[PDF] Relatório Final ou síndrome de Warkany

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Relatório Final

Dados do Relatório

Nome do PlanoCARACTERIZAÇÃO CLÍNICA DA TRISSOMIA DO MOSAICO DO CROMOSSOMO 8 (SÍNDROME DE WARKANY)

Nome do EstudanteCAMILA DE ASSUNCAO MARTINS

Orientador(a)ANTONIO MÁRCIO TEODORO CORDEIRO SILVA Projeto de PesquisaAVALIAÇÃO EPIDEMIOLÓGICA DE ANEUPLOIDIAS E CARACTERIZAÇÃO DE

DOENÇAS GENÉTICAS RARAS

Introdução

Anormalidades cromossômicas são resultados de alterações no número ou estrutura dos cromossomos, que causam m orbidade e mortalidade humanas significati vas. Elas são responsáveis por: grande quantidade de abortos es pontâneos, atraso no d esenvo lvimento,

distúrbios do desenvolvimento sexual, malformações congênitas e retardo mental (POLIPALLI

et al., 2016). A etiologia da trissomia do cromossomo 8, portanto, parece ser diferente daquela de tr issomias autossômicas comuns. Em estudo molecula r, quatro aborto s espo ntâneos mostraram 100% de c élulas tri ssômic as, todas de ori gem meiótica materna, enqu anto um nascimento com trissomia 8 aparente, sem mosaico, era consistente com ganho mitótico do cromossomo extra, o q ue representa uma nova adi ção à categoria em exp ansão de anormalidades cromossômicas derivadas mitoticamente (KARADIGMA et al., 1998). A síndrome da trissomia do mosaico do cromossomo 8 (T8M), ou síndrome de Warkany, é uma das trissomias autossômicas mais comuns, após a dos cromossomos: 21, 18 e 13, com uma inc idência de, aproximada mente, 1 em 3500.000 nascidos vivos, e pro porç ão ent re homens e mulh eres de 5:1 (LEON et a l., 20 11). Ess a síndrome é compa tível com a sobrevivência apenas na forma de mosaico, e esse mosaicismo difere entre os tecidos, sendo os fibroblastos mais informativos para aneuploidia do que os linfócitos (DATTA et al., 2010). A T8M é conhecida por demonstrar extrema variabilidade clínica que afeta vários

sistemas, incluindo: o sistema nervoso central, ocular, cardíaco, gastrointestinal, geniturinário e

musculoesquelético (LEON et al., 2011 ). Alguns pa ciente s, com tri ssomia 8 em mo saico, podem viver com uma expectativa de vida quase normal, até pacientes com prognóstico ruim, por causa de suas malformações (HASEGAWA et al., 2015). As características clínicas comuns incluem: agenesia do corpo caloso, opacidade da córnea e estr abis mo, nariz largo e bulbos o, sulcos pl antares e pa lmar profundos, anormalidades esqueléticas (mobilidade articular redu zida), malformações card íacas congênitas, hidronefrose, criptorquidia e retardo mental. No geral, 25 a 50% dos pacientes com trissomia 8 têm defeitos cardíacos congênitos (HASEGAWA et al., 2015). Além de anomalias oculares, camptodac tilia, as dobras plantares profu ndas s ão altamente c aracterísticas do mosaicismo da trissom ia 8. Embora as anormalida des do sistema nervo so cen tral, como

convulsões e retardo mental, sejam, frequentemente, descritas, a relação entre a síndrome e

as convulsões é mal definida (AGRAWAL et al., 2011). Este estudo intencionou elucidar esse importante tema, posto que por se tratar de uma

condição genética rara, até o momento, não há análises dessa área específica, no Brasil; além

de enfocar a descrição dos principais sinais e sintomas dessa condição. Igualmente necessário

ressaltar, que toda a legislação sobre ética em pesquisa foi estritamente observada. Além

disso, este trabalho se dirige à comunidade científica, no geral, mas, especificamente, aos

profissionais da área da saúde, principalmente, àqueles que trabalham na área de genética.

Adicionalmente, pode ser uma fonte de informação, acessível e importante, para pacientes e familiares, de forma que toda a sociedade possa se beneficiar.

Objetivo Geral

Caracterizar, por meio da descrição dos principais sinais e sintomas, a trissomia do mosaico do cromossomo 8

ou síndrome de Warkany, com a utilização de dados publicadas na literatura nacional e internacional.

Objetivos Específicos

Ampliar o conhecimento sobre as características genéticas do cromossomo 8; Determinar o perfil epidemiológico

de portadores da trissomia do mosaico do cromossomo 8; Discutir o nível do comprometimento fenotípico de

portadores da trissomia do mosaico do cromossomo 8.

Materiais e Métodos

Trata-se de uma revisão sistemática da literatura, usando a plataforma Periódicos Capes, que possui artigos das principais bases de dados, como: PubMed e ScienceDirect, primeiro, por meio do descritor: "", entre os anos de 2010 e 2020, sendo identificadosWarkany syndrome

65 artigos científicos. Uma segunda busca, entre os anos 2005 e 2020, usando os descritores: "

", id entificou 22 artigos. Os traba lhos poderiam ser emtrisomy 8 AND W arka ny syndr ome

português ou inglês . Fora m identificados, 87 artigos científicos, em inglês, que fo ram

selecionados para a triagem pela leitura dos títulos. Foram excluídos aqueles que se referiam

a outras síndromes genéticas, exclusão de artigos duplicados, restando um total de 23 artigos.

Desses, 14 artigos foram considerados elegíveis para elaborar esta revisão. A presente pesquisa não necessitou ser submetida ao Comitê de Ética em Pesquisa, pois os dados coletados foram provenientes de artigos científicos publicados e nenhum paciente foi abordado de forma direta ou indireta.

Resultados

As anormalidades mais frequentes incluem: agenesia do corpo caloso, contraturas

articulares, displasia ós sea, patela ausente ou displásica, anomalias ocu lares, cardíacas e

renais. Esses pacientes podem apresentar: anemia, leucopenia, deficiência de fator VII ou neoplasias da medula óssea (LEON et al., 2011). O autismo, diagnóstico aos 08 anos de idade, e a T8M foram associados em um relato, de 2011, em que o paciente era filho de pais não consanguíneos, nascido a termo, com traços faciais ligeira mente ásperos e inexpressi vos, cabelos ral os, pregas epicânticas, fissuras palpebrais inclinadas para baixo, ponte nasal larga, nariz tubular, palato arqueado alto, lábio inferior evertido, microstomia e micrognatia; tinha pescoço largo e ligeiramente alado, suas orelhas eram an tevertidas e proeminentes, com lóbul os c arnudos, e vincos auriculare s posteriores, e es coliose; tinha rugas p lantares pro fundas e as dobraspectus excava tum palmares eram normais. O paciente tinha genitália normal. Neurologicamente, ele tinha postura anormal sob marcha estressada (LEON et al., 2011). Wood et al. (2008) relataram uma gestação que foi interrompida, após diferentes achados ultrassonográficos, como: rins fetais localizados medialmente na pelve inferior, sugerindo rim em ferradura; e a cabeça fetal foi descrita como dolicocefálica, com estreitamento bitemporal. Além diss o, observou-se que o feto tinha microg natia le ve e micropêni s. Foi reali zada amniocentese, em que os resultados mostraram cariótipo em mosaico com trissomia do braço

longo do cr omosso mo 8 em 14; os carióti pos parent ais eram norma is; a identificação do

cromossomo acessório foi confirmada por FISH, usando uma sonda específica do centrômero para o cromossomo 8 (WOOD et al., 2008). Em uma das apresentações, um paciente apresentou, a partir dos 08 meses de idade,

quedas de cabeça, em direção ao peito, e queda do paciente da posição sentada, sendo que,

até então, seu desenvolvimento era normal. A mãe tinha um histórico gestacional de quatro

abortos espontâ neos e duas irmãs saudáv eis. O pacient e apresentav a pregas epicânticas

suaves, vinco linear descendo na área do segundo dedo do pé bilateralmente e espasmos. O tratamento foi realizado com ACTH, com refratariedade após 04 semanas; assim, o tratamento foi fei to com clona zepam, d urante 08 meses, ficando sem crises espa smódic as. No acompanhamento, após a resolução da crise, ele apresentou desenvolvimento motor normal, para sua idade; no entanto, ele tinha atraso de linguagem proeminente, com um vocabulário de

3 a 4 palavras simples, e nenhuma capacidade de colocar palavras juntas em frases (DATTA

et al., 2010). Todos os estudos revisados mostraram pacientes com atraso global no desenvolvimento,

com mel horas após interve nções mult idisciplinares, anomalias ortopédicas, além das

características comuns da T8M. Além disso, um dos estudos apresentou um paciente com hipotireoidismo; outro revelou pa ciente apres entando fenda pa latina, vários nev os

telangiectásicos, útero bicornado, evoluindo com insuficiência cardíaca e óbito. Há relatado de

um caso de mosaicismo cutâneo, com cariótipo dos fibroblastos revelando trissomia do 8, em que a p ele apresentou manchas lineares marr ons que seguiram as linhas de Blas chko (GIRALDO G et al. 2016). Welsh et al. (2018) descreveram dois casos de opacidade de córnea congênita, sendo um unilateral e o outro bila tera l; opacidade s irregulares superfic iais foram observadas e a microscopia especular revelou morfologia normal das células endoteliais. Ambos os pacientes tinham: hipermetropia, anisometropia e ambliopia, que foram tratadas com óculos e patch. O teste, posteriormente, diagnosticou T8M, em ambos os casos. Cassina et al. (2018) identificaram 17 casos consecutivos de mosaicismo trissomia 8, sendo quatorze casos detectados pela primeira vez no pré-natal, por biópsia de vilo corial; os demais foram identificados em amniocentese. O estudo mostrou um prognóstico geral positivo, para casos com aparente mosaicismo placentário confinado, e aqueles com mosaicismo de

baixo nível no líquido amniótico, se nenhuma anomalia congênita fosse detectada por exames

de ultrassom fetal. No entanto, estudos maiores são necessários para definir melhor o risco associado de anomalias do neurodesenvolvimento.

Até então, não há relatos de T8M na população árabe, do Oriente Médio, onde a taxa de

consanguinidade é alta. Udayakumar et al. (2013) descreveram um paciente com T8M, que

nasceu de pais consanguíneos, com a clínica clássica da síndrome; além de estrabismo do

olho direito, com nistagmo latente e ambilopia. A possibilidade de que uma condição recessiva pode cont ribuir para a variabil idade e gr avid ade do fenótipo neste pacien te, devido à consanguinidade não pode ser descartada (Udayakumar et al., 2013). Além diss o, entre os re latos, foi p ossíve l perceber que, no rmalment e, os nascimentos acontecem a termo, as gestações acontecem sem intercorrências, os pais possuíam idades entre 28 e 37 anos. Houve relatos de estenose aórtica, estenose mitral, ventrículo esquerdo

hipoplásico e arco aórtico, agenesia do corpo caloso e hidronefrose bilateral. Entre as várias

anormalidades citogenéticas adicionais, em pacientes com leucemia mieloide crônica (LMC), a trissomia 8 (+8) e uma cópia extra do cromossomo da Filadélfia (Ph) foram as mais comuns (Wang et al., 2016). Na T8M, pouco se sabe sobre a origem do cromossomo adicional, pois poucos casos foram estudados até então. Presume-se, pelos estudos já feitos, que a maior parte seja de uma duplicação mitótica (Karadigma et al., 1998).

Discussão

O primeiro caso de T8M foi identificado, em 1971, por Grouchy. A síndrome da trissomia

do mosaico constitucional 8 é, provavelmente, subdiagnosticada devido a expressão fenotípica

altamente variável. Alguns pacientes sã o assintomátic os, enquanto outros apresent am

envolvimento multissistêmico. A ampla variabilidade clínica é, provavelmente, devido ao grau

de mosaicismo e ao mosaicismo específico do tecido (LEON E. et al., 2011). A trissomia 8 ou síndrome de Warkany tende a se apresentar como um mosaico, sendo os casos universalmente letais, nos primeiros meses de vida. No entanto, uma característica comum desses pacientes é a presença de sulcos profundos nas palmas e plantas dos pés.

Não há diferença significativa no fenótipo entre a trissomia 8 pura e o mosaicismo da trissomia

8 (HASEGAWA T. et al., 2015).

As características neurológicas da síndrome da trissomia 8, em mosaico constitucional, incluem: agenesia do corpo caloso, retardo mental leve a moderado e predisposição a retardo de linguagem (DATTA A. et al., 2010). O fenótipo inclui: testa proeminente, olhos profundos e hipertelorismo com raiz nasal larga, lábios evertidos grossos, orelhas proeminentes, camptodactilia do segundo ao quinto dedo das mãos e dos pés, e pregas plantares e palmares profundas. O retardo mental é frequente e varia de leve a grave, embora alguns tenham inteligência normal. Além dessas importantes característ icas clínicas, os pacientes com T8M estão em maior r isco d e

desenvolver leucemia e síndrome mielodisplásica, que pode ser devido a alterações na função

das cél ulas estromais, levando à proliferação e à expansão da s cé lulas progenitoras

(AGRAWAL et al., 2011). A trissomia do 8, como a única anormalidade, é o achado cariotípico mais comum na leucemia mieloide aguda (LMA) e nas síndromes mielodisplásicas (SMD), ocorrendo em, aprox imadamen te, 5% e 10% dos casos, citogeneti cament e an ormais, respectivamente (LEON et al., 2011).

A associação das anormalidades genéticas com o fenótipo clínico é sempre importante

para estabelecer o diagnóstico sindrômico. O acompanhamento da trissomia do mosaico 8 é essencial, pois é mais comumente observada em pacientes com leucemia mieloide aguda e síndrome mielodisplásica (WELSH C. et al., 2018). O diagnóstico de trissomia 8 é baseado na presença de um cromossomo 8 extra, em

mosaico, associado à linhagem celular normal. Até então não parece haver associação entre a

proporção de células trissômicas e a gravidade das manifestações clínicas (GIRALDO G. et al.,

2016).

Conclusão

Nesta revisão, foram avaliados estudos sobre a síndrome de Warkany. As características clínicas desse quadro

sindrômico são variáveis, de acordo com o mosaicismo, e incluem: agenesia do corpo caloso, opacidade da

córnea e estrabismo, nariz largo e bulboso, sulcos plantares e palmar profundos, anormalidades esqueléticas

(mobilidade articular reduzida), malformações cardíacas congênitas, hidronefrose, criptorquidia e retardo mental.

As associações sistêmicas incluem: o risco de leucemia mieloide aguda e de síndromes mielodisplásicas. Em

relação a epidemiologia, não há relatos de T8M na população árabe do Oriente Médio, onde a taxa de

consanguinidade é alta. Além disso, a maioria, dos casos descritos, está presente em filhos de pais não

consanguíneos, entre 28 e 37 anos. Na quase totalidade dos casos, são filhos de gestações sem complicações,

nascidos a termo. Porém, na medida do possível, o casamento consanguíneo deve ser desencorajado para

prevenir doenças genéticas.

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