +avidin-FITC NP(5mg) +biotinylatedmAbaNP +avidin-FITCII11.6II11.6 IA1.6

F FcgRIIb1

b1FcgRIIb1 II b1

Ib2FcgRIIb2+ Ac anti-FcR bloquant

FcgRIIb2Inhibition en présence de NP de la synthèsed'Igpar les lymphocytes B humains activésNP 30ng/ml % of inhibitionIgsynthesis (mg/ml)

StimulationNPIgGIgMIgA

a

Ig-2.90.20.3

aIg+IL-2+IL-10-7.718.70.4 aIg+IL-2+IL-10+2.9(62)7.1(62)<0.2(>50)

CD40L-2.97.30.3

CD40L+IL-2+IL-10-89.573.712.7

CD40L+IL-2+IL-10+43.4(52)36.6(50)6.5(49)NMV infection & replication

Extracellular N releaseApoptosis

Secondary necrosisImmunosuppressionCONCUSION (1)CONCUSION (1)

Specific B lymphocytes

stimulation

In vivoanti-N antibodies

productionBCRImmune response

Inhibition of cellular proliferation

MV MV-N binding to NRInhibition of cellular response?

Inhibition humoral response?

MV-N binding to FcgRIIBInhibition of HSRMV

MV-induced immunosuppression

ldysfunctionofantigen presenting cells: monocytesand dendritic cells. MV Infection ofDendritic Cells

Green : MHC class II

lMonocyte-derived DCs(Fugier-Vivier, 1997, JExp Med, 186:813) lCD34+-derived LCs(Servet-Delprat, 2000, JImmunol, 164:1753) lCD34+-derived DCs(Grosjean, 1997, JExp Med, 186:801) lPeripheral blood DCs(Schnorr, 1997, PNAS, 94:5326) lFreshly isolated LCs(Steineur, 1998,EurJDermatol, 8:413)

Infection ofrespiratorytractDCs

Lymphatic

vesselsRespiratory epithelium

Draining lymph node

TInfection ofepithelial cells

by activated T cells ( x 10 -3cpm

Thymidine

incorporation10

20304050607080903510

24MV DC

quotesdbs_dbs44.pdfusesText_44

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