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Relais per os des antibiotiques en réanimation.

Quand ? Comment ?

Sequential intravenous/oral antibiotherapy in

intensive care medicine.When? How? P. Charbonneau *, C. Daubin, D. Du Cheyron, M. Ramakers Service de réanimation médicale, CHU Côte-de-Nacre, 14033 Caen cedex, France

Résumé

Le relais per os précoce d"une antibiothérapie initiée par voie intraveineuse avec les même molécules ou avec des molécules différentes

actives sur les germes responsables de l"infection est une pratique encouragée dans la littérature pour des raisons de confort du patient, de

facilité d"administration, de moindre coût et d"efficacité comparable à un traitement donné entièrement par voie veineuse. Toutefois, ces

dispositions générales ne peuvent s"appliquer qu"avec prudence en réanimation : en raison de la sévérité des infections, de la biodisponibilité

modifiée ou aléatoire à la phase aiguë de la prise en charge des patients, de la nécessité d"un traitement immédiatement efficace. Est toutefois

envisageable cette attitude thérapeutique : i) dans le traitement des pneumopathies communautaires sévères hypoxémiante répondant favora-

blement à l"antibiothérapie initiale intraveineuse en quatre ou cinq jours ; ii) lorsque l"utilisation de fluoroquinolones et/ou de Linezolid

est indiquée.

© 2005 Société de réanimation de langue française. Publié par Elsevier SAS. Tous droits réservés.

Abstract

The sequential intravenous/oral therapy with or without the same antibiotics is encouraged in the medical literature. Nevertheless, this

general practice is not really applicable in intensive care medicine because of: i) the severity of the infections (septic shock...), ii) the modified

or unpredictable bioavailability at the early stage of the disease, iii) the absolute necessity of treatment with immediate effect. However, the

a rapid clinical response to the initial intravenous treatment; ii) in case of use of fluoroquinolones or Linezolid

as antibiotics given after the intravenous initial antibiotherapy.

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Mots clés :Relais antibiotique ; Pharmacocinétique ; Pharmacodynamie ; Biodisponibilité Keywords:Intravenous-to-oral antibiotherapy; Bioavailability; Intensive care medicine1. Introduction On entend habituellement parrelais per os antibiotique, veineuse avec la ou les même molécules, ou avec des molé-

cules différentes, données par voie orale.Danschacunedecesdeuxsituations,l"efficacitéthérapeu-

tiquedoitêtre identique à celle de l"antibiothérapie initiale intraveineuse. Cette tendance fait l"objet de plusieurs publications ana- lysant le comportement médical à ce sujet[1], proposant des recommandations[2]fondées sur la même efficacité théra- peutique pour un moindre coût[3-6]. Mais, en réanimation la question est différente et se pose en d"autres termes pour plusieurs raisons : * Auteur correspondant.

Adresse e-mail :charbonneau-p@chu-caen.fr (P. Charbonneau).Réanimation 14 (2005) 276-280http://france.elsevier.com/direct/REAURG/

1624-0693/$ - see front matter © 2005 Société de réanimation de langue française. Publié par Elsevier SAS. Tous droits réservés.

doi:10.1016/j.reaurg.2005.04.004 •La duréedes traitements antibiotiques s"est raccourcie au fil des années et des études cliniques ; de ce fait le main- tien de l"administration par voie intraveineuse d"une anti- biothérapie pendant huit à dix jours ne pose guère de dif- ficultés, les patients ayant pendant leur séjour en réanimation souvent besoin d"au moins une voie d"abord veineuse périphérique. Le risque représenté par cet abord rieur à celui d"une moindre efficacité du traitement donné per os par sous-dosage. •En réanimation chirurgicale,la voie digestive n"est pas toujours utilisable, même si la réalimentation entérale est de plus en plus précoce au décours du geste chirurgical. De surcroît, l"absorption digestive reste souvent aléatoire. •Les troubles du transit, (diarrhée ou constipation), la pres- cription de modificateurs du transit (érythromycine, neu- roleptiques, morphiniques...), ou l"administration conco- mitante d"inhibiteurs de la pompe à proton sont des situations fréquemment rencontrées en réanimation qui interfèrent considérablement sur la biodisponibilité des antibiotiques donnés par voie orale. Cependant, il est concevable d"envisager, dans un certain nombre restreint de situations, la possibilité de poursuivre nistration par voie intraveineuse. La facilité d"administra- tion, le confort du patient peuvent justifier une telle attitude.

2. Aspects pharmacologiques

Cinq grandes classes d"antibiotiques sont habituellement utilisées : les bêtalactamines, les aminoglycosides, les fluo- roquinolones, les glycopeptides, les macrolides et synergis- tines. Deux de ces classes ne possèdent pas de molécules administrables par voie orale pour traiter une infection systé- mique puisqu"elles ne sont pas absorbées par le tube diges- tif : il s"agit des aminoglycosides et des glycopeptides.

2.1. Les bêtalactamines

Les pénicillines du groupeA (amoxicilline), les pénicilli- nes du groupe M (cloxacilline, oxacilline...), l"amoxicilline associée à l"acide clavulanique, ont une présentation galéni- que qui autorise leur utilisation par voie orale ou intravei- neuse. Cependant la biodisponibilité de ces molécules, éva- luée chez des patients ou volontaires ayant une fonction digestive normale est variable 40 à 80 %. Les ureidopénicillines (pipéracilline), associées ou non à un inhibiteur des bêtalactamases (tazobactam) n"ont pas de forme administrables par voie orale ; il en est de même pour les carboxypénicillines (ticarcilline associée ou non à l"acide clavulanique) et les carbapénèmes. ont des formes galéniques autorisant une prise orale. Les céphalosporines de troisième génération (céfotaxime, voie intraveineuse.Les céphalosporines orales dites de troisième génération emploi dans des infections sévères de réanimation, même en ration injectables (cf. ci-dessous). De ce fait, ces molécules nedoivent jamais être considérées comme une arme thé- rapeutique pouvant représenter un relais antibiotiqued"une C3G administrée préalablement par voie intraveineuse.

2.2. Les fluoroquinolones

Qu"ils s"agissent des fluoroquinolones de deuxième géné- ration (ofloxacine, ciprofloxacine) ou de troisième généra- tion actives également sur le pneumocoque (lévofloxacine), toutes ont une double forme d"administration veineuse ou orale. Seule la moxifloxacine ne dispose que d"une forme orale. La biodisponibilité de ces molécules est en général excellente(supérieure à 90 %) à l"exception de la ciprofloxa- cine (60 %). Cette famille d"antibiotique est celle ou la notion de relais est la plus facile : pas de changement de molécule, biodispo- nibilité excellente, très bonne tolérance digestive.

2.3. Macrolides, macrolides apparentés

Ces molécules sont rarement utilisées en réanimation à l"exception des infections à germes intracellulaires en parti- culier pulmonaires. L"érythromycine, la spiramycine com- portent des formes orales et injectables ; l"azithromycine, la par voie orale. La pristinamycine, macrolide apparenté de la classe des synergistines ne s"administre que par voie orale tandis que l"association quinupristine/dalfopristine ne s"administre que par voie intraveineuse et est plus spécifiquement utilisée en réanimation.

2.4. Nitro-S-Imidazolés

Le métronidazole peut s"administrer par voie veineuse ou orale (très bonne biodisponibilité).

2.5. Glycopeptides

La vancomycine ou la teicoplanine s"administrent essen- tiellement par voie intraveineuse. La teicoplanine peut être administrée par voie intramusculaire. De plus sa pharmaco- cinétique autorise une seule injection par jour, ce qui peut représenter une forme de relais par rapport à la perfusion continue utilisée majoritairement pour administrer la vanco- mycine. Enraisondesonspectred"activitésurlesgermesàGram + et de son excellente biodisponibilité, le Linezolid (premier

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représentant de la famille des oxazolidinones) représente un relais oral possible pour traiter une infection à germe à Gram + pour laquelle l"indication de l"emploi d"un glyco- peptide a été posée ex : pneumopathie à staphylocoque doré résistant à la méthicilline Cette revue galénique par classe d"antibiotiques, montre que les possibilités théoriques de relais per os d"une antibio- thérapie donnée d"abord par voie veineuse en utilisant la même molécule sont nombreuses. Mais ces considérations sont réduites à peu de situations en réanimation pour deux raisons : •le nécessaire respect de la relation pharmacociné- tique/pharmacodynamie (PK/PD) pour garantir le succès thérapeutique ; •le peu d"essais cliniques convaincants autorisant un tel relais précoce.

3. Relation PK/PD et relais per os antibiotique

Chaque classe d"antibiotique peut être caractérisée par sa relation PK/PD qui détermine son mode d"administration et de ces règles expose le plus souvent à unsous-dosage théra- peutiquedes patients, en particulier chez les patients de réa- nimation ou les paramètres pharmacocinétiques sont très modifiés (hypoalbuminémie, volumes de distribution aug- mentés, élimination rénale souvent diminuée, métabolisme hépatique modifié...). Ce sous dosage génère une surmorta- lité et favorise l"émergence de bactéries multirésistantes[7]. Dans le cas des aminosides, un non respect de cette rela- tion fondamentale expose aussi à la toxicité de ces antibioti- ques[8,9]. Brièvement et avec quelques imprécisions dues au désir de simplifier, on peut rappeler quelques notions essentielles au succès thérapeutique.

3.1. Les bêtalactamines

Les bêtalactaminessont desantibiotiques temps dépen- dants. Leur efficacité dépend du temps pendant lequel la concentration sérique est au-dessus de la CMI du germe res- ponsable de l"infection. Celui-ci doit être au moins égal à

40 % du temps existant entre deux administrations du pro-

duit. En fait, dans les infections sévères rencontrées en réa- nimation il est licite d"administrer cette classe d"antibioti- ques le plus souvent par voie veineuse répétée (ex : quatre à six injections par jour d"amoxicilline, de céfotaxime, etc.) au-dessus de la concentration minimale inhibitrice (CMI) du ou des germes responsables de l"infection. La ceftriaxone est veineuse directe de 1 ou 2 g une seule fois par jour réalise une pharmacocinétique parfaite en plateau au-dessus de la

priori dans ces conditions, les céphalosporines orales de troi-sièmegénérationneréalisantjamaisuntel"cahierdeschar-

ges pharmacodynamique»...[10].

3.2. Les Fluoroquinolones

Les Fluoroquinolonesont une efficacité dépendant de l"aire sous la courbe au-dessus de la CMI. Les posologies et le rythme d"administration conseillés pour l"emploi de ces molécules respectent, dans l"immense majorité des cas, cette chant, il convient de s"assurer du bon fonctionnement de la voie digestive, de l"absence de diarrhée, afin d"autoriser une très bonne biodisponibilité et de ce fait le respect de la rela- tion PK/PD. Quelques exemples ont été décrits dans la litté- rature.[11,12].

3.3. Les Glycopeptides

Les Glycopeptidessont, comme les bêtalactamines, des antibiotiques temps dépendants. La vancomycine est uti- lisée plus volontiers, après une dose de charge, en perfusion continue. La teicoplanine représente elle-aussi dans cette tion intraveineuse ou intramusculaire génère un plateau séri- que au dessus de la CMI des germes sensibles (si la posolo- gie a été adaptée à l"individu — grande variabilité orale de ces molécules qui ne sont pas absorbées par le tube digestif. De ce fait, le relais per os ne peut s"envisager qu"avec une molécule ayant le même spectre microbiologique d"activité le Linezolid dont la forme orale garantit une très bonne bio- disponibilité[13]. Toutefois, les essais cliniques validés en réanimation dans les pneumopathies sévères ont été réalisés avec la forme intraveineuse de ce produit.[14]

4. Les essais cliniques documentés

Il existe une littérature assez abondante sur les traitements séquentiels antibiotiques donnés par voie intraveineuse puis orale[15,16]. Mais en fait ces publications portent essentiellement sur : •les pneumopathies communautaires plus ou moins sévè- res ; floxacine ;

•les oxazolidinones (Linezolid

Dans leTableau 1extrait d"une revue de M.S. Niederman tes, la prise en charge séquentielle et comparative de patients traités par voie intraveineuse seule ou par voie intraveineuse suivie rapidement par un relais thérapeutique oral. Dans ces études, il n"y a pas de différence significative en termes de mortalité. Toutefois la sévérité des patients n"est pas claire- ment détaillée.[18-21].

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Une étude plus ancienne[22]concerne le traitement d"infections de l"appareil urinaire haut par la séquence cef- triaxone en intraveineuse pendant quatre jours, suivi de veineuse pendant 11 jours. Aucune différence significative n"a été mise en évidence en ce qui concerne la mortalité et la morbidité. Le collectif de l"étude n"autorise toutefois aucune les urines susceptibles d"être efficaces sur les germes concer- nés ce qui n"est jamais le cas dans le sang ou dans l"orga- nisme en général ; les céphalosporines orales de troisième Deux molécules sont susceptibles d"offrir la possibilité d"un relais antibiotique oral quelques jours après leur admi- nistration intraveineuse : il s"agit de la lévofloxacine[11,12] et du représentant des oxazolidinones, le Linezolid [14]. Dans ce dernier cas, cette molécule autorise un relais oral après une administration intraveineuse initiale du produit, ou un relais thérapeutique oral après l"utilisation initiale intra- veineuse d"un glycopeptide.

5. Conclusion

Le relais oral d"une antibiothérapie initiale intraveineuse doit être la règle (souscouvert d"une équivalence d"effıca- cité) pour plusieurs raisons :•facilité d"administration ; •suppression de la voie veineuse, même périphérique, tou- jours source de complications infectieuses ou thrombo- phlébitiques douloureuses pour le patient ; •accélération de la sortie du patient de l"hôpital ;

•coût moindre[23].

Mais cette tendance largement favorisée par des program- mes hospitaliers[24]s"adresse à des patientsdont la mala- die est peu sévère et ne met pas en jeu le pronostic vital. En réanimation, l"antibiothérapie doit être initialement rarement possible. Toutefois, cette stratégie thérapeutique est réalisable sous certaines conditions : •réponse clinique et biologique rapide du patient à une infection sévère en trois à quatre jours;

•fonctionnement normal du tube digestif;

•absence de prise concomitante de médicaments sus- ceptibles de modifier la biodisponibilité prévue de l"antibiotique; •contrôle étroit de l"efficacité thérapeutique. Les situations cliniques répondant à ces critères sont : dant vite au traitement institué par voie intraveineuse ; •les infections urinaires hautes avec ou sans bactériémies ; •les infections peu sévères de la peau ou des parties molles rencontrées parfois en réanimation.

Tableau 1

(IV)

Infection Groupe

ThérapeutiqueTraitement antibiotique Durée du traitement Devenir des patients % Pneumonies Baseline (95) Cefamandole,1gIVtoutes les 6 heures 48 heures minimum Communautaires Group 1 (37) Cefamandole,1gIVtoutes les 6 heures 5 jours minimum 97,3 a Group 2 (58) Cefaclor, 500 mg per os toutes les 8 heures 5 jours minimum 94,8 a

Pneumonies

Communautaires Group 1 (20) Cefuroxime, 750 mg IV toutes les 8 heures 2 jours 90 b Cefuroxime axetil, 500 mg per os toutes les 12 heures 8 jours Group 2 (20) Cefuroxime, 750 mg IV toutes les 8 heures 5 jours 85 b Cefuroxime axetil, 500 mg per os toutes les 12 heures 5 jours Group 3 (17) Cefuroxime, 750 mg IV toutes les 8 heures 10 jours 94 b

Pneumonies

Communautaires Group 1 (33) Ceftizomine, 1 g IV toutesles 12 heures jusqu"à obtention des critères c 99
d

Cefixime, 400 mg per os 10 jours

Group 2 (42) Ceftriaxone,1gIVtoutes les 24 heures jusqu"à obtention des critères c

Cefixime, 400 mg per os 10 jours

Infections respiratoires basses Group 1 (181) Co-amoxiclav, 375mg per os 7 jours 40,9 f

Communautaires Group 2 (181) Co-amixiclav

e , 1,2 g IV suivi par3 jours 34,8 f

Co-amoxiclav

e , 375 mg per os4 jours Group 3 (179) Cefotaxime, 1 g IV suivi par 3 jours 38,6 f

Cefuroxime axetil, 500 mg per os 2 fois/jour

a amélioration clinique ou radiologique. b succès thérapeutique. c réponse clinique et biologique favorable. d succès clinique dans les deux groupes. e

équivalent US de amoxicilline/ac.clavulanique.

f guérison.279P. Charbonneau et al. / Réanimation 14 (2005) 276-280

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